Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина

Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина

Реферат

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ и конкретно к получению солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I), являющихся субстанцией лекарственного препарата бетагистина.

Известен способ получения соединения (I) присоединением метиламина по двойной связи 2-винилпиридина (II). Реакцию проводят действием солей метиламина, преимущественно гидрохлорида. В качестве прототипа можно принять способ, описанный в статье F.F.Blicke, J.L.Bucher, J.Org.Chem., 26, 3257 (1961).

По этому способу смесь из 105 г 2-винилпиридина, 135 г гидрохлорида метиламина и 150 мл воды перемешивают при кипении 5 час. После экстракции эфиром водный слой доводят до сильно щелочной реакции едким натром и фильтруют. Фильтрат экстрагируют эфиром, экстракт сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель и остаток перегоняют, т.кип. 115-117°С/27 мм, получают 101 г 2-(2-метиламиноэтил)пиридина, выход 73%. Содержание основного вещества не приведено; продукт охарактеризован т.пл. (193-196°С) дипикрата 2-(2-метиламиноэтил)пиридина, полученного в этаноле и перекристаллизованного из ацетона.

Недостатком известного способа является то, что очистка 2-(2-метиламиноэтил)пиридина (I) проводится вакуум-перегонкой. Вакуум-перегонка вообще является непростым для промышленной технологии процессом. В данном случае он осложнен тем, что соединение (I) при перегонке разлагается с образованием 2-винилпиридина. Последнее особенно проявляется при замене эфира более пригодными для производства экстрагентами.

Дальнейшая очистка проводится перекристаллизациями солей основания (I), количество которых зависит от степени его загрязнения. В целом же достижение фармакопейной чистоты солей (сумма примесей 0,5% по ВЭЖХ) сопряжено с большими потерями выходов.

Задачей настоящего изобретения является промышленный способ, обеспечивающий высокую степень очистки основания (I) без вакуум-перегонки.

Оказалось, что поставленную задачу можно решить, разделив реакционную смесь избирательными экстракциями, воспользовавшись разной основностью ее ингредиентов и варьируя рН. Реакционная смесь содержит моногидрохлориды соединения (I), неизбежно образующегося метил-ди[2-(пиридил-2)этил]амина (III), метиламина, 2-винилпиридина, а также поливинилпиридины. В области рН 7-8,5 в экстракт переходят примесь (III), 2-винилпиридин (II), его олигомеры и лишь незначительная часть соединения (I). Оно экстрагируется при рН от 10 до 11,5 (точка полной нейтрализации его моногидрохлорида), а метиламин остается в водном слое. Продуктовый экстракт концентрируют в вакууме (причем отгоняется влага и следы метиламина) и концентрат основания (I) используют для получения солей. Содержание основного вещества в дигидрохлориде и димезилате 2-(2-метиламиноэтил)пиридина - 99,9% (ВЭЖХ), выход до 80%. В качестве экстрагентов следует применять органические растворители, хорошо экстрагирующие соединение (I) и наименее смешивающиеся с водой, например хлороформ или хлористый метилен.

Таким образом, в нашем способе, как и в прототипе, проводятся две экстракции, но в таком режиме, который обеспечивает высокую степень очистки основания (I) без вакуум-перегонки и упрощает технологию.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного исполнения:

Пример 1.

К раствору 22,5 г гидрохлорида метиламина в 50 мл воды прибавляют 10,5 г 2-винилпиридина и перемешивают 5 часов при кипении. Полученный раствор после охлаждения доводят до рН 8,0 добавлением раствора соды и экстрагируют 50 мл и дважды 30 мл хлороформа. В водный слой постепенно при перемешивании добавляют 10%-ный раствор едкого натра до рН 10,5 и экстрагируют 50 мл и дважды 30 мл хлороформа. Объединенный экстракт упаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 100 мл изопропанола, а затем при перемешивании 25 мл 16%-ного раствора хлористого водорода в изопропаноле отфильтровывают выпавший кристаллический осадок и сушат в вакууме при 90°С. Получают 16,3 г дигидрохлорида 2-(2-метиламиноэтил)пиридина, выход 78%, содержание 99,95% (ВЭЖХ).

Используя вместо хлористого водорода 2 эквивалента метансульфокислоты, получают димезилат 2-(2-метиламиноэтил)пиридина с таким же содержанием основного вещества.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, но используя вместо хлороформа хлористый метилен и проводя очистную экстракцию при рН 7,5, а продуктовую - при рН 11,0, получают результаты, подобные описанным в примере 1.

Способ получения солей 2-(2-метиламиноэтил)пиридина взаимодействием 2-винилпиридина с гидрохлоридом метиламина в водной среде и переводом полученного 2-(2-метиламиноэтил)пиридина в соли, отличающийся тем, что промывочную экстракцию реакционной смеси органическим растворителем проводят при рН 7,0-8,5 и экстракцию 2-(2-метиламиноэтил)пиридина - при рН 10,0-11,5.