Ацилированные гетероарилконденсированные циклоалкениламины и их применение в качестве фармацевтических средств

Ацилированные гетероарилконденсированные циклоалкениламины и их применение в качестве фармацевтических средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к ацилированным гетероарилконденсированным циклоалкениламинам формулы I

в которой A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I представляют собой ценные фармацевтически активные соединения, которые применимы для лечения различных болезненных состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, тромбоз, заболевание коронарной артерии, гипертензия и сердечная недостаточность. Они активируют экспрессию фермента эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтазы), и их можно применять при состояниях, когда требуется повышенная экспрессия указанного фермента, или повышенный уровень NO, или нормализация пониженного уровня NO. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению, конкретно в качестве активных ингредиентов в фармацевтических средствах, и к фармацевтическим препаратам, содержащим данные соединения.

Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) принадлежит к группе трех изоферментов, которые продуцируют монооксид азота (NO) окислением аргинина. Высвобождаемый эндотелиально NO играет центральную роль в ряде основных сердечно-сосудистых механизмов. NO обладает сосудорасширяющим действием и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию интимальных клеток гладких мышц.

Эндотелиальная NO-синтаза является объектом физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и на пост-транскрипционном уровне. Фермент, уже присутствующий в эндотелии, может подвергаться кальций-зависимой и кальций-независимой активации фосфорилированием специфических аминокислот, а также непосредственными взаимодействиями со специфичными белками. Стимуляторами указанного высвобождения NO, обычно кратковременного, являются внеклеточный аргинин, 17β-этроген и механический стимул, возникающий из-за действия кровотока (напряжение сдвига) на эндотелий поверхности просвета. Последний приводит к дополнительной регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) смогли с помощью тренировочных упражнений и увеличения напряжения сдвига, связанного с ними, получить заметное увеличение eNOS.

Однозначно не доказано, является ли регуляция на пост-транскрипционном уровне существенной in vivo. Так, например, после введения большой дозы аргинина имеет место только кратковременное улучшение эндотельально зависимой вазорелаксации у больных с коронарной болезнью.

С другой стороны, важность повышающей регуляции eNOS белка признается наукой. Так, имеются данные, показывающие, что протекторные свойства ингибитора HMG-CoA-редуктазы - симвастатина - могут быть частично обусловлены, наряду с гиполипидемическим действием, увеличением eNOS-экспрессии in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880). Кроме того, известно, что мутации в одной точке в 5'-фанкирующей области гена eNOS ("промотор eNOS") и уменьшение скорости транскрипции гена eNOS, обусловленного ими, связаны с увеличением риска спазмов коронарных сосудов у населения Японии (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).

Общепринятое предположение, следовательно, состоит в том, что транскрипционный и пост-транскрипционный механизмы регуляции eNOS серьезно нарушены при многих заболеваниях, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях. Дисфункция данного типа в эндотелии, выстилающем кровеносные сосуды, возможна даже на очень ранних стадиях многих сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к дефициту биоактивного NO, который проявляется в прогрессировании заболевания в виде патофизиологических и морфологических изменений, которые можно измерить. Таким образом, решающие стадии на ранних этапах развития атеросклероза ускоряются уменьшением высвобождения эндотелиального NO, таком, например, как окисление липопротеинов низкой плотности, рекрутинг и отложение моноцитов в интиме сосудов и пролиферация интимальных клеток. Следствием развития атеросклероза является образование бляшек внутри кровеносных сосудов, которые могут, в свою очередь, вызывать дополнительное уменьшение высвобождения эндотелиального NO (за счет снижения напряжения сдвига) и дальнейшее ухудшение патологии. Так как эндотелиальный NO также является сосудорасширяющим фактором, часто его уменьшение также приводит к гипертензии, которая может, как независимый фактор риска, вызывать дополнительное поражение органов.

Цель терапевтического подхода к лечению указанных заболеваний должна, следовательно, состоять в том, чтобы прервать указанную цепь событий путем увеличения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты по переносу генов, которые in vitro приводят к сверхэкспрессии NO синтазы в ранее поврежденных сосудах, действительно способны противодействовать описанным процессам и, таким образом, доказывают правильность указанного подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).

В литературе описаны некоторые низкомолекулярные соединения, которые могут непосредственно воздействовать на транскрипцию и экспрессию eNOS в культурах клеток. Статины, которые уже упоминались, однако представляют собой единственные вещества, для которых такое увеличение в eNOS in vivo можно считать побочным эффектом. Но в свете ряда известных побочных эффектов данного класса веществ неясно, насколько сильно проявляется данный эффект в случае дозы, безопасной с точки зрения токсикологии.

Liao et al. заявляют в WO 99/47153 и WO 00/03746 применение ингибиторов rhoGTPазы и агентов, влияющих на структуру актинового цитоскелета для увеличения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения различных заболеваний, таких например, как удар или легочная гипертензия; не указывая, однако, конкретного пути достижения указанных результатов.

В WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064565 и WO 02/064546 описаны ацилированные бензоконденсированные циклоалкениламины, которые повышающе регулируют экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках и являются полезными фармацевтически активными ингредиентами для лечения различных заболеваний, но существует постоянная потребность в дополнительных энхансерах экспрессии eNOS, обладающих полезными свойствами. Данное изобретение удовлетворяет указанную потребность, предоставляя соединения формулы I и способы их применения.

Некоторые ацилированные циклоалкениламины, конденсированные с имидазольным циклом, которые связывают гистамин Н3 рецепторы и применимы, например, для лечения избыточного веса и ожирения, описаны в WO 01/68652. В JP 08/325234 описаны циклоалкениламины, конденсированные с имидазольным циклом, аминогруппа которых содержит 2-алкокси-4-амино-5-галогенбензоильный заместитель, которые являются агонистами рецепторов 5-НТ-4 и применимы, например, для лечения шизофрении. В EP 1072263 описаны антагонисты ноцицептина, применимые в качествеанальгетиков, которые включают некоторые ациламинозамещенные производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина. N-(2-Амино-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидроксихиназолин-6-ил)-3,4-дихлорбензамид описан Koehler et al. в J. Am. Chem. Soc. 80, 5779 (1958).

Данное изобретение относится к ацилированным гетероарилконденсированным циклоалкениламинам формулы I

в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси данных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I:

кольцо A, которое содержит два атома углерода, общие для кольца А и циклоалкенильного кольца в формуле I, представляет собой ароматическое 5-членное или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота в качестве гетероатомов в кольце, или ароматическое 5-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом в кольце, который является атомом кислорода или атомом серы, или 2 гетероатома в кольце, один из который является атомом азота, а другой представляет собой атом кислорода или серы;

R¹ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных или по меньшей мере монозамещенных C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила и C₂-C₁₀-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, C₁-C₈-алкокси, C₁-C₈-алкилмеркапто, -CN, COOR⁶, CONR⁷R⁸, и незамещенных или по меньшей мере монозамещенных фенила и гетероарила, где заместители фенильной и гетероарильной групп выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-алкокси и CF₃; незамещенных или по меньшей мере монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси и CF₃; COR⁹; CONR¹⁰R¹¹; COOR¹²; CF₃ ; галогена; -CN; NR¹³R¹⁴; OR¹⁵; S(O)_mR¹⁶; SO₂NR¹⁷R¹⁸ и NO₂; но не могут представлять собой галоген, -CN или NO₂, если R¹ или R⁴ связан с атомом азота в кольце;

R² и R³ независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; -CN; незамещенного или по меньшей мере монозамещенного C₁-C₁₀-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из OH, фенила и гетероарила; OH; C₁-C₁₀-алкокси; фенокси; S(O)_mR¹⁹; CF₃; -CN; NO₂; C₁-C₁₀-алкиламино; ди(C₁-C₁₀-алкил)амино; (C₁-C₆-алкил)-CONH-; незамещенных или по меньшей мере монозамещенных фенил-CONH и фенил-SO₂O- групп, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогена, CN-, метила и метокси; (C₁-C₆-алкил)-SO₂O-; незамещенных или по меньшей мере монозамещенных (C₁-C₆-алкил)-CO-, заместители которых выбирают из группы, состоящей из F, ди(C₁-C₆-алкил)амино, пирролидинила и пиперидинила и фенил-CO группы, фенильная часть которой является незамещенной или по меньшей мере монозамещенной заместителями, выбранными из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, галогена и метокси; но не может быть галогеном, -CN или NO₂, если R² или R³ связаны с атомом азота в кольце;

где, если А представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, имеются 2 или 3 из групп R¹, R², R³ и R⁴, связанные с атомами углерода в кольце A, которые не являются общими с циклоалкенильным кольцом, и, если A представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, имеются 1, 2 или 3 из групп R¹, R², R³ и R⁴, связанные с атомами углерода в кольце A, которые не являются общими с циклоалкенильным кольцом, а в случае пиррольного, пиразольного или имидазольного кольца связаны с 1 атомом азота в кольце;

R⁵ представляет собой группу Ar или группу Hetar, которые являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена; -CN; NH₂; незамещенного или по меньшей мере монозамещенного C₁-C₁₀-алкила, C₂-C₁₀-алкенила и C₂-C₁₀-алкинила, C₁-C₁₀-алкокси, C₁-C₁₀-алкиламино и ди(C₁-C₁₀-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, C₁-C₈-алкокси, арилокси, C₁-C₈-алкилмеркапто, NH₂, C₁-C₈-алкиламино и ди(C₁-C₈-алкил)амино; C₃-C₅-алкандиила; фенила; гетероарила; арилзамещенного или гетероарилзамещенного C₁-C₄-алкила; CF₃; NO₂; OH; фенокси; бензилокси; (C₁-C₁₀-алкил)-COO-; S(O)_mR²⁰; SH; фениламино; бензиламино; (C₁-C₁₀-алкил)-CONH-; (C₁-C₁₀-алкил)-CO-N(C₁-C₄-алкил)-; фенил-CONH-; фенил-CO-N(C₁-C₄-алкил)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CO-N(C₁-C₄-алкил)-; (C₁-C₁₀-алкил)-CO-; фенил-CO-; гетероарил-CO-; CF₃CO-; -OCH₂O-; -OCF₂O-; -OCH₂CH₂O-; -CH₂CH₂O-; COOR²¹; CONR²²R²³; C(NH)-NH₂; SO₂NR²⁴R²⁵; R²⁶SO₂NH; R²⁷SO₂N(C₁-C₆-алкил)-; и остатка насыщенного или по меньшей мере мононенасыщенного алифатического моноциклического 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, причем данный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, OH, оксо и CF₃, где указанный гетероцикл необязательно может быть конденсирован с указанной группой Ar или указанной группой Hetar; где все арильные, гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно содержатся в указанных заместителях указанных группы Ar или группы Hetar, могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C₁-C₃-алкила, OH, C₁-C₃-алкокси и CF₃;

R⁶ выбран из группы, состоящей из:

Н; C₁-C₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C₁-C₈-алкокси и ди(C₁-C₈-алкил)амино; арил(C₁-C₄-алкил)- и гетероарил(C₁-C₄-алкил)-, которые оба могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкокси и ди(C₁-C₆-алкил)амино;

R⁷ выбран из группы, состоящей из:

Н; C₁-C₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C₁-C₈-алкокси и ди(C₁-C₈-алкил)амино и фенила; фенила, инданила и гетероарила; где каждая из ароматических групп может быть незамещенной или может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси и CF₃;

R⁸ представляет собой Н или C₁-C₁₀-алкил;

R⁹ выбран из группы, состоящей из:

C₁-C₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C₁-C₄-алкокси и ди(C₁-C₃-алкил)амино; и незамещенных или по меньшей мере монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси, галогена, -CN и CF₃;

R¹⁰, независимо от R⁷, определен как R⁷;

R¹¹, независимо от R⁸, определен как R⁸;

R¹², независимо от R⁶, определен как R⁶;

R¹³, выбран из группы, состоящей из:

Н; C₁-C₆-алкила, незамещенных и замещенных фенила, бензила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси и CF₃, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;

R¹⁴, независимо от R¹³, определен как R¹³;

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из:

Н; C₁-C₁₀-алкила; C₁-C₃-алкокси-C₁-C₃-алкила и замещенных и незамещенных бензила, фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси и CF₃, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;

R¹⁶ выбран из группы, состоящей из:

C₁-C₁₀-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, OH, C₁-C₈-алкокси, арилокси, C₁-C₈-алкилмеркапто, C₁-C₈-алкиламино и ди(C₁-C₈-алкил)амино; CF₃ и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, C₁-C₃-алкила, C₁-C₃-алкокси и CF₃, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;

R¹⁷, независимо от R⁷, определен как R⁷;

R¹⁸, независимо от R⁸, определен как R⁸;

R¹⁹, независимо от R¹⁶, определен как R¹⁶;

R²⁰, независимо от R¹⁶, определен как R¹⁶;

R²¹, независимо от R⁶, определен как R⁶;

R²², независимо от R⁷, определен как R⁷;

R²³, независимо от R⁸, определен как R⁸;

R²⁴, независимо от R⁷, определен как R⁷;

R²⁵, независимо от R⁸, определен как R⁸;

R²⁶, независимо от R¹⁶, определен как R¹⁶;

R²⁷, независимо от R¹⁶, определен как R¹⁶;

гетероарил представляет собой остаток 5-10-членного ароматического, моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N,O и S;

группа Hetar представляет собой остаток 5-10-членного ароматического, моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N,O и S;

арил представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

группа Ar представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;

m представляет собой 0, 1 или 2;

n представляет собой 1, 2 или 3;

в которых R⁵⁰ выбран из водорода, незамещенного C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, незамещенного C₁-C₆-алкилтио, галогена, -CN, CF₃, OH, амино, C₁-C₆-алкиламино и ди(C₁-C₆-алкил)амино;

и исключены соединения формул

в которых R⁵¹, R⁵², R⁵³ и R⁵⁴ выбраны из водорода, незамещенного или гидроксизамещенного C₁-C₆-алкила, галогена, амино, C₁-C₆-алкиламино и ди(C₁-C₆-алкил)амино; и R⁵⁵ представляет собой незамещенный или замещенный фенил, тиенил, фурил, пирролил или оксазолил;

и исключено соединение N-(2-амино-5,6,7,8-тетрагидро-4-гидроксихиназолин-6-ил)-3,4-дихлорбензамид.

Если группы или заместители в соединении формулы I, такие, например, как арил, гетероарил, алкил и т.п., могут быть представлены несколько раз, они все независимо друг от друга имеют указанные значения и могут, следовательно, в каждом отдельном случае быть или одинаковыми, или разными. В качестве примера можно упомянуть ди(C₁-C₁₀-алкил)аминогруппу, в которой могут содержаться одинаковые или разные алкильные заместители. Когда группа в соединениях формулы I может быть по меньшей мере монозамещенной или когда она содержит один или несколько заместителей, она может быть замещена, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями. Когда группа замещена двумя или более заместителями, заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки могут быть линейными или разветвленными, ациклическими или циклическими, это также относится и к тем случаям, когда они являются частью других групп, например алкоксигрупп, алкоксикарбонильных групп или замещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными.

Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры указанных остатков, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин алкилв данной заявке специально включает также циклоалкильные группы, циклоалкилалкильные группы (т.е. алкильные группы, замещенные циклоалкильными), которые содержат по меньшей мере три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными C₁-C₄-алкильными остатками, конкретно метилом. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, если не указано иное, термин алкил в данной заявке также включает незамещенные алкильные остатки, а также алкильные остатки, которые замещены одним или более, например 1, 2, 3 или 4, одинаковыми или разными остатками, например арильными группами. В замещенных алкильных остатках, например арилалкильных, гидроксиалкильных, таких как гидрокси-(C₁-C₃)-алкил-, или алкоксиалкильных, например C₁-C₄-алкил-О-(C₁-C₃)-алкил-, заместители могут находиться в любом нужном положении.

Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-бутенил, этинил, 2-пропинил (т.e. пропаргил), 2-бутинил или 3-бутинил. Термин алкенил в данной заявке специально включает циклоалкенильные группы и циклоалкенилалкильные группы (т.е. алкильные группы, замещенные циклоалкенильными), которые содержат по меньшей мере три атома углерода. Примерами циклоалкенильных остатков являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными C₁-C₄-алкильными остатками, конкретно метилом. Кроме того, если не указано иное, термины алкенили алкинил в данной заявке также включают незамещенные алкенильные и алкинильные остатки, а также алкенильные и алкинильные остатки, которые замещены одним или несколькими, например 1, 2, 3 или 4, одинаковыми или разными остатками, например арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных остатках, например арилалкенильных, гидроксиалкенильных, таких как гидрокси-(C₂-C₃)-алкенил-, или алкоксиалкенильных, таких как C₁-C₃-алкил-O-(C₂-C₄-алкенил)-, заместители могут находиться в любом нужном положении.

Примерами C₃-C₅-алкандиильных групп являются группы -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-.

Если не указано иное, вышеупомянутые фенильные остатки, нафтильные и инданильные остатки и гетероциклические остатки (включая гетероарильные остатки) могут быть незамещенными или содержат один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, заместителя, указанных в приведенном выше определении, которые могут находиться в любом нужном положении. Если в соединениях формулы I имеются нитрогруппы в качестве заместителей, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения в молекуле соединения I содержится всего не более двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении и 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-пложении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-пложении. В тетразамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4,5-положении, 2,3,4,6-пложении или 2,3,5,6-положении. Толил (т.е. метилфенил) может быть 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместитель может находиться в положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8, в монозамещенных 2-нафтильных остатках заместитель может находиться в положении 1, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8. В более высокозамещенных нафтильных остатках, например в 1-нафтильных остатках или 2-нафтильных остатках, которые содержат два или три заместителя, заместители могут находиться в любом нужном положении. Инданильные остатки включают индан-1-ильные остатки и индан-2-ильные остатки, которые могут быть незамещенными или содержат один или несколько указанных заместителей. В случае замещенных инданильных остатков заместитель или заместители могут находиться в любом из возможных положений.

Если не указано иное, гетероарильные остатки и гетероциклические остатки представляют собой предпочтительно производные гетероциклов, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными; более предпочтительно, если они представляют собой производные гетероциклов, содержащие 1, 2 или 3, особенно 1 или 2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например моноциклическими, бициклическим и трициклическими. Предпочтительно, если они являются моноциклическими или бициклическими. Число атомов в цикле составляет предпочтительно 5, 6, 8, 9 или 10. Отдельные циклы предпочтительно представляют собой 5-членные, 6-членные или 7-ченные циклы. Примерами моноциклических и бициклических систем, из которых можно получать остатки, встречающиеся в соединениях формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (т.е. оксазол), 1,2-оксазол (т.е. изоксазол), 1,3-тиазол (т.е. тиазол), 1,2-тиазол (т.е. изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-дазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, каждый из них в насыщенной форме (пергидроформе), или в частично ненасыщенной форме (например, в дигидроформе или тетрагидроформе), или в максимально ненасыщенной форме, или ароматической форме при условии, что соответствующие формы известны и стабильны. Термин «арил» и термин «гетероарил», как используются в данной заявке, включают бициклические остатки, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические остатки, в которых только один цикл является ароматическим. То же самое относится к термину «группа Ar» и термину «группа Hetar». Подходящие гетероциклы включают, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степень насыщенности гетероциклических групп указана в их отдельных определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут содержать, например, 1, 2 или 3 двойных связи в циклической системе. Пятичленные кольца и 6-членные кольца могут, в частности, также быть ароматическими.

Остатки, производные указанных гетероциклов, могут быть соединены через любой подходящий атом углерода. Остатки, производные азотсодержащих гетероциклов, включающие атом водорода или заместитель на атоме азота кольце, такие как остатки пиррола, имидазола, пирролидина, морфолина или пиперазина, могут также быть присоединены через атом азота в кольце, особенно если соответствующий гетероциклический остаток присоединен к атому углерода. Например, тиенильный остаток может быть представлен в виде 2-тиенила или 3-тиенила, остаток фурила - в виде 2-фурила или 3-фурила, остаток пиридинила - в виде 2-пиридинила или 4-пиридинила, остаток пиперидинила - в виде 1-пперидинильного остатка (т.е. пиперидино группы), 2-пперидинильного остатка, 3-пиперидинильного остатка или 4-пперидинильного остатка, остаток (тио)морфолинила - в виде 2-(тио)морфолинильного остатка, 3-(тио)морфолинильного остатка или 4-(тио)морфолинильного остатка (т.е. тиоморфолино остатка). Остаток, производный 1,3-тиазола или имидазола, который присоединен через атом углерода, может присоединяться через 2-пложение, 4-положение или 5-положение.

В случае, когда гетероциклическая группа замещена, она может содержать один или несколько, например 1, 2, 3 или 4, заместителя, одинаковых или различных. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых нужных положениях, например в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке - в 3-пложении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тенильном остатке или 3-фурильном остатке - во 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 2-пиридинильном остатке - в 3-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 3-пиридинильном остатке - во 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 4-пиридинильном остатке - во 2-положении, и/или в 3-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении. Подходящие азотсодержащие гетероциклы могут также находиться в виде N-осидов или в виде четвертичных солей, содержащих противоион, который получают из фармацевтически приемлемой кислоты. Пиридиновые группы, например, могут поэтому находиться в виде пиридин-N-оксидов.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.

Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Асимметрические центры, которые имеются в соединениях формулы I, все независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Данное изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения по данному изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут находиться в энантиомерно чистом виде (в виде как левовращающего, так и правовращающего антиподов), в виде рацематов и ввиде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях.В случае цис/транс-изомерии данное изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси данных форм во всех соотношениях. Все эти формы являются объектом данного изобретения. Если требуется, можно осуществить получение индивидуальных изомеров разделением смеси обычными методами, например, хроматографией или кристаллизацией, применением стереохимически чистых исходных веществ для синтеза или стереоселективным синтезом. Производные, необязательно, можно получать до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединений формулы I, или на стадии промежуточного соединения во время синтеза, или на стадии исходного соединения. Данное изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.

В случае соединений формулы I, содержащих одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, конкретно их фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, можно представлять по данным группам и применять по данному изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, или в виде аммониевых солей. Примерами таких солей являются натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли, или аммониевые соли, или соли органических аминов, таких как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, можно применять по данному изобретению в виде их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Если в молекуле соединений формулы I содержатся одновременно кислотные и основные группы, изобретение включает также, кроме вышеуказанных солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены обычными методами, которые известны специалистам в данной области техники, например путем контакта соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе или обменом аниона или катиона с другими солями. Данное изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят для применения непосредственно в фармацевтических средствах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, данное изобретение также включает все сольваты соединений формулы I, например гидраты и аддукты со спиртами, активные метаболиты соединений формулы I, а также производные и пролекарства соединений формулы I, которые содержат физиологически толерантные и способные расщепляться группы, например сложные эфиры, амиды и соединения, в которых N-H группа, изображенная в формуле I, замещена N-алкильной группой, такой, например, как N-метильная, или N-ацильной группой, такой как N-ацетильная или N-аргининильная группы, включая фармацевтически приемлемые соли, образованные функциональными группами, имеющимися в N-ацильной группе.

В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения один или несколько структурных фрагментов в соединениях формулы I, включая число n, кольцо А, заместители R¹-R⁵ и другие группы, содержащиеся в соединениях формулы I, независимо друг от друга имеют указанные ниже предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения или наиболее предпочтительные значения.

В одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения 5-членное или 6-членное моноциклическое кольцо А, которое содержит два атома углерода, общие с циклоалкенильным кольцом в формуле I, предпочтительно выбрано из указанных ниже колец:

В формулах конкретных колец А, представленных выше и ниже, верхняя связь из двух свободных связей направлена к СН₂ группе в конденсированном циклоалкенильном кольце в формуле I, и нижняя связь из двух свободных связей направлена к (СН₂)_n группе в формуле I.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения кольцо А представляет собой ароматическое 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, конкретно 1 атом азота, в качестве гетероатомов в кольце. В еще одном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения кольцо А представляет собой ароматическое 5-членное кольцо, содержащий атом серы в качестве гетероатома в кольце или атом серы и атом азота в качестве гетероатомов в кольце, конкретно кольцо, содержащее атом серы в качестве гетероатома кольца.

Более предпочтительно, если кольцо А выбрано из колец, представленных ниже:

Еще более предпочтительно, если кольцо А выбрано из колец, представленных ниже:

Наиболее предпочтительно, если кольцо А выбрано из следующих колец:

Таким образом, если в соединениях формулы I содержится одно из двух наиболее предпочтительных колец А, соединения формулы I представляют собой соединения формул Ia или Ib, более конкретно 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридины формулы Ic (также именуемые пириндинами), 5,6,7,8-тетрагидрохинолины формулы Id (которые могут также быть определены как 5,6,7,8-тетрагидробензо[b]пиридины), 6,7,8,9-тетрагидро-5H-циклогепта[b]пиридины формулы Ie, 5,6-дигидро-4H-циклопента[b]тиофены формулы If, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофены формулы Ig, или 5,6,7,8-тетрагидро-4H-циклогепта[b]тиофены формулы Ih соответственно. В соединениях формул Ia-Ih число n и остатки R²-R⁵ могут иметь любые из общих или предпочтительных, или конкретных значений, указанных выше или далее.

R¹ предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н; C₁-C₄-алкила; C₁-C₄-алкокси; CF₃; галогена; -CN; C₁-C₄-алкил-S(O)_m-; и незамеще