Синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида

Синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Согласно настоящему изобретению предложен способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает получение кристаллической формы II гидрата рензаприда гидрохлорида при ее содержании в количестве 75% или выше и ее применение в качестве медикамента.

В заявке ЕР-А-94742 описано замещенное азабициклическое соединение, (+)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3,3,1]нон-4-ил)бензамид, известное под родовым именем рензаприд (также известное как свободное основание рензаприда). Замещенные азабициклические соединения применяют для лечения нарушений, связанных с ухудшением желудочно-кишечной моторики, в частности задержки опорожнения желудка, диспепсии, метеоризма, рефлюкса пищевода и пептической язвы, при лечении рвоты и нарушений центральной нервной системы.

В дополнение к этому согласно настоящему изобретению было обнаружено, что гидрат рензаприда гидрохлорида эффективен также при лечении синдрома раздраженной толстой кишки (спастический колит) (IBS), запора, гастропареза, абдоминальных болей и дискомфорта.

Хлористоводородная соль рензаприда (рензаприда гидрохлорид) является более предпочтительной, чем свободное основание, благодаря ее более высокой стабильности.

В заявке ЕР-А-0239321 описана гидратированная форма гидрохлорида рензаприда, которая обладает более высокими технологическими свойствами и стабильностью по сравнению с безводным гидрохлоридом рензаприда.

В заявке ЕР-А-94742 описаны общие операции получения замещенных азабициклических соединений.

Агонистическая активность гидрата рензаприда гидрохлорида в отношении 5-НТ₄ рецепторов, а также его антагонистическая активность в отношении 5-НТ_2B и 5-НТ₃ рецепторов делают его идеальным кандидатом для использования в качестве медикамента. Следует понимать, что соединения, применяемые в качестве медикаментов, должны обладать определенными характеристиками. В дополнение к их биологической активности такие соединения должны проявлять дополнительные характеристики, такие как хорошая растворимость, стабильность, легкость приготовления композиции, включающей эти соединения, и т.д.

Изобретателям удалось идентифицировать новую кристаллическую форму гидрата рензаприда гидрохлорида, обладающую улучшенными свойствами для применения в качестве медикамента. Эта новая кристаллическая форма была названа формой II.

Соответственно, согласно первому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, включающий выдерживание рензаприда в растворе, содержащем воду и смешиваемый с водой растворитель, с последующим добавлением к раствору рензаприда концентрированной соляной кислоты и выделением формы II гидрата рензаприда гидрохлорида посредством фильтрования. Смешиваемые с водой растворители, пригодные для целей настоящего изобретения, могут представлять собой один или несколько из следующих растворителей: тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон и/или спирт. Спирты предпочтительно могут представлять собой один или несколько из следующих спиртов: метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол, более предпочтительно этанол.

Раствор, содержащий воду/смешиваемый с водой растворитель, предпочтительно содержит от 3 до 15% воды, более предпочтительно от 5 до 10% воды, наиболее предпочтительно 8% или более воды.

Выдерживание рензаприда в растворе, содержащем воду/смешиваемый с водой растворитель, предпочтительно выполняют при взбалтывании, более предпочтительно при перемешивании. Выдерживание раствора рензаприда может быть произведено при 20-25°С. Однако раствор рензаприда может быть нагрет для обеспечения растворения рензаприда в растворе, содержащем воду/смешиваемый с водой растворитель. Предпочтительно раствор рензаприда сначала выдерживают при 20-25°С, например, в течение 15-30 минут, а затем выдерживают при нагревании, например при кипячении с обратным холодильником, для обеспечения растворения.

После выдерживания реназаприда в растворе, содержащем воду/смешиваемый с водой растворитель, раствор может быть профильтрован для отделения любого порошкообразного материала.

Предпочтительно прибавление соляной кислоты к раствору рензаприда проводят при 60-70°С. Затем температура реакционной смеси может быть понижена до комнатной температуры, более предпочтительно до 20-25°С, и затем выдерживание может быть проведено в течение одного или нескольких интервалов времени продолжительностью от 1 до 2 часов. Дополнительно реакционная смесь может быть выдержана в течение одного или нескольких интервалов времени продолжительностью от 1 до 2 часов при 0-5°С.

При необходимости выделенная форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть высушена под вакуумом для уменьшения количества растворителя, например этанола, до <3%, и полученное твердое вещество может быть обработано водой, предпочтительно очищенной водой, в замкнутом пространстве для приведения количества растворителя (например, количества этанола) в продукте к значениям, приемлемым для коммерческого использования, при условии сохранения формы II конечного продукта.

Предпочтительно выделенная форма II рензаприда гидрохлорида может быть обработана водой без сушки в вакууме; предпочтительно форма II рензаприда гидрохлорида может быть обработана очищенной водой в замкнутом пространстве для приведения количества растворителя, например количества этанола, в продукте от концентрации, приблизительно равной 3 мас.%, к значениям, приемлемым для коммерческого использования. Для целей настоящего изобретения значение, приемлемое для коммерческого использования, составляет 1 мас.%, растворителя или менее, предпочтительно 0,1 мас.% растворителя или менее.

Рензаприд может быть приготовлен в соответствии с протоколом, изложенном в ЕР-А-94742 и/или GB 0321091.1. В рамках настоящего изобретения термин «рензаприд» относится к свободному основанию, структура которого изображена ниже:

а термин «рензаприда гидрохлорид» относится к хлористоводородной соли рензаприда, структура которой изображена ниже:

Рензаприд предпочтительно получают конденсацией замещенного фенила (11) с амином (14), проходящей с образованием продукта конденсации (8). В частности, замещенный фенил (11) может быть активирован, например превращен в хлорангидрид кислоты (13) (хлорид кислоты)

а хлорангидрид (13) соединения (11) может быть сконденсирован с амином (14) с образованием продукта конденсации (8)

с последующим снятием защиты с соединения (8), приводящим к получению рензаприда

Способы получения соединений (11) и (14) описаны в ЕР-А-94742 и GB 0321091.1.

Рензаприд может быть непосредственно использован в способе, который относится к первому аспекту настоящего изобретения, для получения формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечен удобный, одностадийный способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида из рензаприда.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида из рензаприда гидрохлорида, причем указанный способ включает образование насыщенного раствора рензаприда гидрохлорида в системе растворителей, включающей органический растворитель и от 3 до 30% воды, и выделение из указанного раствора формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. В предпочтительной реализации второго аспекта настоящего изобретения форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть выделена посредством кристаллизации.

Инициирование кристаллизации формы II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть проведено при помощи способов, известных в настоящей области техники. Предпочтительно форму II гидрата рензаприда гидрохлорида кристаллизуют из системы растворителей охлаждением насыщенного раствора гидрата рензаприда гидрохлорида до 10°С или ниже, предпочтительно до 0°С или ниже, более предпочтительно до -5°С или ниже. Охлаждение насыщенного раствора гидрата рензаприда гидрохлорида может сопровождаться перемешиванием до достижения полной кристаллизации гидрата рензаприда гидрохлорида или до достижения нужной стадии кристаллизации гидрата рензаприда гидрохлорида.

Для ускорения кристаллизации может возникнуть необходимость прибавления смешиваемого органического растворителя, в котором гидрат рензаприда гидрохлорида нерастворим (в рамках настоящего изобретения этот растворитель назван смешиваемым не-растворителем). В альтернативном варианте к насыщенному раствору гидрата рензаприда гидрохлорида могут быть добавлены затравочные кристаллы формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Прибавление таких затравочных кристаллов может быть произведено отдельно, одновременно с или после охлаждения и/или перемешивания, и/или прибавления смешиваемого нерастворителя.

Для приготовления насыщенного раствора рензаприда гидрохлорида может возникнуть необходимость нагревания раствора. Предпочтительно смесь рензаприда гидрохлорида и растворителя нагревают с обратным холодильником до кипения. Для содействия в получении насыщенного раствора может быть произведено перемешивание или взбалтывание.

Для целей настоящего изобретения система растворителей может включать один или несколько растворителей, смешиваемых с водой и способных к солюбилизации рензаприда гидрохлорида. Предпочтительно растворители представляют собой один или несколько из следующих растворителей: этанола, ацетона, изопропилового спирта, трет-бутил-метилового эфира (ТБЭЭ) или ТГФ, более предпочтительно этанола.

Перекристаллизацию гидрата рензаприда гидрохлорида, проводимую с образованием формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, предпочтительно производят в водном растворе этанола, более предпочтительно в 20% водном растворе этанола.

Выделение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть произведено при помощи фильтрования. Любые остатки растворителя в выделенном продукте могут быть удалены промывкой кристаллического твердого вещества органическим растворителем. Предпочтительно растворитель для промывки имеет более высокую летучесть, чем остаточный растворитель, и может быть сам легко извлечен из продукта. Примеры таких растворителей, пригодных для целей настоящего изобретения, включают ТГФ, н-гептан или толуол. В альтернативном варианте выделенный продукт может быть промыт холодным органическим растворителем, включающем от 4 до 25% воды, более предпочтительно 8% или более воды, например, таким как 8% водный этанол.

Для удаления любых остатков растворителя продукт может быть высушен. Предпочтительно в процессе сушки не происходит снижения процентного содержания воды в продукте. Однако, если указанное снижение процентного содержания воды происходит, продукт должен быть регидратирован с образованием формы II гидрата рензаприда гидрохлорида. Способы сушки продукта включают сушку в псевдоожиженном слое и сушку на воздухе в сушильном шкафу в вакууме или без него. Предпочтительно сушку проводят в инертной атмосфере, такой как атмосфера азота.

Далее, остатки растворителя могут быть удалены суспензированием продукта в органическом растворителе. В этом случае суспендирующий растворитель также должен быть более летучим, чем остаточный растворитель, так что он может быть легко удален из продукта. Примеры подходящих суспендирующих растворителей включают ТБЭЭ.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен способ приготовления формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, включающий суспендирование рензаприда гидрохлорида в органическом растворителе, включающем от 4 до 25% воды, и выделение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида из указанной суспензии.

Предпочтительно органический растворитель смешиваем с водой и может представлять собой один или несколько из следующих растворителей: этанол, ацетон, изопропиловый спирт, ТБЭЭ или ТГФ. Более предпочтительно растворитель представляет собой этанол.

Приготавливают органический растворитель, предпочтительно включающий от 6 до 10% воды, более предпочтительно 8% или более воды. В особенно предпочтительном примере реализации органический растворитель представляет собой этанол, содержащий 8% воды.

Рензаприда гидрохлорид согласно второму и третьему аспектам настоящего изобретения может быть получен в соответствии со способом, описанным в ЕР 0239321. В соответствии со вторым и третьим аспектами настоящего изобретения рензаприда гидрохлорид может быть получен в гидратированной или негидратированной форме.

В частности, рензаприд (в форме его свободного основания) растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, и к нему добавляют раствор соляной кислоты в подходящем растворителе, предпочтительно этаноле, осуществляя осаждение продукта.

Четвертый аспект настоящего изобретения относится к кристаллической форме II гидрата рензаприда гидрохлорида, включающей два моля воды на один моль рензаприда гидрохлорида при содержании формы II, равном 75% или более.

Предпочтительно при этом обеспечить содержание формы II гидрата рензаприда гидрохлорида на уровне 80% или более, более предпочтительно 90% или более, наиболее предпочтительно 95% или более.

Форму II гидрата рензаприда гидрохлорида получают в виде дигидрата. Он содержит от 8,3 до 9,8% воды, предпочтительно от 8,5 до 9,6% воды, более предпочтительно 9,0% воды. Несмотря на отсутствие должной научной теории, было предположено и подтверждено исследованиями, что вода не свободно ассоциирована с молекулами рензаприда, а находится в связанном состоянии внутри кристаллической структуры его молекул.

Получение рензаприда в виде формы II гидрата рензаприда гидрохлорида обеспечивает наличие ряда преимуществ в свойствах по сравнению со свойствами аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида. Преимущества в свойствах указанной кристаллической формы включают лучшую устойчивость по отношению к атмосферной воде или влаге, большую склонность к отделению фильтрованием и улучшенные свойства при сушке. Для специалистов в данной области техники должно быть понятно, что свойства формы II гидрата рензаприда гидрохлорида делают особенно предпочтительным использование этой формы в качестве медикамента. В частности, форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет хорошую устойчивость по отношению к влаге и, следовательно, при длительном хранении она не подвергается разрушению. В частности, при длительном хранении формы II гидрата рензаприда гидрохлорида содержание воды в хранящемся медикаменте не подвергается значительным изменениям.

Было замечено, что форма II гидрата рензаприда гидрохлорида обладает узким распределением частиц по размерам. Это обеспечивает приготовление такой формы гидрата рензаприда гидрохлорида, которая позволяет получать гомогенные композиции на основе смесей, в особенности при низких дозировках медикамента. Кроме того, при смешивании материала можно избежать просеивания формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, что позволяет изготавливать композиции более эффективно. Кроме того, форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет большую склонность к отделению фильтрованием по сравнению с аморфной формой.

Кроме того, приготовление формы II гидрата рензаприда гидрохлорида позволяет получать однородную смесь, не прибегая к измельчению, фильтрованию и т.д. Это повышает эффективность обращения с рензапридом и изготовления композиций из него. Кроме того, повышенная стойкость формы II гидрата рензаприда гидрохлорида по отношению к воде позволяет более эффективно проводить сушку активных ингредиентов, что облегчает изготовление композиций на его основе в виде, например, капсул или таблеток.

Таким образом, форма II особенно предпочтительна для приготовления медикамента, включающего рензаприд, поскольку узкое распределение размера частиц в ней позволяет использовать форму II для изготовления капсул или таблеток, содержащих низкие концентрации медикамента, не прибегая к измельчению или тонкому помолу.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида проявляет стабильность при воздействии на нее влаги. Таким образом, эту форму можно хранить в течение длительного времени. Кроме того, этот материал ведет себя предсказуемым образом при дозировании и изготовлении.

Улучшенные свойства формы II гидрата рензаприда гидрохлорида означают, что введение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в лекарственную форму, такую как таблетка, происходит более эффективно с точки зрения времени, энергии и стоимости, по сравнению с аморфным гидратом рензаприда гидрохлорида. Кроме того, как саму форму II гидрата рензаприда гидрохлорида, так и изготовленные на ее основе композиции можно хранить в течение длительного времени благодаря хорошей влагостойкости формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть охарактеризована при помощи инфракрасного спектра, который содержит диагностический пик при 835±1,5 см^-1.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ идентификации формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в образце, отличающийся проведением инфракрасной спектроскопии образца гидрата рензаприда гидрохлорида и выявлением диагностического пика при 835±1,5 см^-1 (как показано, например, на фиг.13).

Пятый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей форму II гидрата рензаприда гидрохлорида, определяемую, как указано в четвертом аспекте настоящего изобретения, и фармацевтический наполнитель.

Подходящие носители и/или разбавители хорошо известны в данной области техники и включают фармацевтической чистоты крахмал, маннит, лактозу, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу (или другие сахара), карбонат магния, желатин, масло, спирт, детергенты, эмульгаторы или воду (предпочтительно стерильную). Композиция может представлять собой смешанную рецептуру, приготовленную на основе композиции, или может быть комбинированной рецептурой, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного применения (включая введение).

Соединение, предлагаемое в соответствии с настоящим изобретением для применения в соответствии с вышеуказанными показаниями, может быть введено любым традиционным способом, например пероральным (включая ингаляцию), парентеральным, мукозальным (т.е. трансбуккальным, сублингвальным, назальным), вагинальным, ректальным или трансдермальным способом введения, при этом композиции модифицируют соответственным образом.

Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, может быть приготовлена в виде композиции с замедленным высвобождением. Композиция с замедленным высвобождением включает форму II гидрата рензаприда гидрохлорида в сочетании с компонентом замедленного высвобождения. Такая композиция позволяет производить целевое высвобождение формы II гидрата рензаприда гидрохлорида в нижней части желудочно-кишечного тракта, например в тонком кишечнике, толстом кишечнике, ободочной кишке и/или прямой кишке. Композиция с замедленным высвобождением может включать форму II гидрата рензаприда гидрохлорида и энтеросолюбильное покрытие или покрытие, растворимость которого зависит от рН, такое как фталаты ацетата целлюлозы или другие фталаты (например, фталат поливинилацетата, метакрилаты (Эвдрагиты (Eudragits))). В альтернативном варианте композиция с замедленным высвобождением может обеспечивать контролируемое высвобождение в тонком кишечнике и/или ободочной кишке, при условии нанесения метакрилатных покрытий, чувствительных к изменению рН, введения в полимерные микросферы, чувствительные к изменению рН, или нанесения полимеров, подвергающихся разрушению под действием гидролиза. Композиция с замедленным высвобождением может включать гидрофобные или желирующие наполнители или покрытия. Кроме того, высвобождение в ободочной кишке может быть реализовано за счет покрытий, которые могут быть переварены бактериальными энзимами, такими как амилоза или пектин, за счет полимеров, чувствительных к изменению рН, при помощи гидрогелевых пробок, набухающих с течением времени (Pulsincap), при помощи гидрогелевых покрытий, разрушающихся со временем, и/или при помощи покрытий, содержащих акриловую кислоту, связанную с азоароматическими связями.

Для перорального введения соединение может быть введено в виде композиций, которые могут быть жидкими или твердыми, например представлять собой растворы, сиропы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы, лепешки, сухие порошки и/или гранулы.

Жидкая композиция обычно состоит из суспензии или раствора соединения или физиологически приемлемой соли в подходящем водном или неводном жидком носителе (носителях), например воде, этаноле, глицерине, полиэтиленгликоле или масле. Композиция также может содержать суспендирующий агент, консервант, вкусовую добавку или красящее вещество.

Композиция в форме таблетки может быть приготовлена с использованием любого подходящего фармацевтического носителя (носителей), обычно используемого для приготовления твердых лекарственных форм. Примеры таких носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу и микрокристаллическую целлюлозу.

Композиция в форме капсулы может быть приготовлена с использованием обычных методик инкапсуляции. Например, порошки, гранулы или пилюли, содержащие активный ингредиент, могут быть приготовлены с использованием стандартных носителей, а затем ими может быть наполнена капсула, например твердая желатиновая капсула, капсула, изготовленная из ГПМС (НРМС, гидроксипропилметилцеллюлоза), мягкая желатиновая капсула и т.д.; в альтернативном варианте дисперсия или суспензия может быть приготовлена с использованием любого приемлемого фармацевтического носителя (носителей), например водных растворов растительного клея (камеди), различных видов целлюлозы, силикатов или масел, и затем мягкую желатиновую капсулу заполняют полученной дисперсией или суспензией.

Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть изготовлены таким образом, чтобы защитить активный ингредиент от разрушения во время прохождения композиции через пищеварительный тракт, например, путем нанесения внешнего покрытия на препарат, находящийся в таблетке или капсуле.

Типичные парентеральные композиции состоят из раствора или суспензии соединения или физиологически приемлемой соли в стерильном водном или неводном носителе или в масле, приемлемом для парентерального введения, например в полиэтиленгликоле, поливинилпирролидоне, лецитине, арахисовом масле или кунжутном масле. В альтернативном варианте раствор может быть лиофилизирован (подвергнут сублимационной сушке), а затем восстановлен посредством добавления подходящего растворителя непосредственно перед введением.

Композиции для назального или перорального введения могут быть легко приготовлены в форме аэрозолей, капель, гелей и порошков. Аэрозольные композиции обычно содержат раствор или тонкодисперсную суспензию активного вещества в физиологически приемлемом водном или неводном растворителе и обычно присутствуют в количестве одной или нескольких доз в стерильной форме в герметичном контейнере, который может иметь форму картриджа или запасного резервуара для распылительного устройства. В альтернативном варианте герметичный контейнер может представлять собой одноразовый дозатор, в частности назальный ингалятор с однократной дозой или аэрозольный дозатор, снабженный дозирующим клапаном и предназначенный для утилизации после использования содержимого контейнера. Если лекарственная форма образует аэрозольный дозатор, она содержит фармацевтически приемлемый газ-вытеснитель. Аэрозольные лекарственные формы могут быть также выполнены в виде насоса-распылителя.

Композиции, пригодные для трансбуккального или сублингвального введения, включают таблетки, лепешки и пастилки, в состав которых вводят активный ингредиент и носитель, такой как сахар и гуммиарабик, трагакант, или желатин и глицерин.

Композиции для ректального или вагинального введения обычно используют в форме свечей (содержащих обычную суппозиторную основу, такую как масло какао), пессариев, вагинальных таблеток, пен или клистиров.

Композиции, пригодные для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри, а также инъекции, в том числе порошковые инъекции.

Обычно композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула или ампула.

В зависимости от способа введения композиции могут содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 60 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 20 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,25 до 12 мас.% формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Шестой аспект настоящего изобретения относится к форме II гидрата рензаприда гидрохлорида, определяемой четвертым аспектом настоящего изобретения, или фармацевтической композиции на ее основе, определяемой пятым аспектом настоящего изобретения, предназначенным для лечения и/или профилактики нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики и/или абдоминальным болям.

В рамках настоящего изобретения термин "желудочно-кишечный тракт" включает пищевод, желудок, тонкую кишку и толстую кишку (в том числе ободочную кишку и прямую кишку). В общем случае форма II гидрата рензаприда гидрохлорида может быть использована для лечения нарушений, связанных с ухудшением желудочно-кишечной моторики. Указанные нарушения включают одно или несколько нарушений из группы, включающей синдром раздраженной толстой кишки, замедленное или задержанное опорожнение желудка, диспепсию, желудочно-пищеводный рефлюкс, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, метеоризм, ослабленный стул, запор, диабетическую невропатию, функциональное абдоминальное вздутие, гастропарез или абдоминальную боль. Форма II гидрата рензаприда гидрохлорида также может быть использована для лечения симптомов, связанных с нарушениями, включающими абдоминальную боль и/или дискомфорт, абдоминальное вздутие, аномалию консистенции стула, аномалию частоты стула, ощущение неполного опорожнения, ощущение неотложности опорожнения и прохождения слизистой оболочки. Она также может быть использована для лечения рвоты и/или лечения нарушений центральной нервной системы, в частности психоза. Предпочтительно форму II гидрата рензаприда гидрохлорида применяют для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, более предпочтительно для лечения запорно-предоминантного, диарейно-предоминантного или альтернирующего (со смешанными симптомами) синдрома раздраженной толстой кишки.

Доза формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, эффективная для лечения вышеуказанных нарушений, зависит от природы и тяжести нарушения, а также от веса пациента, который нуждается в лечении. Однако стандартная доза для взрослого пациента весом 70 кг обычно составляет от 0,01 до 100 мг, например от 0,1 до 50 мг, предпочтительно от 0,5 до 16 мг соединения, предлагаемого в соответствии с настоящим изобретением, в сутки. Стандартные дозы можно вводить один или несколько раз в сутки, например 2, 3 или 4 раза в сутки, обычно 1-3 раза в сутки, более предпочтительно 1 или 2 раза в сутки. Следует понимать, что вышеуказанный дозовый диапазон представляет собой руководство для введения формы II гидрата рензаприда гидрохлорида взрослому пациенту. Количество вещества, вводимого, например, ребенку или младенцу, может быть определено практикующим медиком или специалистом, сведущим в данной области техники, и может быть меньше или равным количеству, вводимому взрослому пациенту. Предпочтительно стандартную дозу вводят в виде капсулы или таблетки.

Седьмой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нарушения, относящегося к ухудшениям желудочно-кишечной моторики, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, описываемой четвертым аспектом настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, описываемой пятым аспектом настоящего изобретения.

Все предпочтительные признаки каждого из аспектов настоящего изобретения применимы к остальным аспектам изобретения с соответствующими изменениями.

Изобретение может быть реализовано на практике различными способами; для иллюстрации настоящего изобретения будут описаны некоторые примеры его реализации со ссылками на сопроводительные чертежи.

На фиг.1 показан спектр ¹³С ЯМР формы II гидрата рензаприда гидрохлорида, находящейся в твердом состоянии;

На фиг.2 показан спектр ¹³С ЯМР аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида, находящегося в твердом состоянии;

На фиг.3 показан сорбционный график DVS (Dynamic Vapour Sorption - график динамики сорбции из паровой фазы) формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.4 показан сорбционный график DVS Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.5 показан сорбционный график DVS Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.6 показана изотермическая диаграмма формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.7 показаны сорбционные графики DVS и изотермические диаграммы Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.8 показан сорбционный график DVS Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.9 показана изотермическая диаграмма Формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.10 показан сорбционный график DVS аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.11 показана изотермическая диаграмма аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.12 показан ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.13 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.14 показан ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.15 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.16 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.17 представлен ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.18 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.19 представлен ИК-спектр формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.20 представлено увеличенное изображение участка ИК-спектра формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.21 представлена порошковая рентгенограмма формы II гидрата рензаприда гидрохлорида;

На фиг.22 представлен термический анализ формы II гидрата рензаприда гидрохлорида.

Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано при помощи одного или нескольких приведенных ниже неограничительных примеров.

ПРИМЕРЫ

Изготовление формы II и аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида

Изготовление формы II гидрата рензаприда гидрохлорида

Рензаприд и гидрохлорид рензаприда могут быть получены в соответствии со способами, описанными в ЕР-А-0094742, ЕР-А-0239321 и GB 0321091.1

Предпочтительная методика приготовления соли

Свободное основание рензаприда (1 мас. часть) суспензировали в 8% водном этаноле (5 объемов; получен из 0,4 об. воды и 4,6 об. абсолютного этанола) и перемешивали при 20-25°С в течение 15-30 минут. Смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и кипятили до полного растворения (ожидаемое время до 70 минут), затем охлаждали до 60-65°С; для отделения какого-либо порошкообразного материала пропускали через предварительно нагретые подающие линии и фильтр (1 мкм). Подающие линии и фильтр промывали горячим (60-65°) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола). Затем раствор свободного основания обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1,05 мол. экв.), поддерживая внутреннюю температуру в диапазоне 60-70°С. Полученную смесь охладили до 20-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 1-2 часов. Полученную взвесь затем охладили до 0,5°С и выдерживали при этой температуре в течение еще 1-2 часов. Отделяли образец взвеси, отфильтровывали и регистрировали ИК-спектр вещества, чтобы убедиться, что это форма II. Взвесь может быть выдержана еще в течение нескольких периодов, равных 1-2 часам, с тем, чтобы обеспечить до отделения, что материал представляет собой форму II.

Продукт выделяли фильтрованием, остаток на фильтре промывали вытеснением охлажденным (0-5°С) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола) и затем вытягивали (растворитель) на фильтре в течение 3-4 часов. Твердое вещество переносили на лотки и оставляли в замкнутом пространстве в присутствии очищенной воды до тех пор, пока содержание этанола не составило 1 мас.% или менее.

Методика перекристаллизации

Гидрохлорид рензаприда (1 мас. часть) обрабатывали 20% водным этанолом (3 объема; получен из 0,6 об. воды и 2,4 об. абсолютного этанола). Перемешиваемую смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и кипятили до полного растворения (ожидаемое время до 70 минут), затем охлаждали до 60-65°С; для отделения порошкообразного материала пропускали через предварительно нагретые подающие линии и фильтр (1 мкм). Подающие линии и фильтр промывали горячим (60-65°) этанолом (4,5 об.), поддерживая при выполнении всех операций температуру в диапазоне 60-65°С.

Полученную смесь охлаждали до 20-25°С и выдерживали при этой температуре в течение 1-2 часов. Полученную взвесь затем охлаждали до 0-5°С и выдерживали при этой температуре в течение еще 1-2 часов. Отделяли образец взвеси, отфильтровывали и регистрировали ИК-спектр вещества, чтобы убедиться, что это форма II. Взвесь может быть выдержана в течение еще нескольких интервалов времени, равных 1-2 часам с тем, чтобы обеспечить еще до отделения, что материал представляет собой форму II.

Продукт выделяли фильтрованием, остаток на фильтре промывали вытеснением охлажденным (0-5°С) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола) и затем вытягивали (растворитель) на фильтре в течение 3-4 часов. Твердое вещество переносили на лотки и оставляли в замкнутом пространстве в присутствии очищенной воды до тех пор, пока содержание этанола не составило 1 мас.% или менее.

Методика получения взвеси

Гидрохлорид рензаприда (1 мас. часть) обрабатывали 8% водным раствором этанола (5 об.), суспензию перемешивали и охлаждали до 0-5°С; как только температура достигала этого диапазона, перемешивали при 0-5°С в течение 2-3 часов. Отделяли образец взвеси, отфильтровывали и регистрировали ИК-спектр твердого вещества, чтобы убедиться, что это форма II. Взвесь может быть выдержана еще в течение нескольких периодов, равных 1-2 часам, чтобы обеспечить еще до отделения, что материал представляет собой форму II.

Продукт выделяли фильтрованием, остаток на фильтре промывали вытеснением охлажденным (0-5°С) 8% водным этанолом (1 объем, полученный из 0,08 об. воды и 0,92 об. абсолютного этанола) и затем вытягивали (растворитель) на фильтре в течение 3-4 часов. Твердое вещество переносили на лотки и оставляли в замкнутом пространстве в присутствии очищенной воды до тех пор, пока содержание этанола не составило 1 мас.% или менее.

Приготовление аморфного гидрата рензаприда гидрохлорида

Аморфный гидрат рензаприда гидрохлорида приготовляют в соответствии со способами, описанными в ЕР-А-0094742 и ЕР-А-0239321. С точки зрения настоящего изобретения термин «аморфный» относится к образцу гидрата рензаприда гидрохлорида, включающему как некристаллический, так и кристаллический материал, причем кристаллический материал может присутствовать в виде смеси одной или неск