Способ синтеза производных хлорофилла с двумя n, n-диметиламинометильными группами

Способ синтеза производных хлорофилла с двумя n, n-диметиламинометильными группами

Реферат

Изобретение относится к области разработки медицинских препаратов, в частности к разработке противоопухолевых препаратов.

Известен метод получения N,N-диметиламинометильных производных хлорофилла, заключающийся во взаимодействии производных хлорофилла (а) (метилфеофорбида (а), метилпирофеофорбида (а), триметилового эфира хлорина (e₆) и их цинковых комплексов с диметилметиленаммоний иодидом («солью Эшенмозера») [Pandey R.K., Shiau F.U., Smith N.N., Dougherty D.J., Smith K.M. // Tetragedron (1992) v.48, №36, p.7591-7600]. Недостатком этого способа является то, что действием диметилметиленаммоний иодида удается ввести на периферию хлоринового макроцикла только одну N,N-диметиламинометильную группу. Кроме того, недостатком этого способа является то, что при проведении реакции с безметальными хлоринами выходы продуктов реакции относительно невысоки. Высокие выходы продуктов реакции удается получить только с использованием цинковых комплексов, что требует введения дополнительных стадий (синтез комплекса и деметаллирование продукта реакции), уменьшающих выход целевых продуктов. Недостатком этого способа является также необходимость использования безводных растворителей, что также осложняет выполнение реакции.

Известен также метод получения N,N-диметиламинометильных производных природных и синтетических порфиринов, заключающийся в реакции металлокомплексов порфириновых соединений с «комплексом Вильсмейера» (реакция Вильсмейера) с последующим восстановлением образующегося иминосоли борогидридом натрия [Пономарев Г.В., Розынов Б.В. // Химия гетероциклических соединений (1973) №9, с.1172]. Этот метод позволяет ввести N,N-диметиламинометильную группу в мезо-положение порфиринового макроцикла и, в случае природных порфиринов с винильной группой, получать хлорины с 2-(N,N-диметиламинометил)-винильной группой. Недостатком этого способа, как и предыдущего, является то, на периферию хлоринового макроцикла удается ввести, как правило, только одну N,N-диметиламинометильную группу. Кроме того, к недостаткам этого метода можно отнести сложность выполнения реакции и низкие выходы при деметаллировании комплексов в случае, если необходимо получить безметальные порфирины.

Задачей изобретения является разработка эффективного и простого в исполнении метода синтеза производных хлорина е₆ с двумя N,N-диметиламинометильными группами.

Предлагаемый способ позволяет получать производные хлорина е₆ с двумя N,N-диметиламинометильными группами с высоким выходом и без применения сложных процедур.

Технический результат достигается тем, что производное хлорина е₆ подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией для получения производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами.

Предложенный способ осуществляют следующим образом. Исходный амид хлорина е₆ кипятят с бис-N,N-диметиламинометаном в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой в течение 20-30 минут.

Пример 1. К раствору 194 мг хлорина е₆13-N-метиламида 15,17-диметилового эфира (1) в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 4 мл ледяной уксусной кислоты и 0.4 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывают остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl₄-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (8) 204 мг.

Пример 2. К раствору 30 мг хлорина е₆ 13-N,N-диметиламида 15,17-диметилового эфира (2) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывают остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl₄-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (10) 28 мг.

Пример 3. К раствору 24 мг хлорина е₆ 13-N-бутиламида 15,17-диметилового эфира (3) в 2 мл тетрагидрофурана добавляют 2 мл ледяной уксусной кислоты и 0.1 мл бис-N,N-диметиламинометана (6). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и отмывали остатки кислоты и бисамина (6) дистиллированной водой до нейтральной реакции промывных вод. Полученный раствор сушат безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией на силикагеле марки 100/400 (Silicagel L) (элюент - CCl₄-ацетон - 50:1-1:1). Выход продукта (10) 20 мг.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высоким выходом получить производные хлорина е₆ с двумя N,N-диметиламинометильными группами без применения сложных процедур и нестабильных или труднодоступных реагентов.

Способ получения производных хлорофилла с двумя N,N-диметиламинометильными группами, заключающийся в том, что производное хлорина е₆ подвергают действию бис-N,N-диметиламинометана в смеси тетрагидрофурана с уксусной кислотой при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта колоночной хроматографией.