Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов

Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

где X означает О,

R¹ означает С₁-С₈алкил,

С₃-С₈циклоалкил,

С₈-С₁₆арилалкил,

С₈-С₁₆арилалкенил, в котором алкенильный фрагмент содержит до 5 атомов углерода,

С₄-С₁₆циклоалкилалкил,

R² означает С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами,

R³ означает С₃-С₈циклоалкил,

С₇-С₁₆арилалкил, замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, циано или CF₃,

С₃-С₈алкоксиалкил,

-C(O)R⁴ или

-CH₂CONHR⁵;

R⁴ означает С₆-С₁₄арил, замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С₁-С₈алкокси или нитро,

R⁵ означает С₆-С₁₄арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, нитро или амино, гетероциклическую группу, насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, которая содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых один атом означает N, или дополнительно второй атом представлен гетероатомом, выбранным из N, О и S, причем гетероциклическая группа незамещена или замещена одним или более заместителями из ряда галоген, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, или их комбинациями; или

гетероциклилС₁-С₅алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный, который содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, и который незамещен или замещен в гетероциклическом фрагменте С₁-С₈алкилом или C₁-С₈алкоксигруппой,

и их физиологически приемлемые соли,

причем в каждом случае соединение может быть в виде смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, либо может быть в форме одного энантиомера или одного диастереомера;

при условии, что

если R¹ означает циклопентил, а R² означает метил, то R³ не означает бензил, 4-бромбензил, 3,4-диметоксибензил или 4-цианобензил.

2. Соединение по п.1, в котором

R³ означает С₇-С₁₆арилалкил, замещенный одним или более заместителями ряда галоген, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, циано или CF₃, С₃-С₈алкоксиалкил,

-C(O)R⁴ или

-CH₂CONHR⁵, a

R⁵ означает С₆-С₁₄арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями ряда галоген, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, нитро или амино, или гетероциклическую группу, насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, которая содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых один атом означает N, или дополнительно второй атом представлен гетероатомом, выбранным из N, О и S, причем гетероциклическая группа незамещена или замещена одним или более заместителями из ряда галоген, С₁-С₈алкил, С₁-С₈алкокси, или их комбинациями; и

и их физиологически приемлемые соли,

причем в каждом случае соединение может быть в виде смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, либо может быть в форме одного энантиомера или одного диастереомера;

при условии, что

если R¹ означает циклопентил, а R² означает метил, то R³ не означает бензил, 4-бромбензил, 3,4-диметоксибензил или 4-цианобензил.

3. Соединение по п.1, где R¹ означает С₃-С₈циклоалкил, С₄-С₁₆циклоалкилалкил или С₈-С₁₆арилалкил.

4. Соединение по п.3, где R¹ означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентилэтил, циклопропилметил, фенетил или фенпропил.

5. Соединение по п.1, где R¹ означает циклопентил, фенетил или циклопропилметил.

6. Соединение по п.1, где R² означает CHF₂ или СН₃.

7. Соединение по п.1, где R³ означает замещенный С₇-С₁₆арилалкил, -CH₂CONHR⁵ или -C(O)R⁴.

8. Соединение по п.7, где R³ означает замещенный бензил или CH₂CONHR⁵.

9. Соединение по п.7, где R³ означает метилбензил, фторбензил, дифторбензил, хлорбензил, метоксибензил, цианобензил, дихлорбензил, хлорфторбензил, трифторметилбензил или (CF₃)₂бензил.

10. Соединение по п.1, где R³ означает -C(O)R⁴.

11. Соединение по п.10, где R⁴ означает фенил, замещенный F, Cl или ОСН₃.

12. Соединение по п.1, где R³ означает -CH₂CONHR⁵.

13. Соединение по п.1, где R³ означает -CH₂CONHR⁵, a R⁵ означает 2-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,3-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-пиридил, 2-пиридил или 2-метокси-3-пиридил.

14. Соединение по п.1, где R² означает СН₃.

15. Соединение по п.1, где R² означает СН₃ или CHF₂, a R¹ означает циклопентил.

16. Соединение по п.1, где R¹ означает циклопентил, R² означает СН₃ или CHF₂, а R³ означает метилбензил, метоксибензил, хлорбензил, фторбензил, трифторбензил, дифторбензил, дихлорбензил, фторхлорбензил или бис(трифторметил)бензил.

17. Соединение по п.1, где R¹ означает С₃-С₈циклоалкил, R² означает СН₃ или CHF₂, a R³ означает CH₂CONHR⁵.

18. Соединение по п.1, где R¹ означает циклопентил, R² означает СН₃ или CHF₂, а R³ означает CH₂CONHR⁵.

19. Соединение по п.1, где R¹ означает С₃-С₈циклоалкил, R² означает СН₃ или CHF₂, R³ означает CH₂CONHR⁵, а R⁵ означает замещенный или незамещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

20. Соединение по п.1, где R¹ означает С₃-С₈циклоалкил, R² означает СН₃ или CHF₂, R³ означает CH₂CONHR⁵, а R⁵ означает 2-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,3-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-пиридил, 2-пиридил или 2-метокси-3-пиридил.

21. Соединение по п.1, где R¹ означает циклопентил, R² означает СН₃ или CHF₂, R³ означает CH₂CONHR⁵, a R⁵ означает замещенный или незамещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

22. Соединение по п.1, где R¹ означает циклопентил, R² означает СН₃ или CHF₂, R³ означает CH₂CONHR⁵, a R⁵ означает 2-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2,3-дифторфенил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-пиридил, 2-пиридил или 2-метокси-3-пиридил.

23. Соединение по п.1, которое выбрано из ряда

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-циклопентил-2-пирролидон и

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-метоксибензоил)-2-пирролидон.

24. Соединение по п.1, которое выбрано из ряда

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-метилбензил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(2-хлорбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(4-хлорбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(3-хлорбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3-метоксибензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-фторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3-фторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-фторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(4-цианобензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1 -(2-трифторметилбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3-трифторметилбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-трифторметилбензил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3,5-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2,4-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2,6-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2,3-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-пирролидон,

(4S)-1-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-метилбензил)-2-пирролидон,

(4R)-1-(2-хлорбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4R)-1-(4-хлорбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4R)-1-(3-хлорбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3-метоксибензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-фторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3-фторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-фторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-трифторметилбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3-трифторметилбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-трифторметилбензил)-2-пирролидон,

(4R)-1-(3,5-бис-трифторметилбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3,5-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2,4-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2,6-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2,3-дифторбензил)-2-пирролидон,

(4R)-1-(2-хлор-4-фторбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(3,4-дихлорбензил)-2-пирролидон,

(4R)-1-(4-трет-бутилбензил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(2-метоксиэтил)-2-пирролидон,

(4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(2,6-диметилфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(2-метилфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

(4R)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(2-метилфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(2,3-дифторфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(3-хлорфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(4-пиридил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(4-метоксифенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(4-хлор-2-фторфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(3-метилфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон,

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(4-метилфенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон и

4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(N-(4-нитрофенил)-аминокарбонилметил)-2-пирролидон.

25. Способ усиления познавательной способности, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-24.

26. Способ по п.25, где указанным пациентом является человек.

27. Способ по п.26, где указанное соединение вводят в количестве 0,001-100 мг/кг массы тела/сут.

28. Способ лечения пациента, страдающего от недостаточности или ухудшения познавательной способности, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-24.

29. Способ по п.28, где указанным пациентом является человек.

30. Способ по п.29, где указанный пациент страдает от снижения памяти.

31. Способ по п.28, где указанное соединение вводят в количестве 0,001-100 мг/кг массы тела/сут.

32. Способ по п.28, где указанный пациент страдает от снижения памяти, вызванного болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейцфельда-Якоба, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, старением мозга, мультиинфарктной деменцией, СПИДом или сердечнососудистым заболеванием.

33. Способ ингибирования активности фермента PDE-4 у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-24.

34. Способ лечения пациента, страдающего от потери памяти из-за нейродегенеративного заболевания, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-24.

35. Способ лечения пациента, страдающего от потери памяти из-за острого нейродегенеративного нарушения, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-24.

36. Способ лечения пациента, страдающего от аллергического или воспалительного заболевания, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по одному из пп.1-24.

37. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы-4, включающая соединение по одному из пп.1-24, и фармацевтически приемлемый носитель.

38. Композиция по п.37, где указанная композиция содержит 0,01-1000 мг указанного соединения.