Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке

Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается композиции, ингибирующей секрецию кислоты в желудке, способа ее получения и ее применения при лечении заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке.

Уровень техники

За последние десятилетия проделан большой прогресс в подавлении секреции кислоты, что является неотъемлемой частью лечения диспепсических заболеваний, таких как желудочно-пищеводный рефлюкс (GORD), язва желудка и двенадцатиперстной кишки и неязвенная диспепсия. Хотя патофизиология этих заболеваний неодинакова, ингибирование секреции кислоты в желудке играет кардинальную роль в лечении органических повреждений, смягчении симптомов дискомфорта и улучшении качества жизни. Более того, повреждающее действие кислоты может лежать в основе перехода в рак и других поздних осложнений этих заболеваний. Ингибирование секреции кислоты также является узловым моментом в схемах лечения, направленных на искоренение инфицированности Helicobacter pylori.

Диспепсия (кислотная диспепсия) является распространенным заболеванием. Симптомом диспепсии является изжога. По оценкам у 44% американцев отмечается изжога, по крайней мере, один раз в месяц, но только приблизительно 25% из них обращаются к врачу по поводу диспепсии. Симптомами, связанными с диспепсией, являются, к примеру, боль/дискомфорт в верхней части живота и изжога, несварение, "кислый" желудок и желудочно-пищеводный рефлюкс.

Диспепсия является многофакторным заболеванием и может быть связана с органической патологией типа язвы двенадцатиперстной кишки, язвы желудка, эзофагита, синдрома Барретта или воспаления желудка и двенадцатиперстной кишки (например, инфекции Helicobacter pylori). Диспепсия также охватывает состояния, при которых органическая патология не обнаруживается, например неязвенная диспепсия (NUD) или функциональная диспепсия.

Диспепсию можно контролировать введением лекарств, повышающих рН в желудке. К терапевтическим средствам, эффективным при лечении диспепсии, относятся средства, подавляющие высвобождение кислоты в желудке, такие как антагонисты рецепторов гистамина типа 2 (в дальнейшем именуемые антагонистами Н2-рецепторов), кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса, антациды/альгинаты, антихолинергические и прокинетические средства. Они отличаются по механизму действия, профилю безопасности и фармакокинетике. Желудочный патоген Helicobacter pylori связывали с диспепсией, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки и раком желудка. Лечение инфекции Н. pylori обычно включает применение комбинации из подавляющих высвобождение кислоты средств и одного или двух антибиотиков.

Терапевтический эффект на связанный с диспепсией дискомфорт и органические повреждения при ингибировании продукции кислоты применением ингибирующих секрецию кислоты препаратов зависит от степени ингибирования кислоты и также от начала и продолжительности действия конкретного препарата. У большинства пациентов с симптоматикой кислотного рефлюкса имеется нормальная слизистая пищевода или всего лишь легкая степень эзофагита. Лечение, состоящее в облегчении симптомов по мере их возникновения, возможно, является лучшим способом лечения таких пациентов, у которых скорость облегчения симптомов имеет наибольшее значение.

Антациды, то есть нейтрализующие кислоту средства, а также альгинаты являются первостепенными лекарствами при лечении легкой изжоги. Они обладают чрезвычайно короткой продолжительностью действия, но считаются недорогими и безопасными. Антациды оказывают местное действие посредством нейтрализации кислоты в желудке. Альгинаты оказывают некоторую механическую защиту от рефлюкса кислоты из желудка в пищевод. Основное преимущество антацидов и альгинатов состоит в том, что они обеспечивают быстрое ослабление симптомов. Главным недостатком антацидов и альгинатов является чрезвычайно короткая продолжительность действия, поэтому их введение приходится часто повторять, чтобы у пациентов не появлялись симптомы, кроме того, антациды зачастую не обеспечивают снятия симптомов, то есть полного ослабления симптомов. Более того, эти средства совсем непригодны для лечения вызванных кислотой органических повреждений, GORD или инфекции Helicobacter pylori.

Известно несколько классов соединений, влияющих на секрецию кислоты в желудке. Из них наиболее известны кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса, такие как замещенные бензимидазолы - омепразол, ланзопразол, рабепразол и пантопразол, и антагонисты рецепторов гистамина типа 2, такие как циметидин, ранитидин и фамотидин. Ингибиторы Н2-рецепторов и кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса прописывают системно в широких масштабах для уменьшения секреции кислоты в желудке.

Разработка терапии подавления кислотности требует детального понимания механизмов, лежащих в основе секреции ионов водорода, а именно париетальных клеток и водород-калиевой аденозинтрифосфатазы (Н⁺,К⁺-АТФазы), с тем, чтобы эти механизмы стали эффективной мишенью фармакологического вмешательства. Были выделены три ключевых фактора для достижения эффективного фармакологического лечения связанных с кислотой нарушений (Dig Dis Sci 1995, vol. 40: 24S-49S. Optimizing acid suppression for treatment of acid-related diseases):

1) время начала действия, то есть ингибирование секреции кислоты должно наступить как можно быстрее;

2) степень ингибирования кислоты, то есть значение рН внутри желудка должно быть значительно выше 4;

3) продолжительность действия, то есть ингибирование секреции кислоты должно оставаться практически полным на протяжении 24 часов при введении первой дозы и оставаться полным на протяжении всего курса лечения.

Все эти факторы необходимо учитывать при выборе того, как оптимизировать данную терапию подавления. Однако некоторые аспекты физиологии париетальных клеток и фармакологии/биохимии существующих фармакосредств пока что не дали возможности достижения этой цели.

Центральным элементом механизма секреции кислоты являются париетальные клетки желудка. Эти клетки секретируют ионы водорода в просвет желудка под контролем нейрокринных, паракринных и эндокринных путей. Одним из основных паракринных факторов является гистамин, который выделяется энтерохромаффиноподобными (ECL) клетками. Выделяемый клетками ECL гистамин стимулирует париетальные клетки к выделению кислоты через рецепторы гистамина типа 2, находящиеся на поверхности клеток. Срабатывание этих рецепторов ведет к повышению циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ) и связыванию цАМФ с регуляторной субъединицей. Происходит фосфорилирование целого ряда белков, имеющих отношение к активации секреции. Хотя молекулярный анализ этого внутриклеточного пути еще далеко не полон, действие цАМФ включает транслокацию Н⁺,К⁺-АТФазы в секреторные канальцы и активирование переносчиков KCl, то есть перевод париетальных клеток в секреторное состояние.

Первые попытки уменьшения секреции кислоты были направлены на паракринный путь, то есть вызванную рецепторами гистамина типа 2 стимуляцию секреции кислоты. Соответственно первый класс ингибиторов кислоты составили антагонисты Н2-рецепторов (Н2-блокаторы), в том числе такие соединения, как циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин. Их механизм действия заключается в антагонизме эффектов гистамина, то есть ингибировании перехода протонного насоса в секреторные канальцы и снижении активности транспорта KCl. При этом париетальные клетки переходят в несекреторное состояние и тем самым уменьшается продукция ионов водорода (Dig Dis Sci 1995, vol 40: 3S-23S. Pharmacological aspects of acid secretion).

Однако явления возврата кислотности и толерантности являются основным препятствием для применения этих препаратов при лечении связанных с кислотой заболеваний. При повторном введении происходит падение способности к уменьшению кислотности примерно на 50%, что сильно ограничивает применение этого класса препаратов при лечении, к примеру, GORD (Aliment Pharmacol Ther 1990, vol 4: 29-46. Tolerance during 29 days of conventional dosing with cimetidine, nizatidine, famotidine or ranitidine). Более того, эти средства совсем непригодны для лечения инфекции Helicobacter pylori, которое зависит от эффективного и продолжительного снижения секреции кислоты.

Современное лечение связанных с кислотой нарушений сосредоточено на более прямой мишени - Н⁺,К⁺-АТФазе ("протонном насосе") активных париетальных клеток. Эти клетки образуют конечные источники кислоты - секреторные канальцы и сам насос для кислоты. Поэтому препараты, предназначенные для ингибирования секреции кислоты на этом уровне, проявляют большую эффективность и специфичность. Поскольку ингибиторы протонного насоса (ИПН) действуют на стадии после раздражения париетальных клеток, то при применении этих соединений не вырабатывается толерантность, в отличие от антагонистов Н2-рецепторов. Более того, эти препараты поражают конечную мишень, на которой сходятся все другие пути, то есть Н⁺,К⁺-АТФазу в кислотном отсеке или канальце стимулированных париетальных клеток.

Индивидуальные ИПН близки в отношении общей структуры, которая состоит из замещенного пиридилметилсульфинилбензимидазола. У этих соединений значения рК_а варьируют от 4,0 до 5,0. Все ИПН обладают одним и тем же фармакологическим механизмом, который по сути одинаков: значения рК_а ограничивают накопление этих соединений кислотными отсеками типа тех, что имеются в париетальных клетках. За накоплением ИПН в канальцах париетальных клеток следует стадия кислотозависимой активации, при этом ИПН превращаются в сульфеновые кислоты или сульфенамиды. Образование этих реакционноспособных интермедиатов позволяет им связываться с остатками цистеина на выходящей в просвет поверхности Н⁺,К⁺-АТФазы. Фермент подвергается функциональной инактивации посредством образования ковалентных дисульфидных связей. Ингибирование Н⁺,К⁺-АТФазы под действием ИПН приводит к относительно устойчивому ингибированию фермента, так как для обращения ингибирования необходим синтез фермента de novo. Эти механизмы действия описаны в Dig Dis Sci 1995, vol 40: 3S-23S. Pharmacological aspects of acid secretion.

Одно из фундаментальных свойств ИПН состоит в том, что они функционируют только в активных париетальных клетках, то есть клетки должны быть в секреторном состоянии. Причин для этого три. Во-первых, у большинства париетальных клеток значение рН в кислотном отсеке (канальце) составляет около 1,0. При этом рН значения рК_а ИПН позволяют им накапливаться в париетальных клетках в 1000-10000-кратной степени. Но при более высоком рН, к примеру 3, накопление уменьшается на два порядка, то есть в 10-100-кратной степени. Таким образом, свойства ИПН как слабых оснований позволяют им накапливаться только тогда, когда париетальные клетки вырабатывают кислоту. Это становится важным при введении ИПН в условиях, когда париетальные клетки переходят в несекреторное состояние. Во-вторых, превращение ИПН в сульфеновую кислоту или сульфенамид является кислотозависимым процессом. В-третьих, Н⁺,К⁺-АТФаза должна быть активирована, то есть фермент должен встроиться в мембрану секреторного канальца, где его остатки цистеина будут доступны сульфенамидам (Pharmacotherapy 1997, vol. 17: 22-37. Proton pump inhibitors and acid related diseases; Drugs 1998, vol. 56: 307-335. Proton pump inhibitors: pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders; Ann NY Acad Sci 1997, vol. 834: 65-76. Structural aspects of the gastric H⁺,K⁺-ATPase; Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995, vol. 35: 277-305. The pharmacology of the gastric acid pump).

Эти характеристики фармакологии/биохимии ИПН сильно влияют на фармакодинамику этого класса соединений. С одной стороны, этим препаратам необходим активный фермент для ингибирования, а некоторые насосы неактивны в то время, когда препарат присутствует в крови. С другой стороны, ИПН проявляют сравнительно короткое время полужизни в плазме - порядка 60 минут, а новые насосы синтезируются со скоростью 25% за 24 часа.

Эти факты указывают на терапевтическую дилемму ИПН в настоящее время. Так как эти соединения накапливаются и подвергаются превращению в кислотном отсеке париетальных клеток, то будут ингибироваться лишь те насосы, которые секретируют кислоту. Поскольку клетки обладают запасом неактивных насосов и постоянно синтезируют новые насосы, то многие насосы, которые станут активными в течение следующих 24 часов, не будут ингибироваться первой дозой. Однако на следующий день, при следующем введении ИПН, уже произойдет пополнение новых насосов, которые могут подвергаться ингибированию, а насосы, заингибированные 24 часами раньше, еще не будут полностью восполнены. Следовательно, реакция на ИПН является кумулятивной, впервые достигая стационарного состояния и терапевтического ингибирования кислоты, по меньшей мере, через три последовательных дня лечения.

Таким образом, текущая концепция в отношении механизма действия ИПН состоит в том, что для их эффекта необходимы активные насосы. В состоянии покоя париетальные клетки не вырабатывают кислоту, и насосы остаются неактивными. Ингибирование продукции кислоты ИПН происходит тогда, когда эти насосы находятся в активном состоянии, при накоплении в париетальных клетках с тем, что последующая активация препарата приводит к ингибированию насоса (Eur J of Gastroenterol Hepatol 2001, vol. 13: S35-S41. Improving on PPI-based therapy of GORD).

Итак, ни один класс антисекреторных средств, доступных в настоящее время, не достигает цели контролирования кислотности, сформулированной выше, то есть быстрого начала действия, сильного ингибирования секреции кислоты и продолжительного времени действия в курсе лечения. Эта цель имеет наибольшее значение для клинического исхода лечения, так как терапевтический эффект зависит от начала, степени и продолжительности действия, то есть от того, как быстро, как сильно и надолго будет повышено рН в желудке.

Были описаны различные комбинации из антацида и/или защищающих слизистую средств со средствами, уменьшающими секрецию кислоты, как полезные при лечении диспепсии.

В WO 95/017080 описана композиция для применения при лечении, к примеру, изжоги, включающая антагонист Н2-рецепторов типа фамотидина и альгинат, а также необязательно симетикон (активированный полисилоксан).

В ЕР 338861 А описан твердый фармацевтический препарат, состоящий из антацида и наполнителей, который предлагается использовать в сочетании с кислоточувствительным ингибитором протонного насоса или с любым другим веществом, ингибирующим секрецию кислоты в желудке. При этом не предложено комбинировать эти вещества в фиксированной дозированной форме.

В US 5244670 А описана фармацевтическая композиция для приема внутрь, включающая вещество, выбранное из группы, состоящей из антацидов, средств, предотвращающих секрецию кислоты, висмутсодержащих средств и их смесей, а также 3-(1-ментокси)-пропан-1,2-диола, который должен обеспечивать ощущение прохлады в горле.

В WO 97/25066 описана фармацевтическая композиция, включающая комбинацию из кислоточувствительного ингибитора протонного насоса или антагониста Н2-рецептора и одного или нескольких антацидов или альгинатов.

Ни кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса, ни антагонисты Н2-рецепторов, поодиночке или в сочетании с антацидами и/или альгинатами, не обеспечивают удовлетворительным образом быстрого и длительного облегчения у пациентов, для которых скорость облегчения симптомов имеет первостепенное значение, но которые также желают оставаться свободными от симптомов в течение более длительного времени. Таким образом, ни один из твердых фармацевтических препаратов для приема внутрь, известных к настоящему времени, не удовлетворяет основным требованиям: быстрого начала ингибирования секреции кислоты, сильного уменьшения секреции кислоты и продолжительного ингибирования секреции кислоты.

Кроме того, применение ингибиторов протонного насоса имеет серьезный недостаток в плане химической стабильности.

Эти вещества чрезвычайно неустойчивы к кислоте, что вызвало необходимость в особых составах. Обычно эти вещества защищают in vivo путем нанесения устойчивого к кислоте в желудке покрытия (энтеросолюбильной оболочки) на активное вещество. Поскольку такие оболочки сами по себе являются кислотными (выделяют ионы водорода), то было найдено, что нужно обеспечивать определенную защиту также in vitro, то есть при хранении продукта.

Такая защита in vitro может быть устроена так, как описано в US 6183776 B1 (Depui et al.), когда к ингибитору протонного насоса добавляют дающее щелочную реакцию вещество и наносят дополнительное защитное покрытие (субоболочку) прямо под устойчивую к кислоте в желудке оболочку.

Другой подход описан в WO 00/78284 (US 5225202), когда устойчивую к кислоте в желудке оболочку нейтрализуют таким образом, что она не проявляет кислой реакции при хранении. После проглатывания ионы водорода в желудке будут подкислять оболочку и таким образом воссоздавать кислотозащитные свойства оболочки in situ.

Теперь же было обнаружено, что и проблема быстрого и продолжительного снятия симптомов, и проблема химической неустойчивости кислоточувствительных ингибиторов протонного насоса может быть решена с помощью настоящего изобретения.

Цели изобретения

Целью изобретения является получение лекарства, обеспечивающего быстрое и продолжительное облегчение пациентам, страдающим заболеваниями, связанными с секрецией кислоты в желудке.

Другой целью изобретения является обеспечение способа лечения пациентов, страдающих заболеваниями, связанными с секрецией кислоты в желудке, который обеспечивает быстрое и продолжительное облегчение.

Следующие цели изобретения станут очевидными из последующего краткого описания изобретения, его предпочтительного воплощения и прилагаемой формулы изобретения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической дозированной формы для приема внутрь, которая отличается тем, что она включает антагонист Н2-рецепторов, предназначенный для быстрого высвобождения, и ИПН, предназначенный для длительного высвобождения. В данной дозированной форме быстро высвобождаемый антагонист Н2-рецепторов будет быстро всасываться и ингибировать секрецию кислоты по описанным выше механизмам. Предназначенный для отсроченного и/или длительного высвобождения ИПН будет обеспечивать максимальное подавление кислоты сразу после первой дозы и будет обеспечивать максимальное подавление кислоты на протяжении всего курса лечения.

Кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса представляют собой активируемые кислотой пролекарства, которые ковалентно ингибируют Н⁺,К⁺-АТФазу желудка - фермент, транспортирующий протоны и участвующий в образовании соляной кислоты в желудке. Действие Н⁺,К⁺-АТФазы желудка является заключительной стадией в цепи событий, ведущих к секреции соляной кислоты париетальными клетками. Следовательно, ингибирование этого фермента является наиболее эффективным и специфическим средством контролирования секреции кислоты независимо от природы стимула к секреции. Как и следовало ожидать при таком механизме действия, оказалось, что ингибиторы протонного насоса типа омепразола ингибируют как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Омепразол является слабым основанием, которое накапливается в кислой среде секреторной мембраны париетальных клеток, где он в присутствии кислоты подвергается превращению в активную форму сульфенамида, который затем реагирует с сульфгидрильными группами кислотного насоса.

В слизистой желудка кислоточувствительный протонный насос располагается в апикальной мембране и в трубчатых везикулах, граничащих с секреторными канальцами париетальных клеток. Так, после единственной дозы омепразол быстро накапливается в кислом компартменте секреторной мембраны, где его активная форма - сульфенамид - необратимо связывается с Н⁺,К⁺-АТФазой. Однако Н⁺,К⁺-АТФаза, находящаяся в трубчатых везикулах, будет недоступна активированному омепразолу. Большая часть синтезированной Н⁺,К⁺-АТФазы, таким образом, не будет подвергаться блокированию после единственной дозы омепразола. Видимо, этим объясняется то, что максимальный эффект ингибирования кислоты достигается только после пяти дней лечения.

Антагонисты Н2-рецепторов конкурентным образом ингибируют действие гистамина на все Н2-рецепторы, в основном, на поверхности париетальных клеток. В терапевтических дозах эти вещества способны не только уменьшить базальную и ночную секрецию кислоты, но и секрецию, стимулированную пищей, гистамином, инсулином и пентагастрином. Одиночная доза антагониста Н2-рецепторов приводит к максимальному эффекту ингибирования кислоты уже через 2 часа после приема. Более того, эффект ингибирования кислоты, достигаемый при высоких дозах антагониста Н2-рецепторов, нарастает быстро, но имеет тенденцию к значительному угасанию в течение последующих 2-7 дней, тогда как эффект ингибирования кислоты омепразолом нарастает постепенно за тот же период времени.

Настоящее изобретение основывается на неожиданном открытии того, что почти полное ингибирование секреции кислоты достигается при введении первой дозы кислоточувствительного ингибитора протонного насоса в виде состава для продолжительного высвобождения. Кроме того, поскольку следует ожидать, что ингибированию подвергаются только активированные протонные насосы, секретирующие кислоту, в то время, когда ИПН присутствует в плазме, неожиданно оказалось, что продолжительное ингибирование секреции кислоты может быть достигнуто в то время, когда париетальные клетки переходят в несекреторное состояние под действием быстро высвобождаемого антагониста Н2-рецепторов.

Итак, в соответствии с изобретением предусматривается пероральная фармацевтическая дозированная форма, включающая фармакологически эффективное количество кислоточувствительного ингибитора протонного насоса или его соли и антагониста Н2-рецепторов или его соли, а также фармацевтически приемлемые наполнители, что ведет к отсроченному и/или продолжительному высвобождению ингибитора протонного насоса. Термины "ингибитор протонного насоса" и "антагонист Н2-рецепторов" охватывают их изомеры, к примеру энантиомеры ингибиторов протонного насоса, а также фармацевтически приемлемые соли таких изомеров.

Изобретение особенно подходит для лечения «экстренных» состояний, жалоб на желудочно-пищеводный рефлюкс типа изжоги, когда требуется сильное уменьшение кислотности в течение короткого времени и наиболее важно быстрое начало действия и предпочтительно максимальное снижение кислотности. Максимальный эффект ингибирования кислоты может поддерживаться в течение 7 дней при устранении феномена "угасания", наблюдающегося после введения одного лишь Н2-блокатора. Это становится важным для того, чтобы сократить время для лечения язв желудка, вызванных кислотой, повреждений пищевода и искоренения Helicobacter pylori.

Для преодоления ранее указанных проблем, связанных с ингибиторами протонного насоса, изобретение состоит из трех частей:

1) при включении ингибитора протонного насоса в состав композиции, высвобождающей активное вещество с отсроченным эффектом (отсроченное высвобождение) и/или с пролонгированным эффектом (продолжительное высвобождение), получается композиция, которая действует полностью противоположно тому, что вплоть до настоящего времени рассматривалось как быстрое наступление эффекта. Однако предусмотрен новый тип защиты для этих неустойчивых к кислоте фармацевтических веществ.

Такой тип композиции с контролируемым высвобождением хорошо известен специалистам в этой области и имеет несколько различных обозначений.

В настоящем описании выражение "продолжительное высвобождение" применяется в качестве синонима "пролонгированного высвобождения" и "длительного высвобождения". Независимо от того, какое выражение употребляется, общее действие состоит в том, что высвобождение активного вещества замедляется и растягивается на более длительное время. Обычно это достигается либо нанесением на ядро из активного вещества покрытия или мембраны из подходящих вспомогательных средств, контролирующих высвобождение, либо включением активного вещества в матрикс из подходящих вспомогательных средств.

Выражение "отсроченное высвобождение" в настоящем описании применяется для описания композиций, не высвобождающих активное вещество немедленно. Начало высвобождения при этом смещается в тонкий кишечник или толстый кишечник. Такой тип композиции обычно получают нанесением на ядро из активного вещества покрытия или мембраны, подвергающихся изменению при прохождении через желудочно-кишечный тракт при воздействии изменений рН на композицию либо при изменении оболочки в зависимости от времени, в течение которого композиция находится в контакте с жидкой средой организма. Данный тип композиции не следует смешивать с композициями, устойчивыми к кислоте в желудке ("неэнтеросолюбильное высвобождение"), которые служат для защиты композиции от ионов водорода или, альтернативно, для защиты пациента от вредного действия медицинского соединения на желудок.

Выражения "контролируемое высвобождение" и "модифицированное высвобождение" также могут применяться для описания этой части изобретения, однако они являются больше собирательными обозначениями, которые не описывают специфически данный тип механизмов высвобождения.

Все эти типы обозначений, принципы составления рецептуры и подходящие вспомогательные средства хорошо известны специалистам в этой области и можно сослаться на руководство "Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design", 1st edition; Ed. M.E.Aulton, Churchill Livingstone, Edinburgh 1988, которое включено в настоящее изобретение путем ссылки. Особенно стоит отметить с.289-305.

Очевидно, полученную базовую композицию можно комбинировать с добавлением других вспомогательных средств. Так, например, ингибиторы протонного насоса можно смешать с веществом, дающим щелочную реакцию, чтобы нейтрализировать небольшое количество ионов водорода, которые могут проникать через структуру мембраны или матрикса при прохождении через желудок. Такие меры вовсе не обязательны, но они ведут к получению более совершенной композиции. Аналогичным образом можно нанести устойчивое к кислоте в желудке покрытие на внешнюю сторону мембраны или матрикса в композиции. В следующем воплощении эти две меры составления рецептуры можно применять в одно и то же время;

2) проблема слишком медленного начала повышения рН, очевидно, не решается дальнейшим замедлением или удлинением продолжительности высвобождения. Однако теперь оказалось, что можно ввести антагонист Н2-рецепторов, имеющий быстрое начало эффекта (что достигается посредством быстрого высвобождения), не подвергая риску наступление действия высвобождающегося впоследствии кислоточувствительного ингибитора протонного насоса. Это было неожиданно, так как важная особенность ИПН заключается в том, что для их действия необходим активный насос. Под влиянием антагониста Н2-рецепторов париетальные клетки переходят в состояние покоя. В состоянии покоя париетальные клетки не продуцируют кислоту и насос неактивен. Ингибирование продукции кислоты под действием ИПН происходит только тогда, когда этот насос находится в активном состоянии при накоплении его в париетальных клетках с тем, что последующая активация препарата ведет к ингибированию насоса. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новую фармацевтическую композицию, используя быстрое ингибирование секреции кислоты антагонистом рецепторов гистамина типа 2 без уменьшения действия вводимого одновременно ИПН;

3) исходя из современных данных о механизме действия ИПН и биохимии Н⁺,К⁺-АТФазы неясно, как достичь максимального ингибирования секреции кислоты при помощи одной дозы ИПН (см. выше). Однако теперь оказалось, что удлинение времени, в течение которого происходит высвобождение ИПН, приводит к неожиданно эффективному ингибированию секреции кислоты от первой дозы. При удлинении времени нахождения ИПН в крови новосинтезированные насосы будут непрерывно подвергаться инактивации. Это было неожиданно, так как после первоначального ингибирования насоса значение рН в секреторном отсеке будет повышаться, а препарат подвергнется депротонированию и будет диффундировать из канальцев. Кроме того, не будет иметь место вторая, явно необходимая стадия действия ИПН, то есть кислотный катализ превращения в активный сульфенамид.

Описанная авторами настоящего изобретения комбинация может быть получена двумя способами. Во-первых, отдельная доза с отсроченным/пролонгированным высвобождением ингибитора протонного насоса может быть введена совместно с отдельной дозой антагониста Н2-рецепторов. С другой стороны, эти два вещества с различными профилями высвобождения могут быть скомпонованы в одном препарате. Несколько примеров должны пояснить, как это можно устроить.

Итак, настоящее изобретение обеспечивает продолжительное подавление кислоты уже после первой дозы. Это достигается при помощи продуктов, предложенных на предшествующем уровне техники.

Н2-блокаторы активны только в первые 6-8 часов.

Н2-блокаторы + антациды дают быстрый эффект, но они активны только 6-8 часов.

ИПН совсем не дают эффекта после первой дозы.

ИПН + антациды активны в течение примерно 1 часа благодаря эффекту антацида.

Энантиомер ИПН не достигает своего полного потенциала после первой дозы.

Медленное высвобождение ИПН само по себе дает эффект только после 5-6 часов.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает значительное улучшение по сравнению с рецептурами предшествующего уровня техники. Следует полагать, что это улучшение эффекта обусловлено неожиданным клиническим/физиологическим эффектом, достигаемым посредством уникального препарата по изобретению, то есть отсроченного/пролонгированного действия ИПН в сочетании с быстрым высвобождением Н2-блокатора.

Известны некоторые патентные публикации, в которых раскрыты комбинации из ингибитора протонного насоса и композиций для отсроченного высвобождения, и можно сослаться на US 6132768, US 6274173 В1 и DE 19925710 A1. Эти ссылки направлены на повышение стабильности ингибиторов протонного насоса от деградации и обесцвечения, вызванного ионами водорода. Однако в них ничего не говорится о какой-либо комбинации из ингибитора протонного насоса и антагониста Н2-рецепторов и о неожиданных преимуществах, получаемых при этом.

Кроме того, композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке, известна из международной заявки на патент PCT/SE02/00757. Эта композиция включает комбинацию из кислоточувствительного ингибитора протонного насоса и антагониста Н2-рецепторов, но не упоминается система наполнителей настоящего изобретения и ее неожиданные преимущества.

В соответствии с изобретением предусматривается пероральная дозированная форма, включающая антагонист Н2-рецепторов в количестве, эффективном для уменьшения кислотности в желудке после введения, и кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в количестве, эффективном для поддержания низкой кислотности, вызванной антагонистом Н2-рецепторов, на протяжении длительного времени. Предпочтительно эти фармакологически эффективные количества способны повысить рН в желудке выше 3 в течение 2 часов после введения и поддерживать его выше 3, по меньшей мере, 4 часа, предпочтительно, по меньшей мере, 8 часов. Более предпочтительно эти фармакологически эффективные количества способны повысить рН в желудке выше 4 в течение 2 часов после введения и поддерживать его выше 4, по меньшей мере, 8 часов, более предпочтительно, по меньшей мере, 16 часов.

В соответствии с первым предпочтительным аспектом изобретения антагонист Н2-рецепторов находится в количестве, которое способно обеспечить, по меньшей мере, 80% от максимального снижения, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% от максимального снижения, кислотности в желудке в течение примерно 2 часов. "Максимальное снижение" есть такое снижение кислотности, которое может быть получено максимально при введении одного лишь антагониста Н2-рецепторов в терапевтически приемлемом количестве, то есть в том количестве, в котором такие препараты применяются в этой области. Термин "антагонист(ы) Н2-рецепторов" в настоящем изобретении охватывает все средства, которые существенно ингибируют или блокируют секрецию кислоты в желудке путем связывания с рецепторами гистамина типа 2 в желудке. В терапевтических дозах такие антагонисты Н2-рецепторов способны не только уменьшить базальную и ночную секрецию кислоты, но и секрецию, стимулированную пищей, гистамином, инсулином и пентагастрином. Примеры антагонистов Н2-рецепторов по изобретению представлены циметидином, ранитидином, низатидином и фамотидином, которые обычно применяются в виде их фармакологически приемлемых солей, в частности гидрохлоридов. Дозированная форма по изобретению предпочтительно содержит от 1 мг до 800 мг антагониста Н2-рецепторов или его соли, более предпочтительно от 5 мг до 400 мг.

В соответствии со вторым предпочтительным аспектом изобретения кислоточувствительный ингибитор протонного насоса находится в количестве, которое способно поддерживать низкую кислотность, обусловленную антагонистом Н2-рецепторов, на протяжении, по меньшей мере, 6 часов. Кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса быстро отнимают место на рынке у антагонистов Н2-рецепторов. Термин "кислоточувствительный ингибитор протонного насоса" в настоящем изобретении включает производные бензимидазола, обладающие значительной активностью ингибирования Н⁺,К⁺-АТФазы, в частности омепразол, пантопразол, ланзопразол, рабепразол, парипразол, леминопразол и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и соли энантиомеров, но также охватывает и другие соединения, описанные на с.7-11 WO 97/25066, которая включена в настоящее изобретение путем ссылки, а также соединения, раскрытые в ЕР 005129 A1, EP 174726 A1, EP 166287 A1, GB 2163747, WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712, WO 94/27988, WO 95/01977.

Итак, дозированная форма по изобретению содержит предпочтительно от 1 мг до 100 мг, более предпочтительно от 5 мг до 50 мг, на одну дозу кислоточувствительного ингибитора протонного насоса или его соли. Кислоточувствительный ингибитор протонного насоса или его соль отделены от антагониста Н2-рецепторов согласно принципу составления рецептуры, в которой только ингибитор протонного насоса покрыт мембраной или внедрен в матрикс с целью отсроченного и/или пролонгированного высвобождения.

В соответствии с третьим предпочтительным аспектом изобретения антагонист Н2-рецепторов в лекарственной форме для быстрого высвобождения и кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в лекарственной форме для отсроченного и/или пролонгированного высвобождения не должны находиться в одной фармацевтической композиции, но могут вводиться по отдельности в течение короткого промежутка времени, к примеру в один час, предпочтительно в 30 мин, наиболее предпочтительно в 10 мин. Так выглядит соответствующий режим дозирования для раздельного, но совместного введения кислоточувствительного ингибитора протонного насоса и антагониста Н2-рецепторов для лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке.

Таким образом, пероральная дозированная форма по изобретению содержит кислоточувствительный ингибитор протонного насоса в лекарственной форме для отсроченного и/или пролонгированного высвобождения, антагонист Н2-рецепторов в лекарственной форме для быстрого высвобождения и, необязательно, средство для подавления кислоты в желудке и/или альгинат. Предпочтительно дозированная форма по изобретению содержит от 100 мг до 1000 мг антацидного средства и/или альгината. Антацидное средство по изобретению включает один или несколько из числа гидроксида алюминия, карбоната кальция, карбоната магния, основного карбоната магния, гидроксида магния, оксида магния и бикарбоната натрия.

Вследствие того, что кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса в общем чувствительны к кислоте (кислоточувствительные ингибиторы протонного насоса), их