Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff

Производные гуанидина и их применение в качестве антагонистов рецептора нейропептида ff

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к производным гуанидина общей формулы

где

А означает цепь из 3-6 возможно замещенных С-атомов, один из

которых может быть заменен на -N(R')- или -О-; и

R' означает водород или заместитель;

причем циклический фрагмент содержит обе двойные связи только в тиазольном структурном элементе;

а также к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I основного характера, к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I, содержащих кислотные группы с основаниями, к фармацевтически приемлемым сложным эфирам соединений формулы I, содержащих гидрокси- или карбоксигруппы, а также к их гидратам или сольватам.

Производные гуанидина формулы I, которые содержат один или более асимметрических центров, могут находиться в форме оптически чистых энантиомеров, в виде смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, или, в случае необходимости, в форме оптически чистых диастереомеров, в виде смесей диастереомеров, в виде диастереомерных рацематов или в виде смесей диастереомерных рацематов.

Определенные выше вещества являются частично известными и частично новыми, и они проявляют ценные фармакологические свойства, а именно действуют как антагонисты рецепторов нейропептида FF.

В первом аспекте данное изобретение относится к применению определенных выше соединений формулы I, а также определенных выше солей, сложных эфиров, гидратов и сольватов в качестве антагонистов рецепторов нейропептида FF или для получения соответствующих лекарственных средств, в частности для лечения болей и повышенной болевой чувствительности, воспалительных явлений при алкогольной, психофармацевтической и никотиновой зависимости и для улучшения или устранения от указанных зависимостей, для регулирования высвобождения инсулина, приема пищи, функций памяти, кровяного давления и электролитного и энергетического обмена и для лечения недержания мочи или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Поддающиеся лечению боли могут быть хроническими, острыми, продолжительными или преходящими, причем указанные боли могут быть оперативного, травматического или патологического происхождения; преимущество согласно изобретению состоит в предотвращении толерантности к опиоидам и/или опиоидной зависимости.

Уже в 1985 г. были открыты нейропептид FF (NPFF; H-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-Phe-NH₂ [99566-27-5]), октапептид и нейропептид AF (NPAF; H-Ala-Gly-Glu-Gly-Leu-Ser-Ser-Pro-Phe-Trp-Ser-Leu-Ala-Pro-Gln-Arg-Phe-NH₂ [99588-52-0]), родственный октадекапептид, в качестве нейротрансмиттеров центральной нервной системы в бычьем головном мозге (Yang и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82(22), 7757-61) и первоначально охарактеризованы как антиопиоидные пептиды. Карбокситерминальные амидированные нейропептиды на основании их реакционноспособности по отношению к анти-Phe-Met-Arg-Phe-NH₂ антисыворотке были отнесены к FMRFамидоподобным пептидам. Оба пептида проявляют свойства модулирования болей, причем октапептид обладает более сильным действием. Оба пептида играют важную роль как при опиоиднозависимой анальгезии, так и в развитии толерантности по отношению к опиоидам (обзорная статья: Roumy and Zajac, Europ. J. Pharm. 1998, 345, 1-11; Panula и др., Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461-87). Интересно, что в опытах на животных NPFF в зависимости от способа введения проявляют как противоопиоидное, так и проопиоидное действия. Так NPFF могут обращать острый эффект опиоидов, и их повышенная концентрация в мозге возможно ответственна за развитие толерантности к опиоидам и зависимости. У крыс, например, интрацеребровентрикулярное (i.c.v.) введение снижает болевой порог и ослабляет индуцированную морфином анальгезию. Введение NPFF толерантным к морфину крысам вызывает симптомы воспалительных явлений. У толерантных к морфину крыс после инъекции i.c.v. анти-NPFF IgG снова проявлялось анальгезирующее действие морфина. (Lake и др., Neurosci. Lett. 1991, 132, 29-32). Иммунонейтрализация NPFF путем подоболочечно (i.t.) введенного анти-NPFF антитела повышает анальгезию, вызванную эндогенными и экзогенными опиоидами. Путем прямой инъекции NPFF или аналога NPFF в спинной мозг (i.t.) получали проопиоидное действие с продолжительной опиоидноподобной анальгезией и усиленный эффект смягчения боли морфином (Gouarderes и др., Eur. J. Pharmacol. 1993, 237, 73-81; Kontinen and Kalso, Peptides 1995, 16, 977).

Дополнительные сообщения показывают, что NPFF играют важную роль также в физиологических процессах, таких как высвобождение инсулина, регуляция усвоения пищи, функции памяти, регуляция кровяного давления и электролитный обмен (Panula и др., Prog. Neurobiol. 1996, 48, 461-487).

У различных видов млекопитающих, таких как человек, крыса, мышь и бык, было доказано путем обнаружения гена, который кодирует как общий предшественник белков NPFF и NPAF, что в результате расщеплялись оба активных пептида (Perry и др., FEBS Lett. 1997, 409, 426-30; Vilim и др., Mol. Pharmacol. 1999, 55,804-11). У людей ген указанного предшественника экспрессируется как в различных периферических органах, так и в области центральной нервной системы, прежде всего в мозжечке (Elshourbagy и др., J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71), тогда как экспрессия у крыс ограничена исключительно определенными областями центральной нервной системы, такими как гипоталамус, костный мозг и дорсальный отросток спинного мозга. На основании доказательства присутствия NPFF в плазме крови человека предполагается, что пептиды периферически ответственны дополнительно за гормоноподобную активность (Sundblom и др., Peptides 1998, 19, 1165-70).

В пробах тканей человека и крысы были идентифицированы два рецептора, связанных с G-белком (GPCR), NPFF1 и NPFF2 (Bonini и др., J. Boil. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31; Kotani и др., Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 138-44), причем NPFF2 идентичен первоначально описанному как единичный рецептор HLWAR77 (Elshourbagy и др., J. Biol. Chem. 2000, 275 (34), 25965-71). NPFF1 и NPFF2 могут быть охарактеризованы как специфические рецепторы со сродством в наномолярной и субнаномолярной области для обоих нейропептидов FF и AF. NPFF связан с NPFF1 константой связи Kd = 1,13 нМ и с NPFF2 Kd = 0,37 нМ. Идентичность NPFF1 и NPFF2 составляет примерно 50%. Сравнение аминокислотных последовательностей с известными GPCRs показывает 30-40%-ное подобие с орексином-1, орексином-2, нейропептидом Y (NPY) Y2, холецистокинином А, NPY Y1, рецептором пролактинвысвобождающего гормона и NPY Y4 человека. Распространение NPFF1 и NPFF2 в различных пробах тканей человека и крысы устанавливали определением м-РНК посредством RT-PCR (реакции обратимой транскрипции цепи полимеразы). При этом NPFF1 обнаруживали преимущественно в центральной нервной системе (ЦНС). В противоположность этому NPFF2 находили преимущественно в спинном мозге. Указанные данные основывались на ауторадиографических методах с использованием селективных радиолигандов NPFF1 и NPFF2 (Allard и др., Brain Res. 1989, 500, 169-176; Neuroscience 1992, 49, 106-116; Gouarderes и др., Neyroscience 2002 115:2 349-61).

Нейропептиды SF (NPSF, 37 аминокислот) и нейропептид VF (NPVF, октапептид), описанные как родственные NPFF пептиды, локализованные на так называемом NPVF-гене, связаны со сравнительно высоким сродством и селективностью с рецептором NPFF1 как NPFF и NPAV. NPVF-пептид также блокирует индуцированную морфином анальгезию при острых и воспалительных видах болей, выраженных NPFF, и подчеркивает важность NPVF/FF1-систем как части эндогенного антиопиоидного механизма (Q. Liu и др., J. Biol. Chem. 2002, 276 (40). 36961).

Наличие функциональных рецепторов NPFF1 и NPFF2 в адипоцитах и действие NPFF и NPAF на ключевые позиции передачи сигнала при метаболизме жиров означает, что оба пептида наряду с их первоначальным модулирующим действием на боли, дополнительно могут оказывать влияние на накопление и расходование энергии организма (I. Lefrere и др., J. Biol. Chem. 2002, 277 (42), 39169).

Пептид дезамино-Tyr-Phe-Leu-Phe-Gln-Pro-Gln-Arg-NH₂ был первым, для которого были описаны NPFF-эффекты противодействия антагонисту рецептора NPFF. После i.c.v. инъекции указанный пептид ослаблял воспалительные явления при морфиновой зависимости (Malin и др., Peptides 1991, 12, 1011-1014). Однако указанный пептид никаким образом не проявляет биосовместимости с центральной нервной системой. Оптимизация трипептида Pro-Gln-Arg-NH₂ при комбинаторном составлении приводила к дансил-Pro-Gln-Arg-NH₂ или к дансил-Pro-Ser-Arg-NH₂, оба с улучшенными свойствами, которые пассивировали гематоэнцефалический барьер, что после системного введения крысам приводило к улучшенному антагонистическому действию по отношению к вызванным NPFF антиопиоидным симптомам (Prokai и др., J. Med. Chem. 2001, 44, 1623-1626).

Arg-Tyr-амид пептоид BIBP3226, описанный первоначально как NPY Y1 селективный антагонист рецепторов, проявляет 10-60-кратно повышенное сродство к NPFF1-рецептору человека и крысы по сравнению с соответствующими NPFF2-рецепторами (Bonini и др., J. Biol. Chem. 2000, 275 (50), 39324-31). Из серии соединений, которые происходят от NPY Y1 селективного антагониста BIP3226, получали селективные антагонисты hNPFF1 рецептора, которые проявляли сродство 40-80 нМ (Mollereau и др., Europ. J. Pharmacol. 2002, 45, 245-56).

Оба нейропептидных FF-аналога 1DME ([D-Tyr¹,(Nme)Phe³]NPFF) и Nic-1DME (никотиноил-Pro-1DME) проявляют различные фармакологические свойства при Tail-flick-пробе на мышах, хотя оба соединения связаны с NPFF1 и NPFF2 со сравнимыми сродством и селективностью. Как 1DME, так и Nic-1DME усиливают после i.t. и i.p. (внурибрюшинного) введения анальгезию морфином, но Nic-1DME может после i.c.v. и i.p. введения не подавлять индуцированную морфином анальгезию (Quelven и др., Europ. J. Pharmacol. 2002, 449, 91-98).

В заявке WO 02/24192 A1 описана пептидная структура синтетического NPFF-лиганда на основе аргинина в качестве центрального структурного элемента.

Определенные выше вещества являются мощными и специфическими низкомолекулярными антагонистами рецепторов нейропептидов FF1 с непептидными или непептоидными структурами.

Обычные возможности лечения хронических болей базируются на NSAIDs (нестероидных противовоспалительных средствах), канабиноидах и опиоидах. Так, например, производные морфина связывают μ-опиоидные рецепторы и действуют благодаря этому болеутоляюще. Связывание опиоидами μ-опиоидных рецепторов идет с высвобождением нейропептида FF. Основываясь на проведенных опытах на животных, предполагали, что высвободившийся NPFF ослабляет анальгезирующий эффект введенного опиоида и ведет к толерантности по отношению к опиоидам. Чтобы при длительном лечении получать постоянный обезболивающий эффект, вследствие упомянутой толерантности приходилось вводить все более высокие дозы опиоида, что в конце концов могло приводить к серьезным побочным действиям. Как уже упомянуто выше, до настоящего времени известны два рецептора нейропептида FF, причем рецептор NPPF1 в основном локализован в центральной нервной системе, а рецептор NPFF2 (локализован) преимущественно в спинном мозге. Активирование рецептора NPFF2 оказывает опиоидноподобное анельгезирующее действие. Блокирование рецептора NPPF1 антагонистом затрудняет развитие толерантности по отношению к опиоидам и дополнительно усиливает их действие.

Как упомянуто выше, определенные там вещества являются частично известными, а частично новыми, и они отличаются ценными фармакологическими свойствами, блокируют взаимодействие нейропептида FF с рецептором нейропептида подтипа FF1.

Если один или более С-атомов цепи А в формуле I замещен(ы), то

- один С-атом может иметь один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя; или

- несколько С-атомов могут иметь каждый один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя.

В формуле I А вместе с тиазольным циклом может образовывать циклопентатиазольный, бензотиазольный, циклогептатиазольный, пиранотиазольный, тиазолопиридиновый, тиазолоазепиновый или тиазолооксепановый фрагменты, которые содержат обе двойные связи только в тиазольном структурном элементе, такие как, например, 4,5,6,7-тетрагидробензотиазольный, 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазольный, 5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазольный, 6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазольный или 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]азепиновый фрагменты.

Подгруппа соединений формулы I может быть представлена общей формулой (II)

где R₁-R₆ представляют собой водород, алкил, алканоил, алкенил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксиалканоил, алкоксиалкилкарбамоил, алкоксиалкилтиокарбамоил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалканоил, алкиламидогруппу, алкиламинокарбонил, алкилариламиногруппу, алкилкарбамоил, алкилтиокарбамоил, алкилкарбонил, алкилкарбонилоксигруппу, алкилендиоксигруппу, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, алкилтиогруппу, алкилсульфонамидогруппу, алкилтиоалкил, алкинил, аминогруппу, аминоалкил, аминоалканоил, аминоацил, алкиламиногруппу, алкиламиноалкил, алкиламиноалканоил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, амонокарбонилалканоил, алкиламинокарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиногруппу, арил, арилалкенил, арилалкилоксигруппу, арилалкил, арилалкиламидогруппу, арилалканоил, ариламидогруппу, ариламиногруппу, ариламинокарбонил, арилкарбамоил, арилтиокарбамоил, арилоксигруппу, арилоксиалкил, арилоксиалканоил, арилоксиалкиламиногруппу, арилоксиалкилкарбамоил, арилоксиалкилтиокарбамоил, арилоксикарбонил, арилоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалканоил, арилоксикарбонилалкиламиногруппу, арилоксикарбонилалкилкарбамоил, арилоксикарбонилалкилтиокарбамоил, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфонил, арилсульфонилалкил, арилсульфонилалканоил, арилсульфонамидогруппу, арилтиогруппу, арилтиоалкил, арилтиоалканоил, карбоксигруппу, карбоксил, карбоксиалкил, карбоксиалкиламидогруппу, цианогруппу, цианоалкил, цианоалкиламидогруппу, цианоалканоил, циклоалкил, циклоалкиламидогруппу, циклоалканоил, циклоалкиламиногруппу, циклоалкиламинокарбонил, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонилалкил, циклоалкилоксикарбонилалкиламидогруппу, циклоалкилоксикарбонилалканоил, диалкиламинокарбонил, диалкиламиноалкил, диалкиламиноалкиламидогруппу, диалкиламиноалканоил, диариламиногруппу, формил, формилалкил, галоген, галогеналкоксигруппу, галогеналкил, галогеналкиламидогруппу, галогеналканоил, галогеналкиламиногруппу, гетероариламиногруппу, гетероариламидогруппу, гетероциклилалкиламидогруппу, гетероариламинокарбонил, гетероарилоксикарбонилалкил, гетероарилоксикарбонилалкиламидогруппу, гетероарилоксикарбонилалканоил, гетероциклил, гетероциклиламиногруппу, гетероциклиламидогруппу, гетероциклилалкил, гетероциклилалканоил, гетероциклилалкиламиногруппу, гетероциклилалкиламидогруппу, гетероарилалкил, гетероарилалканоил, гетероарилалкиламиногруппу, гетероарилалкиламидогруппу, гетероциклилалкиламинокарбонил, гетероциклилалкоксикарбонилалкил, гетероциклилалкоксикарбонилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонилалкиламиногруппу, гетероциклилалкоксикарбонилалкиламидогруппу, гидроксигруппу, гидроксиалкил, гидроксиалканоил, меркаптогруппу или нитрогруппу.

Предпочтительными значениями для R₁ при этом являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил или фенил. Если R₂-R₆ отличаются от водорода, то они представляют собой предпочтительно метил или другой низший алкильный остаток.

Дополнительная подгруппа соединений формулы I может быть представлена общей формулой III

где R' представляет собой алкил, алканоил, алкенил, алкинил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбониламиноалканоил, алкилкарбамоил, алкоксикарбонилалкилкарбамоил, алкоксикарбонилалкилтиокарбамоил, алкилтиокарбамоил, моно- или дизамещенный аминоалканоил, арил, арилалкил, арилалкоксикарбонил, арилалканоил, арилкарбамоил, алкоксиалканоил, алкилсульфонил, арилтиокарбамоил, арилоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалканоил, арилоксикарбонилалкилкарбамоил, арилоксикарбонилалкилтиокарбамоил, арилсульфонил, циклоалкил, циклоалканоил, циклоалкилкарбамоил, циклоалкилтиокарбамоил, циклоалкилкарбонил, циклоалкилоксикарбонилалкил, циклоалкилоксикарбонилалканоил, циклоалкилоксикарбонилалкилкарбамоил, циклоалкилоксикарбонилалкилтиокарбамоил, гетероарилалкил, гетероциклилалкил, гетероциклилалкоксикарбонилалкил, гетероциклилалкоксикарбонилалканоил, гетероциклилалкоксикарбонилалкилкарбамоил, гетероциклилалкоксикарбонилалкилтиокарбамоил, гетероарилоксикарбонилалкил, гетероарилоксикарбонилалкилкарбамоил или гетероарилоксикарбонилалкилтиокарбамоил.

При этом предпочтительно R' представляет собой метил, этил, пропил, гексил, 2,2-диметилпропионил, циклопропилметил, 2-циклогексилэтил, пропинил, этилоксикарбонилэтил, бензил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3-метилбутирил, пентаноил, фенилацетил, 2-пропилпентаноил, циклопропанкарбонил, изобутирил, бут-3-еноил, 2-метоксиацетил, пропан-2-сульфонил, бутан-1-сульфонил, метансульфонил, трет-бутилоксикарбониламинопропионил или 4-диметиламинобутирил.

Предпочтительно предложено применение следующих соединений формулы III:

трет-бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-(5-гексил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-[5-(2-циклогексилэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

N-(5-этил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

Бутиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-[5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

N-(5-фенилацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

Бензиловый эфир 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-(5-пентаноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

Пропиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты;

N-[5-(2-пропилпентаноил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-(5-проп-2-инил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-(5-циклопропанкарбонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-[5-(бутан-1-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

N-(5-изобутирил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-[5-(2,2-диметилпропионил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридил-2-ил]гуанидин;

бензиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты;

трет-бутиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-(5-бут-3-еноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-(5-бензил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]азепин-2-ил)гуанидин;

Этиловый эфир 3-(2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)пропионовой кислоты;

Пентиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-[5-(2-метоксиацетил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

N-(5-циклопропилметил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-(5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин;

N-[5-(3-метилбутирил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

(2-метокси-1-метилэтил)амид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты;

фениламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты;

трет-бутиловый эфир [3-(2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)-3-оксопропил]карбаминовой кислоты;

N-[5-(4-диметиламинобутирил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил]гуанидин;

N-(5-пропил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)гуанидин; и

изопропиламид 2-гуанидино-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-тиокарбоновой кислоты.

Новыми являются соединения определенной выше формулы I, где А представляет собой цепь из 3-6, в случае необходимости замещенных С-атомов, один из которых может быть заменен на -О-; причем циклический фрагмент содержит обе двойные связи только в тиазольном структурном элементе;

а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений основного характера, фармацевтически приемлемые соли соединений, содержащих кислотные группы, с основаниями, фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений, содержащих гидрокси- или карбоксигруппы, а также их гидраты или сольваты;

за исключением:

- N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;

- этилового эфира (2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-ил)уксусной кислоты;

- N-(4-гидроксиметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;

- N-(4-тозилоксиметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;

- N-(4-азидометил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина;

- N-(4-аминометил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина; и

- N-(6-ацетиламинометил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидина.

В следующем аспекте данное изобретение охватывает соответственно этому указанные новые соединения как таковые и как терапевтически активные вещества; способ их получения; лекарственное средство, содержащее одно из вышеуказанных новых соединений; получение указанных лекарственных средств; а также применение указанных новых веществ в качестве антагонистов рецепторов нейропептида FF или для получения соответствующего лекарственного средства согласно вышеуказанному первому аспекту данного изобретения.

В определенных выше новых соединениях формулы I в цепи А -С-атом может иметь один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя; или

- несколько С-атомов могут иметь каждый один или два (концевых) одинаковых или различных заместителя.

Причем заместитель(ли) может(гут) быть выбран(ы) из следующих групп:

алкил, алкенил, циклоалкенил, арил, гетероарил, аралкил, алкоксикарбонил, карбоксамидогруппа, цианогруппа или цианоалкил и/или из полиметиленовых групп, присоединенных к одному и тому же С-атому.

В частности, заместитель(ли) может(гут) выбран(ы) из следующих групп:

- метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, аллил и циклогекс-1-енил;

и/или

- фенил, орто-толил, мета-толил, пара-толил, 2-этилфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-цианофенил, 4-бензилоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил и

бис-3,5-трифторметилфенил; и/или

- тиофен-2-ил и бензил; и/или

- этоксикарбонильных групп; и/или

- н-пропиламино-, бензиламино-, N-метил-N-фенетиламино-, 3-метилбутиламино-, фениламино-, N-бутил-N-этиламино-, ди-н-пропиламино-, аллиламиногрупп, пиперидин-1- и морфолин-4-карбонильных групп; и/или

- циано- и цианоэтильной групп; и/или

- пентаметилэтиленовой группы, присоединеной к одному и тому же С-атому.

Предпочтительны такие новые соединения, в которых к одному и тому же С-атому присоединены фенил и, с другой стороны, этоксикарбонил, цианогруппа или фенил.

Совершенно предпочтительными новыми соединениями являются:

N-(5-этил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(5,5-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(5,5-диметил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(4-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(5,5,7-триметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2- ил)гуанидин;

N-(6,6-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(5-бутил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин;

N-(4-этил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-[6-(3,4-диметоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

N-(5-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(4-метил-4-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(6-пропил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(4-циклогекс-1-енил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(4-втор-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат; и

N-(4-изобутил-4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин.

Далее особенно предпочтительными новыми соединениями являются:

N-(6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

этиловый эфир 2-гуанидино-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;

N-[6-(1,1-диметилпропил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин;

N-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-[6-(3-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

N-(6-тиофен-2-ил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(5,5,7,7-тетраметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-[6-(4-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его гидробромид;

этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его гидробромид;

N-(4,4-диметил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-(4-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин и его формиат;

N-(5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин;

N-(4-аллил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(6-метил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин;

N-[6-(3-фторфенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

N-(6-циано-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его гидробромид;

N-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат; и

N-(6,6-дифенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат.

Также предпочтительны новые соединения:

N-[6-(4-метоксифенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его гидробромид;

N-(5-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-циклогептатиазол-2-ил)гуанидин и его гидробромид;

N-(6,7-дигидро-4Н-пирано[4,3-d]тиазол-2-ил)гуанидин;

N-(6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

пропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;

N-[6-(4-цианофенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

N-(4-бензил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(5-метил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-[6-(3,5-бис-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

N-(6-орто-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-(6-мета-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

N-[6-(2-этилфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

N-[6-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

бензиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

N-(5,6-дигидро-4Н-циклопентатиазол-2-ил)гуанидин;

N-[6-(4-бензилоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его гидробромид;

метилфенетиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

N-(6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил-4-спиро-циклогексан)гуанидин и его гидробромид;

N-(6-пара-толил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин и его формиат;

(3-метилбутил)амид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат; и

N-(4-трет-бутил-6-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)гуанидин.

Другими представительными (примерами) новых соединений являются:

фениламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;

бутилэтиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

N-[4-(2-цианоэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

этиловый эфир 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его гидробромид;

дипропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

фениламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

аллиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;

пропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

N-[4-(пиперидин-1-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат;

аллиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат;

(3-метилбутил)амид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-6-карбоновой кислоты и его формиат;

N-[4-(морфолин-4-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил]гуанидин и его формиат; и

диизопропиламид 2-гуанидино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-4-карбоновой кислоты и его формиат.

Понятие «алкил», одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-8 С-атомами. Представительными, но не ограничивающими примерами алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил (или 2-метилпропил), н-пентил (или н-амил), изопентил (или изоамил), н-гексил, н-гептил, н-октил и подобные. Алкильный остаток может иметь один или более заместителей, которые независимо друг от друга выбраны из алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилкарбонила, алкилкарбонилалкила, алкилкарбонилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, алкилсульфинила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфонилалкила, алкилтиогруппы, алкилтиоалкила, алкинила, аминогруппы, аминоалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкилоксигруппы, арилалкила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, арилоксикарбонилалкила, арилсульфинила, арилсульфинилалкила, арилсульфонила, арилсульфонилалкила, арилтиогруппы, арилтиоалкила, карбоксигруппы, карбоксиалкила, цианогруппы, цианоалкила, формила, формилалкила, галогена, галогеналкоксигруппы, галогеналкила, гетероциклила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, меркаптогруппы, нитрогруппы и подобных и которые могут быть присоединены к какому-нибудь С-атому алкильной группы.

Понятие «низший алкил», одно или в комбинации, означает алкильные группы с 1-4 С-атомами. Представительными, но не ограничивающими примерами низшего алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и подобные.

Понятие «алкенил», одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 2-8 С-атомами, в котором присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь (R_aR_bC=CR_cR_d). R_a-R_d означают заместители, которые независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, алкоксиалкила и подобных. Представительными, но не ограничивающими примерами алкенила являются этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил и подобные.

Понятие «алкилендиоксигруппа», одно или в комбинации, означает группу -О(СН₂)_nО-, где n равно 1 или 2; причем О-атомы связаны с двумя соседними С-атомами основного фрагмента молекулы. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилендиоксигруппы являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа и подобные.

Понятие «алкинил», одно или в комбинации, означает неразветвленный или разветвленный углводородный остаток с 2-8 С-атомами, в котором присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь (R_a-C≡C-R_b). R_a и R_b означают заместители, которые независимо друг от друга выбраны из водорода, алкенила, алкоксигруппы, алкоксиалкила и подобных. Представительными, но не ограничивающими примерами алкинила являются ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил и подобные.

Понятие «алкоксигруппа», одно или в комбинации, означает алкильную группу, которая присоединена через кислородный мостик. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксигруппы являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, 2-пропоксигруппа, бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и гексилоксигруппа.

Понятие «алкоксиалкил», одно или в комбинации, означает алкоксигруппу, которая присоединена через алкильный остаток. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксиалкила являются трет-бутоксиметил, 2-этоксиэтил, 2-метоксиэтил и метоксиметил.

Понятие «алкоксикарбонил», одно или в комбинации, означает алкоксигруппу, которая присоединена через карбонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и подобные.

Понятие «алкоксикарбонилалкил», одно или в комбинации, означает алкоксикарбонильную группу, которая присоединена через алкильный остаток. Представительными, но не ограничивающими примерами алкоксикарбонилалкила являются метоксикарбонилпропил, этоксикарбонилбутил, 2-трет-бутоксикарбонилэтил и подобные.

Понятие «алкилкарбонил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, которая присоединена через карбонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилкарбонила являются ацетил, 1-оксопропил, 2,2-диметил-1-оксопропил, 1-оксобутил, 1-оксопентил и подобные.

Понятие «алкилкарбонилалкил», одно или в комбинации, означает алкилкарбонильную группу, которая присоединена через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилкарбонилалкила являются 2-оксопропил, 3,3-диметил-2-оксопропил, 3-оксобутил, 3-оксопентил и подобные.

Понятие «алкилкарбонилоксигруппа», одно или в комбинации, означает алкилкарбонильную группу, которая присоединена через кислородный мостик. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилкарбонилоксигруппы являются ацетилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа, трет-бутилкарбонилоксигруппа и подобные.

Понятие «алкилсульфинил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, присоединенную через сульфинильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфинила являются метилсульфинил, этилсульфинил и подобные.

Понятие «алкилсульфинилалкил», одно или в комбинации, означает алкилсульфинильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфинилалкила являются метилсульфинилметил, этилсульфинилметил и подобные.

Понятие «алкилсульфонил», одно или в комбинации, означает алкильную группу, присоединенную через сульфонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфонила являются метилсульфонил, этилсульфонил и подобные.

Понятие «алкилсульфонилалкил», одно или в комбинации, означает алкилсульфонильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилсульфонилалкила являются метилсульфонилметил, этилсульфонилметил и подобные.

Понятие «алкилтиогруппа», одно или в комбинации, означает алкильную группу, присоединенную через тиогруппу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилтиогруппы являются метилсульфанил, этилсульфанил, трет-бутилсульфанил, гексилсульфанил и подобные.

Понятие «алкилтиоалкил», одно или в комбинации, означает алкилтиогруппу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами алкилтиоалкила являются метилсульфанилметил, 2-(этилсульфанил)этил и подобные.

Понятие «аминогруппа», одно или в комбинации, означает группу -NR_eR_f, причем R_e и R_f независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, ацила, алкилкарбонила, арилкарбонила, карбамоила, уреидогруппы, формила, алкилсульфонила, арилсульфонила и подобных.

Понятие «аминоалкил», одно или в комбинации, означает аминогруппу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами аминоалкила являются аминометил, 2-аминоэтил, N-бензил-N-метиламинометил, диметиламинометил и подобные.

Понятие «аминокарбонил», одно или в комбинации, означает аминогруппу, присоединенную через карбонильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами аминокарбонила являются диметиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, этиламинокарбонил и подобные.

Понятие «аминокарбонилалкил», одно или в комбинации, означает аминокарбонильную группу, присоединенную через алкильную группу. Представительными, но не ограничивающими примерами аминокарбонилалкила являются 2-амино-2-оксоэтил, 2-(бензиламино)-2-оксоэтил, 2-(метиламино)-2-оксоэтил, 4-амино-4-оксобутил, 4-(диметиламино)-4-оксибутил и подобные.

Понятие «арил», одно или в комбинации, означает ароматическую карбоциклическую группу, содержащую по меньшей мере один ароматический цикл, например, фенил или бифенил, или конденсированную циклическую систему, в которой по меньшей мере один цикл является ароматическим, н