Новые арилпиперазиниловые соединения

Новые арилпиперазиниловые соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

В общих чертах, настоящее изобретение относится к модуляторам рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина или 5-НТ), например к агонистам или антагонистам, а более конкретно к новым арилпиперазиниловым соединениям, которые также представляют собой модуляторы 5-НТ, и к использованию этих соединений, например, для лечения, модуляции и/или предупреждения физиологических состояний, ассоциированных с действием серотонина.

Предшествующий уровень техники

Было показано, что серотонергическая нервная система головного мозга оказывает влияние на ряд физиологических функций, которые проявляются в виде различных расстройств, таких как нарушение питания; шизофрения; невралгия; расстройства, связанные с привыканием к дозированным средствам; депрессия; обсессивно-компульсивные состояния; панические атаки; тревожные состояния; нарушения половых функций, вызываемые расстройством центральной нервной системы; нарушение сна и усвоения пищи; алкоголизм; боли, расстройства памяти; однополярная депрессия, дистимия; биполярная депрессия; депрессия, не поддающаяся лечению; депрессия у соматических больных; паническая атака; обсессивно-компульсивные состояния, нарушение питания; социальная фобия и предменструальная дисфория.

Модуляторы 5-НТ-рецептора, например агонисты или антагонисты, и/или селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИППС), такие как флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, сертралин, лоразепам, имипрамин, циталопрам и нортриптилин, могут быть использованы для лечения вышеуказанных состояний, и в качестве средств для расширения сосудов и сокращения гладкой мышцы, а также для лечения бронхостеноза, заболеваний головного мозга, таких как сосудистые расстройства, например стенокардия и мигрень; и невропатологических расстройств, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Эти соединения могут быть также полезны для модуляции расстройств сердечно-сосудистой системы. Они могут также способствовать регуляции кровообращения головного мозга, а поэтому эти соединения представляют собой эффективные средства для лечения мигрени. Эти соединения могут быть также полезны для профилактики и купирования приступов инфаркта головного мозга (апоплексического удара), таких как удар или ишемия головного мозга. Эти соединения могут быть также использованы для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта, которые характеризуются нарушением серотонинергической системы, а также нарушением углеводного обмена.

Тразодон регулирует действие 5-НТ, а флуоксетин и флувоксамин улучшают серотонинергическую нейротрансмиссию посредством сильного и селективного ингибирования повторного поглощения серотонина в пресинаптических нейронах. 3-хлоримипрамин ингибирует повторное поглощение как 5-НТ, так и норэпинефрина. Другими соединениями, представляющими в настоящее время интерес как антидепрессанты, являются зимелдин, бупропион и номифензин.

Описание сущности изобретения

Желательно получить такие селективные высокоаффинные метаболически стабильные модуляторы 5-НТ-рецептора, которые обладали бы хорошей биодоступностью, способностью проникать в ЦНС и хорошими фармакокинетическими свойствами, например, in vivo. А поэтому настоящее изобретение относится к получению новых соединений для лечения индивидуумов, страдающих состоянием, требующим лечения, путем введения этому индивидууму определенного количества соединения настоящего изобретения, эффективного для лечения этого состояния. Указанные соединения, взятые отдельно и/или в комбинации с другими дозированными средствами, могут быть использованы для лечения различных состояний, восприимчивых к этим соединениям, либо для достижения желаемого лечения указанного(ых) состояния(й), эти соединения, взятые отдельно и/или в комбинации с другими дозированными средствами, могут быть использованы в целях модуляции физиологических симптомов, ассоциированных с некоторыми состояниями.

Так, например, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для расширения сосудов и сокращения гладкой мышцы, а также для лечения бронхостеноза, заболеваний головного мозга, таких как сосудистые расстройства, например расстройства кровообращения, вызываемые расширением сосудов, и вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, головная боль, мигрень и болезнь Рейно; и невропатологических расстройств, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера; для модуляции расстройств сердечно-сосудистой системы; для профилактики и лечения приступов церебрального инфаркта (апоплексического удара), таких как удар или ишемия головного мозга; и для лечения расстройств кишечного тракта, которые характеризуются нарушениями серотонинергической системы, а также нарушениями углеводного обмена. Эти соединения могут быть также полезны для лечения ассоциированных со стрессом соматических расстройств; симпатической рефлекторной дистрофии, такой как синдром "плечо/кисть"; расстройств мочевого пузыря, таких как цистит; гиперрефлексии мышцы-сжимателя мочевого пузыря и недержания мочи; и болей или болевых ощущений, вызываемых любыми из вышеуказанных расстройств или ассоциированных с ними, а в частности распространения боли при мигрени.

В одном из предпочтительных аспектов изобретения было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются модуляторами 5-НТ, например агонистами или антагонистами и/или СИППС, которые могут быть использованы для лечения, предупреждения или устранения 5-НТ-ассоциированных состояний. В частности, было обнаружено, что некоторые арилпиперазинилсульфонамидные соединения являются эффективными модуляторами 5-НТ-рецептора и/или СИППС.

В одном из вариантов осуществления изобретения, соединениями настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу:

где: R₁ представляет собой функциональную группу, которая по существу не влияет на перекрестную реактивность адренергического 5-HT_1A/5-HT_2A-рецептора с указанным соединением; R₂ и R₃ независимо представляют собой водород или функциональную группу, которая по существу не влияет на ингибирование взаимодействия HERG-канала с указанным соединением; Z представляет собой N или С; m может быть равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; n может быть равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6; а р может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4, а более предпочтительно более чем 0; и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры. m преимущественно равно 0, n преимущественно равно 3 или 4, а р преимущественно равно 0 или 1.

R₁ может представлять собой замещенный или незамещенный арил, алкил, циклоалкил или алкиларил; R₂ и R₃ независимо могут представлять собой водород или низший алкил; циклоалкил; тригалогенметил; галоген; -NR₄R₅, где R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, О, R₆ или COR₆, где R₆ может представлять собой низший алкил (например, нитро, NHCO-алкил, например NHCO-низший алкил, такой как NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃), NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е. циклопропил) и NCO-диалкил, аминоалкил, например амино(низший)алкил, такой как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоциклопропил, аминобутил или диалкиламино); сульфонамидоалкил, например сульфонамидо(С₂-С₄)алкил; гидроксил; циано; или сопряженный пяти- или шестичленный цикл или гетероцикл, при условии, что R₂ и R₃, оба, не являются водородом. Если р=0, то R₁ предпочтительно представляет собой группу, не являющуюся замещенным или незамещенным арилом, а R₂ и R₃ независимо, предпочтительно, не являются фенилом или алкоксифенилом.

Арильная, пиридинильная, пиримидинильная или пиразинильная группа (т.е. где Z=N) может быть замещена заместителем, таким как низший алкил, например С₁-С₄; циклоалкил, например С₃-С₆; тригалогенметил, например CF₃ или OCF₃; галоген, например F, Br или Cl; сопряженный пяти- или шестичленный цикл или гетероцикл, например 3,4-метилендиокси; нитро; NHCO-алкил, например NHCO-низший алкил, такой как NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃) и NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е., циклопропил); NCO-диалкил; сульфонамидоалкил, например сульфонамидо(С₂-С₄)алкил; гидроксил или циано. Сама арильная группа может представлять собой, например, замещенный или незамещенный фенил, нафтил, толуил или бифенил.

Соединения настоящего изобретения также являются агонистами или антагонистами 5-НТ-рецептора, например агонистами или антагонистами 5-НТ₁-рецептора, включая 5-НТ_{1А,В,С,D,E или F}-рецепторы, а предпочтительно агонистами 5-НТ_1А-рецептора. Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются очень эффективными агонистами 5-НТ_1А-рецептора и обладают превосходной активностью и селективностью. Соединения настоящего изобретения обладают более селективным действием и обнаруживают незначительную перекрестную реактивность с другими рецепторами, такими как α-адренергические рецепторы, или вообще не обнаруживают такой реактивности. Кроме того, соединения настоящего изобретения обнаруживают незначительное ингибирующее действие на HERG-каналы или вообще не оказывают такого действия, которое, в той или иной степени, может быть нежелательным для дозированных средств, полученных на основе соединений настоящего изобретения. И все эти факторы, по существу, в значительной степени повышают эффективность соединений настоящего изобретения, например, в качестве транквилизаторов.

В одном из вариантов настоящего изобретения R₁ может представлять собой низший алкил, например н-бутил, втор-бутил, изобутил; п-толуол, п-галогенфенил (например, п-фторфенил, п-хлорфенил или п-бромфенил), циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и циклогексилфенил. В одной из версий этого варианта изобретения, R₂ может представлять собой аминоалкил, например амино(низший)алкил, такой как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоциклопропил, аминобутил или диалкиламино. В другой версии R₂ может представлять собой NHCO-алкил, например NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃) и NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е. NHCO-циклопропил).

В одном из вариантов изобретения R₃ представляет собой Н, а R₂ не является Н и находится в мета-положении. В одной из версий этого варианта R₂ может представлять собой аминоалкил, например амино(низший)алкил, такой как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоциклопропил, аминобутил или диалкиламино. В другой версии R₂ может представлять собой NHCO-алкил, например NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃) и NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е. NHCO-циклопропил). В одной из версий этого варианта изобретения R₁ может представлять собой п-толуол, п-галогенфенил (например, п-фторфенил, п-хлорфенил или п-бромфенил), циклогексилметил, циклогексил или циклогексилфенил.

В другом варианте осуществления изобретения соединениями настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу:

где: R₁ может представлять собой замещенный или незамещенный арил, алкил, циклоалкил или алкиларил, например, толуил или циклогексил. R₁ предпочтительно является несопряженным, если он представляет собой кольцосодержащую группу, и может преимущественно представлять собой замещенный или незамещенный алкил или циклоалкил, например циклогексил. R₂ может представлять собой низший алкил, например С₁-С₄алкил, тригалогенметил, например CF₃; галоген, например F, Br или Cl; сопряженный пяти- или шестичленный цикл или гетероцикл, например 3,4-метилендиокси; -NR₄R₅, где R₄ и R₅ независимо представляют собой Н, О, или COR₆, где R₆ может представлять собой низший алкил, например нитро; NHCO-алкил, например NHCO-низший алкил, такой как NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃), NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е. циклопропил); NCO-диалкил; сульфонамидоалкил, например сульфонамидо(С₂-С₄)алкил; атомы, обозначенные связанными пунктирной линией, взятые вместе, могут образовывать четырех-, пяти-, шести- или семичленный цикл или гетероцикл; Z представляет собой N или С; m может быть равно 0, 1 или 2; n может быть равно 1, 2, 3 или 4, а р может быть равно 0 или 1; и их фармацевтически приемлемые соли и/или сложные эфиры. m преимущественно равно 0, n предпочтительно равно 3 или 4, а р предпочтительно равно 0 или 1.

В одном из вариантов настоящего изобретения R₁ может представлять собой низший алкил, например н-бутил, втор-бутил, изобутил; п-толуол, п-галогенфенил (например, п-фторфенил, п-хлорфенил или п-бромфенил), циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и циклогексилфенил. R₁ предпочтительно может представлять собой циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил и циклогексилфенил. В этом варианте изобретения R₂ может представлять собой аминоалкил, например амино(низший)алкил, такой как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоциклопропил, аминобутил или диалкиламино. R₂ предпочтительно может представлять собой NHCO-алкил, например, NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃) и NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е. NHCO-циклопропил).

В одном из вариантов изобретения R₂ находится в мета-положении. В одной версий этого варианта изобретения R₂ может представлять собой аминоалкил, например амино(низший)алкил, такой как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоциклопропил, аминобутил или диалкиламино. В другой версии R₂ может представлять собой NHCO-алкил, например NHCO-(С₂-С₄)алкил, включая NHCO-(СН₃), NHCO-(СН₂СН₃), NHCO-(СН₂СН₂-СН₃) и NHCO-(СН(СН₂)₂) (т.е. NHCO-циклопропил). В одной из версий этого варианта, R₁ может представлять собой н-бутил, втор-бутил, изобутил, п-толуол, п-галогенфенил (например, п-фторфенил, п-хлорфенил или п-бромфенил), циклогексилметил, циклогексил или циклогексилфенил. Соединения настоящего изобретения преимущественно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, например HCl.

В конкретных вариантах, соединениями настоящего изобретения являются 4-метил-N-{4-[4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-бензолсульфонамид; HCl-соль 4-метил-N-{4-[4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-бензолсульфонамида; (3-{4-[4-(толуол-4-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты; N-(3-{4-[4-(толуол-4-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)бутирамид; 2,2-диметил-N-(3-{4-[4-(толуол-4-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)пропионамид; N-(3-{4-[4-(толуол-4-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)изобутирамид; N-{4-[4-(3-этансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метилбензолсульфонамид; 4-метил-N-(4-{4-[3-(пропан-2-сульфониламино)фенил]пиперазин-1-ил}бутил)бензолсульфонамид; 4-метил-N-{4-[4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-бензолсульфонамид; 4-метил-N-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-бутил]бензолсульфонамид; N-{4-[4-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метилбензолсульфонамид; 4-метил-N-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]-бензолсульфонамид; N-{4-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метилбензолсульфонамид; N-{4-[4-(3-этансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]бутил}-4-метилбензолсульфонамид; N-{4-[4-(3-метансульфониламинофенил)-пиперазин-1-ил]бутил}-4-метилбензолсульфонамид; 4-метил-N-{4-[4-(3-пиразин-2-илфенил)пиперазин-1-ил]бутил}бензолсульфонамид; N-[4-(4-бифенил-3-илпиперазин-1-ил)бутил]-4-метилбензолсульфонамид; 4-метил-N-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бутил]бензолсульфонамид; С-циклогексил-N-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}метансульфонамид; N-(3-{4-[4-(толуол-4-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-(3-{4-[4-(толуол-4-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)пропионамид; (3-{4-[1-(4-фтор-бензолсульфонил)пиперидин-4-илметил]пиперазин-1-ил}фенил)диметиламин; 1-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-илметил]-4-пиридин-2-илпиперазин; С-циклогексил-N-{4-[4-(3-диметиламинофенил)пиперазин-1-ил]бутил}метансульфонамид; С-циклогексил-N-[4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]-метансульфонамид; N-(3-{4-[1-(4-фторбензолсульфонил)пиперидин-4-илметил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-(3-{4-[4-(4-фторбензолсульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-{3-[4-(4-циклогексилметансульфониламинобутил)пиперазин-1-ил]фенил}ацетамид; N-{3-[4-(1-циклогексилметансульфонил-пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил]фенил}ацетамид; {3-[4-(4-циклогексилметансульфониламинобутил)пиперазин-1-ил]фенил}амид циклопропанкарбоновой кислоты, N-(3-{4-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-илметил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-(3-{4-[4-(пропан-2-сульфониламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-{3-[4-(4-циклогексансульфониламинобутил)-пиперазин-1-ил]фенил}ацетамид; N-(3-{4-[4-(циклогексилметансульфонилметиламино)бутил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-(3-{4-[4-(2-метилпропан-1-сульфониламино)-бутил]пиперазин-1-ил}фенил)ацетамид; N-[3-(4-{4-[метил-(2-метилпропан-1-сульфонил)амино]бутил}пиперазин-1-ил)фенил]-ацетамид; N-(3-пиперазин-1-илфенил)ацетамид, (3-пиперазин-1-илфенил)амид циклопропанкарбоновой кислоты и 1-(2-метоксифенил)-4-[1-(толуол-4-сульфонил)пиперидин-3-илметил]пиперазин.

В другом своем аспекте, как указывалось выше, настоящее изобретение относится к способам лечения индивидуумов, страдающих состояниями, требующими лечения, путем введения эффективного количества соединения настоящего изобретения. При этом такому лечению могут быть подвергнуты индивидуумы, страдающие различными состояниями, восприимчивыми к введению указанных соединений; либо эти соединения могут быть использованы отдельно и/или в комбинации с другими дозированными средствами в целях модуляции физиологических симптомов, ассоциированных с некоторыми состояниями, для проведения желаемого лечения указанного(ых) состояния(й). Такими состояниями или физиологическими симптомами являются расширение сосудов и сокращение гладкой мышцы, бронхостеноз, заболевания головного мозга, такие как сосудистые расстройства, например расстройства кровообращения, вызываемые расширением сосудов, и вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, головная боль, мигрень и болезнь Рейно; и невропатологические расстройства, включая болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера; расстройства сердечно-сосудистой системы; приступы церебрального инфаркта (апоплексический удар), такие как удар или ишемия головного мозга; и расстройства кишечного тракта, которые характеризуются нарушением серотонинергической системы, а также нарушением углеводного обмена; ассоциированные со стрессом соматические расстройства; рефлекторная дистрофия симпатической нервной системы, такая как синдром "плечо/кисть"; нарушение функции мочевого пузыря, такое как цистит; гиперрефлексия мышцы-сжимателя мочевого пузыря и недержание мочи; и боли или болевые ощущения, вызываемые любыми из вышеуказанных расстройств или ассоциированные с ними, а в частности, распространение боли при мигрени.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения состояний, ассоциированных с серотонергической гипофункцией или гиперфункцией, предусматривающим введение соединения настоящего изобретения индивидууму для лечения такого состояния. Как указывалось выше, соединения настоящего изобретения могут обладать антагонистической активностью по отношению к 5-НТ_1А-рецепторам, что будет приводить к подавлению механизма отрицательной обратной связи, индуцируемого ингибированием повторного поглощения серотонина; и предполагается, что такое подавление будет усиливать эффект ингибирования поглощения серотонина соединениями настоящего изобретения. Другие соединения настоящего изобретения обладают агонистической активностью по отношению к 5-НТ-рецепторам, таким как 5-НТ_1А-рецепторы.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное количество соединения формулы I или II, эффективное для лечения тревожных состояний, а в частности генерализованного тревожного состояния, у млекопитающего, страдающего указанным заболеванием, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения тревожного состояния, а в частности генерализованного тревожного состояния у млекопитающего, такого как человек, где указанный способ предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное количество соединения формулы I или II, эффективное для лечения панической атаки у млекопитающего, страдающего указанным заболеванием, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения панической атаки у млекопитающего, такого как человек, где указанный способ предусматривает введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное количество соединения формулы I или II, эффективное для лечения такого расстройства, такого как дефицит внимания (ADD), ассоциированного или не ассоциированного с гиперактивностью, т.е. ADHD, у млекопитающего, страдающего таким расстройством, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения такого расстройства, как дефицит внимания, ассоциированного или не ассоциированного с гиперактивностью у млекопитающего, такого как человек, где указанный способ предусматривает введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное количество соединения формулы I или II, эффективное для лечения расстройств, связанных со злоупотреблением веществами у млекопитающего, страдающего таким расстройством, и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения расстройств, связанных со злоупотреблением веществами у млекопитающего, такого как человек, где указанный способ предусматривает введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей определенное количество соединения формулы I или II, эффективное для лечения состояний, ассоциированных с сосудистыми расстройствами, такими как стенокардия и мигрень.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения состояний, ассоциированных с сосудистыми расстройствами, такими как стенокардия и мигрень.

В настоящее изобретение также включены способы получения соединений и новые промежуточные соединения.

Краткое описание графического материала

На фиг.1-12 проиллюстрированы эффекты, наблюдаемые у животных при введении им соединения настоящего изобретения в различных тестах, подробно описанных в примерах 40 и 41.

Подробное описание изобретения

Отличительные признаки и другие детали осуществления настоящего изобретения более конкретно описаны ниже со ссылками на графический материал и определены в формуле изобретения. Следует отметить, что описанные здесь конкретные варианты приводятся лишь в целях иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как его ограничение. Существенные признаки настоящего изобретения могут быть использованы в различных вариантах его осуществления, не выходящих за рамки объема изобретения. Все части и проценты даны по массе, если это не оговорено особо.

Определения

Для удобства, в описании, примерах и в прилагаемой формуле изобретения приводятся определения некоторых терминов.

Термины "модулятор 5-НТ-рецептора" или "5-НТ-модулятор" включают соединения, обладающие действием, направленным на 5-НТ₁-, 5-НТ₂-, 5-НТ₃-, 5-НТ₄-, 5-НТ₅-, 5-НТ₆- или 5-НТ₇-рецепторы, включая подтипы каждого из этих рецепторов, такие как 5-НТ_{1А,В,С,D,Е или F}; 5-НТ_{2А,В или С} и 5-НТ_{5А или В}. Модуляторы 5-НТ могут быть агонистами, частичными агонистами или антагонистами.

Термин "лечение" означает любой эффект, например ослабление, облегчение, модуляцию или устранение симптомов, которые приводят к положительной динамике данного состояния, заболевания или расстройства и т.п.

Термин "алкил" означает насыщенные алифатические группы, включая алкильные группы с прямой цепью (например, метил, этил, пропил, бутил (например, н-бутил, втор-бутил, изобутил), пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил), алкильные группы с разветвленной цепью (например, изопропил, трет-бутил, изобутил), циклоалкильные (например, алициклические) группы (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. Термин "алкил" также включает алкильные группы, которые имеют атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода на углеводородной основной цепи. В некоторых вариантах изобретения алкил с прямой или разветвленной цепью имеет в своей основной цепи шесть или менее атомов углерода (например, С₁-С₆ для прямой цепи, С₃-С₆ для разветвленной цепи), а более предпочтительно четыре или менее атомов углерода. Аналогичным образом, предпочтительные циклоалкилы имеют в своей циклической структуре от трех до восьми атомов углерода, а более предпочтительно пять или шесть атомов углерода. Термин "С₁-С₆" относится к алкильным группам, содержащим от одного до шести атомов углерода.

Термин "алкил" также включает "незамещенные алкилы" и "замещенные алкилы", где замещенные алкилы представляют собой алкильные группы, имеющие заместители, заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода углеводородной основной цепи. Такими заместителями могут быть, например, алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Циклоалкилы могут быть, кроме того, замещены, например, заместителями, описанными выше. "Алкиларильная" или "аралкильная" группа представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметил (бензил)). Термин "алкил" также включает боковые цепи природных и неприродных аминокислот.

Термин "арил" означает ароматические группы, включая 5- и 6-членные "несопряженные" или ароматические группы, состоящие из одного кольца, которые могут включать от нуля до четырех гетероатомов, а также "сопряженные" или полициклические системы, содержащие, по крайней мере, одно ароматическое кольцо. Примерами арильных групп являются бензол, фенил, пиррол, фуран, тиофен, тиазол, изотиазол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, оксазол, изооксазол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и т.п. Кроме того, термин "арил" включает полициклические арильные группы, например трициклические, бициклические группы, а именно нафталин, бензоксазол, бензодиоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензотиофен, метилендиоксифенил, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин или индолизин. Такими арильными группами, имеющими в своей циклической структуре гетероатомы, могут быть также "арилгетероциклы", "гетероциклы", "гетероарилы" или "гетероароматические группы". Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях заместителями, описанными выше, такими как, например, галоген, гидроксил, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, алкиламинокарбонил, аралкиламинокарбонил, алкениламинокарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа. Арильные группы могут быть также конденсированы или могут образовывать мостиковую связь с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются такими ароматическими кольцами, которые могут образовывать полициклическую систему (например, тетралин, метилендиоксифенил).

Термин "алкенил" включает ненасыщенные аналоги алифатических групп, которые имеют длину и возможные замещения, аналогичные описанным выше для алкилов, но которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь. Так, например, термин "алкенил" включает алкенильные группы с прямой цепью (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил), алкенильные группы с разветвленной цепью, циклоалкенильные (например, алициклические) группы (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил), замещенные алкилом или алкенилом циклоалкенильные группы и замещенные циклоалкилом или циклоалкенилом алкенильные группы. Термин "алкенил", кроме того, включает алкенильные группы, которые имеют атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода на углеводородном остове. В некоторых вариантах изобретения, алкенильная группа с прямой или разветвленной цепью имеет на своем остове шесть или менее атомов углерода (например, С₂-С₆ для прямой цепи, С₃-С₆ для разветвленной цепи). Аналогичным образом, циклоалкенильные группы могут иметь на своей циклической структуре от трех до восьми атомов углерода, а более предпочтительно пять или шесть атомов углерода. Термин "С₂-С₆" относится к алкенильным группам, содержащим от двух до шести атомов углерода.

Термин "алкенил" также включает "незамещенные алкенилы" и "замещенные алкенилы", где замещенные алкенилы представляют собой алкенильные группы, имеющие заместители, заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода углеводородной основной цепи. Такими заместителями могут быть, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа.

Термин "алкинил" включает ненасыщенные аналоги алифатических групп, которые имеют длину и возможные замещения, аналогичные описанным выше для алкилов, но которые содержат, по крайней мере, одну тройную связь. Так, например, термин "алкинил" включает алкинильные группы с прямой цепью (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил), алкинильные группы с разветвленной цепью, и замещенные циклоалкилом или циклоалкенилом алкинильные группы. Термин "алкинил", кроме того, включает алкинильные группы, которые имеют атомы кислорода, азота, серы или фосфора, заменяющие один или несколько атомов углерода в углеводородной основной цепи. В некоторых вариантах изобретения алкинильная группа с прямой или разветвленной цепью имеет в своей основной цепи шесть или менее атомов углерода (например, С₂-С₆ для прямой цепи, С₃-С₆ для разветвленной цепи). Термин "С₂-С₆" относится к алкинильным группам, содержащим от двух до шести атомов углерода.

Термин "алкинил" также включает "незамещенные алкинилы" и "замещенные алкинилы", где замещенные алкинилы представляют собой алкинильные группы, имеющие заместители, заменяющие водород на одном или нескольких атомах углерода углеводородной основной цепи. Такими заместителями могут быть, например, алкильные группы, алкинильные группы, галогены, гидроксил, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, алкилкарбонил, арилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрил, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, алкилсульфинил, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, циано, азидо, гетероциклил, алкиларил или ароматическая или гетероароматическая группа.

Если число атомов углерода не оговорено особо, то термин "низший алкил" включает алкильную группу, определенную выше, но имеющую в своей основной цепи от одного до десяти, а более предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Длина цепи "низшего алкенила" и "низшего алкинила" составляет, например, 2-5 атомов углерода.

Термин "ацил" включает соединения и молекулы, которые содержат ацильный радикал (СН₃СО-) или карбонильную группу. Термин "замещенный ацил" включает ацильные группы, где один или несколько атомов водорода заменены, например, алкильными группами, алкинильными группами, галогенами, гидроксилом, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилатом, алкилкарбонилом, арилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонато, фосфинато, циано, амино (включая алкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино и алкилариламино), ациламино (включая алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил и уреидо), амидино, имино, сульфгидрилом, алкилтио, арилтио, тиокарбоксилатом, сульфатами, алкилсульфинилом, сульфонато, сульфамоилом, сульфонамидо, нитро, трифторметилом, циано, азидо, гетероциклилом, алкиларилом или ароматической или гетероароматической группой.

Термин "ациламино" включает группы, где ацильная часть связана с аминогруппой. Так, например, этот термин включает алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоильную группу и уреидогруппу.

Термин "ароил" включает соединения и части, где арильный или гетероароматический радикалы связаны с карбонильной группой. Примерами ароильных групп являются фенилкарбокси, нафтилкарбокси и т.п.

Термины "алкоксиалкил", "алкиламиноалкил" и "тиоалкоксиалкил" включают алкильные группы, описанные выше, которые, кроме того, включают атомы кислорода, азота или серы, заменяющие один или несколько