Токоферол-модифицированные терапевтические лекарственные соединения

Токоферол-модифицированные терапевтические лекарственные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение касается новых терапевтических лекарственных препаратов; композиций, которые включают новые терапевтические лекарственные препараты; и способов введения и использования новых терапевтических лекарственных препаратов и композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Возможность вводить биологически эффективные лекарства, которые плохо растворимы в биосовместимых растворителях, млекопитающим представляет собой главное препятствие в области фармацевтической и медицинской химии. В частности, трудности возникают, когда активное лекарство либо нерастворимо в воде, либо нестабильно в других биосовместимых растворителях.

Путь повысить растворимость медицинских агентов заключается в том, чтобы их химически модифицировать или соединить их с другой молекулой, чтобы изменить профиль растворимости в конкретном растворителе. Связанные активные лекарства, часто называемые пролекарства, включают химические производные биологически активных исходных соединений, которые превращаются в исходные соединения in vivo. Освобождение активного исходного лекарства из пролекарства может происходить в результате таких процессов, как гидролиз или ферментативный гидролиз. Скорость освобождения зависит от нескольких факторов, включая тип химической связи, соединяющей активное исходное лекарство с сопряженным фрагментом.

Внедрение водорастворимого фрагмента (например, полиэтиленгликоля, полиглутамата или полимера) для увеличения растворимости и времени циркуляции лекарства исследовано другими. Использование жирных кислот для соединения с активными лекарствами с целью определения опухолей также исследовали, как способ улучшения терапевтического индекса.

Многие сильнодействующие лекарства, такие как камптотецин и его аналоги (например, 10-гидроксикамптотецин и 7-этил-10-гидроксикамптотецин), таксаны (например, паклитаксел, додетаксел), кандесартан, амфотерицин В, азатиоприн, циклоспорин, энтакапон, даназол, элетриптан и бозентан, называя некоторые, плохо растворимы или имеют плохую клеточную проницаемость. Проблемы растворимости потенциальных терапевтических агентов обычны и часто вызывают задержки при разработке лекарства. Несколько технологий разработано для облегчения доставки плохо растворимых и нерастворимых соединений пациентам. Примеры технологий, специально разработанных для решения проблем растворимости, включают комплексообразующие агенты, наночастицы, микроэмульсии, увеличивающие растворимость рецептуры, пролекарства и новые полимерные системы.

Паклитаксел (смотри структуру ниже), природный продукт, найденный в лубе тихоокеанского тиса, представляет собой пример важного химиотерапевтического агента с широким спектром активности против солидных опухолей, первичного рака груди, рака яичника, толстой кишки и рака немалых клеток легких.

Паклитаксел оказывает противоопухолевую активность посредством связывания с тубулином и стабилизации микротрубочек и, таким образом, блокирования митоза клеток. Однако паклитаксел, подобно многим другим сильнодействующим биологически активным молекулам, имеет очень ограниченную водную растворимость.

Камптотецин (КПТ) (смотри структуру ниже) представляет собой другой пример плохо растворимого и трудного для рецептур противоракового лекарства.

КПТ представляет собой алкалоид на основе хинолина, найденный в коре китайского camptotheca и азиатского nothapodytes. КПТ включает четыре плоских кольца (ABCD) и одно кольцо в конформации лодка (Е). Обнаружено, что КПТ имеет широкий спектр противоопухолевой активности, особенно в солидных опухолях человека. Однако лактон (кольцо Е) камптотецина и его производных полностью подвижен в щелочных условиях и физиологическом рН. Раскрытие данного кольца с образованием частиц кислой соли или карбоксилата приводит к существенной потере противораковой активности. С начала 1960-тых, когда Wall и Wani открыли КПТ, предпринимали усилия улучшить противораковую активность камптотецина и его аналогов и снизить нежелательную токсичность. До настоящего времени не было разработано успешной рецептуры камптотецина из-за его плохой растворимости в воде и органических растворителях. Однако водорастворимые аналоги камптотецина, гидрохлорид иринотекана (CAMPTOSAR) и гидрохлорид топотекана (HYCAMPTIN) разработаны и представляют собой единственные аналоги камптотецина, одобренные в настоящее время Администрацией по контролю за продуктами питания и лекарствами.

Недавно была разработана технология рецептуры эмульсии витамина Е на основе α-токоферола для доставки лекарства паклитаксел. В данной рецептуре паклитаксел растворяют в α-токофероле и получают в виде эмульсии масло-в-воде. Однако, хотя паклитаксел растворим в α-токофероле, растворимость других активных фрагментов (включая камптотецин и другие таксаны) в α-токофероле ограничена. Поэтому сохраняется необходимость в новых способах, которые безопасны и эффективны, растворения и доставки молекул плохо растворимого активного лекарства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает терапевтические лекарственные соединения, которые были модифицированы для увеличения их липофильности. Соединения изобретения включают один или более терапевтических лекарственных фрагментов и один или более липофильных фрагментов. Терапевтический лекарственный фрагмент ковалентно связан с липофильным фрагментом непосредственно или с помощью связующего фрагмента. Способы изготовления модифицированных терапевтических лекарств также предлагаются.

В другом аспекте изобретения предлагаются композиции, которые включают соединения изобретения. В одном варианте осуществления данные композиции включают соединение изобретения, возможно один или более других терапевтических агентов и липофильную среду. Способы изготовления композиций также предлагаются.

В дополнительном аспекте изобретение предлагает рецептуры эмульсии и мицелл, которые включают соединение изобретения. Рецептура эмульсии включает масляную фазу и водную фазу. Масляная фаза включает соединение изобретения и липофильную среду. Эмульсия может быть эмульсией типа масло-в-воде или эмульсией типа вода-в-масле. Рецептура мицелл включает соединение изобретения и водную фазу. Способы изготовления рецептур эмульсии и мицелл также предлагаются.

В других аспектах также предлагаются способы введения соединений изобретения к нуждающемуся в них субъекту и способы создания условий, пригодных для лечения с помощью введения соединения изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеупомянутые аспекты и многие сопутствующие преимущества данного изобретения будет легче оценить и лучше понять со ссылкой на последующее детальное описание, взятое в комбинации с сопутствующими чертежами, где:

ФИГУРА 1 схематически иллюстрирует реакцию d-α-токоферола и терапевтического лекарства, содержащего карбонильную группу, с получением токоферол-модифицированного терапевтического лекарственного соединения.

ФИГУРА 2 схематически иллюстрирует функционализацию токоферола хлоркарбонильной группой (-C(=O)Cl) и хлорфосфорильной группой (-P(=O)OR₁Cl) и реакцию полученного хлорангидрида кислоты и соответствующего функционализированного терапевтического лекарственного соединения с получением токоферол-модифицированного терапевтического лекарственного соединения.

ФИГУРА 3 схематически иллюстрирует функционализацию токоферола дикарбоновым ангидридом (янтарный ангидрид) и реакцию полученной карбоновой кислоты и соответствующего функционализированного терапевтического лекарственного соединения с получением токоферол-модифицированного терапевтического лекарственного соединения.

ФИГУРА 4 схематически иллюстрирует приготовление токоферолсукцината камптотецина.

ФИГУРА 5 схематически иллюстрирует приготовления токоферолсукцината 10-гидроксикамптотецина и токоферолсукцината 7-этил-10-гидроксикамптотецина.

ФИГУРА 6 схематически иллюстрирует приготовление 10,20-ди(токоферолсукцинат) 7-этил-10-гидроксикамптотецина.

ФИГУРА 7 схематически иллюстрирует приготовление токоферолсукцината камптотецина, содержащего группу полиэтиленоксида.

ФИГУРА 8 схематически иллюстрирует приготовление токоферолсукцината паклитаксела.

ФИГУРА 9 схематически иллюстрирует приготовление токоферолсукцината доцетаксела.

ФИГУРА 10 схематически иллюстрирует приготовление токоферолтерефталата камптотецина.

ФИГУРА 11 схематически иллюстрирует приготовление токоферолциклогексан-1,2-дикарбоксилата 7-этил-10-гидроксикамптотецина.

ФИГУРА 12 представляет собой график, сравнивающий in vivo стабильность лактонной формы камптотецина и двух типичных токоферол-модифицированных терапевтических лекарственных соединений изобретения (SN2300, токоферолсукцинат камптотецина и SN2310, токоферолсукцинат 7-этил-10-гидроксикамптотецина).

ФИГУРА 13 представляет собой график, сравнивающий величины GI₅₀, представленные NCI, для камптотецина, гидрохлорида иринотекана (иринотекан) и гидрохлорида топотекана (топотекан) с величинами GI₅₀, полученными для двух типичных токоферол-модифицированных терапевтических лекарственных соединений изобретения (SN2300 и SN2310) для линий клеток: Н460, НСТ-116, НТ29 и OVCAR-3.

ФИГУРЫ 14А и 14В представляют собой графики величин концентрация-время после внутривенной инъекции 13,8 мг/кг двух типичных токоферол-модифицированных терапевтических лекарственных соединений изобретения (ФИГУРА 14А, SN2300; и ФИГУРА 14В, SN2310).

ФИГУРЫ 15А и 15В представляют собой графики, иллюстрирующие рост опухоли (мм³) по прошествии времени в ксенорентгенографах, обработанной солевым раствором, иринотеканом и двумя типичными токоферол-модифицированными терапевтическими лекарственными соединениями изобретения (SN2300 и SN2310) для двух разных опухолевых моделей (ФИГУРА 15А, NCI-H460 и ФИГУРА 15В, НТ-29).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение предлагает терапевтические лекарственные соединения, которые модифицированы для увеличения их липофильности. Соединения изобретения представляют собой модифицированные терапевтические лекарства. Соединения изобретения включают терапевтический лекарственный фрагмент и липофильный фрагмент.

В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения включают больше, чем один терапевтический лекарственный фрагмент. В некоторых вариантах осуществления соединения изобретения включают больше, чем один липофильный фрагмент. В других вариантах осуществления соединения изобретения включают больше, чем один терапевтический лекарственный фрагмент, и больше, чем один липофильный фрагмент.

В некоторых вариантах осуществления терапевтический лекарственный фрагмент ковалентно связан с липофильным фрагментом через связующий фрагмент. В других вариантах осуществления терапевтический лекарственный фрагмент непосредственно ковалентно связан с липофильным фрагментом без связующего фрагмента.

В одном варианте осуществления липофильный фрагмент представляет собой фрагмент токоферола, и соединение представляет собой токоферол-модифицированное терапевтическое лекарственное соединение. Токоферол-модифицированное терапевтическое лекарственное соединение (или "токоферольное" терапевтическое лекарственное соединение) имеет один или более фрагментов токоферола, ковалентно связанных с терапевтическим лекарственным фрагментом, или фрагмент токоферола, ковалентно связанный с одним или более терапевтическим лекарственным фрагментом. Как указано выше, фрагмент токоферола ковалентно связан с терапевтическим лекарственным фрагментом непосредственно или через связующий фрагмент.

В одном варианте осуществления токоферол-модифицированные терапевтические лекарственные соединения изобретения можно представить общей формулой (1):

(T-L)_n(T)_mD (1)

в которой Т представляет собой фрагмент токоферола (т.е. типичный липофильный фрагмент); L представляет собой связующий фрагмент; n равно 0, 1, 2 или 3; m равно 0, 1, 2 или 3; n+m равно 1, 2 или 3; и D представляет собой терапевтический лекарственный фрагмент. В указанном варианте осуществления данное соединение включает n T-L фрагментов (т.е. токоферол-связующие фрагменты) и m фрагментов токоферола с условием, что n+m равно 1, 2 или 3. Каждый T-L фрагмент включает фрагмент токоферола, ковалентно связанный с терапевтическим лекарственным фрагментом через связующий фрагмент. Каждый из n T-L фрагментов ковалентно связан с терапевтическим лекарственным фрагментом через связующий фрагмент T-L фрагмента. В указанном варианте осуществления каждый из m фрагментов токоферола непосредственно связан с терапевтическим лекарственным фрагментом без связующего фрагмента.

Типичные соединения, имеющие формулу (1), включают соединения, в которых n равно 0 и m равно 1, 2 или 3. Данные соединения имеют общую формулу:

T_mD (2)

В указанном варианте осуществления один, два или три фрагментам токоферола непосредственно ковалентно связаны с терапевтическим лекарственным фрагментом.

Типичные соединения, имеющие формулу (1), включают соединения, в которых m равно 0 и n равно 1, 2 или 3. Данные соединения имеют общую формулу:

(T-L)_nD (3)

В указанном варианте осуществления один, два или три T-L фрагмента токоферола ковалентно связаны с терапевтическим лекарственным фрагментом через связующий фрагмент T-L фрагмента.

Типичные соединения, имеющие формулу (1), включают соединения, в которых m равно 1 или 2 и n равно 1 или 2. Данные соединения имеют общие формулы:

(T-L)(T)D (4)

(T-L)(T)₂D (5)

(T-L)₂(T)D (6)

В указанных вариантах осуществления соединения изобретения имеют фрагменты токоферола, которые непосредственно ковалентно связаны с терапевтическим лекарственным фрагментом без связующего, и фрагменты токоферола, которые непосредственно ковалентно связаны с терапевтическим лекарственным фрагментом через связующее (т.е. T-L фрагменты).

Описанные выше соединения изобретения включают один терапевтический лекарственный фрагмент и один или более липофильных фрагментов (например, фрагментов токоферола). В других вариантах осуществления соединения изобретения включают больше, чем один терапевтический лекарственный фрагмент. В одном варианте осуществления соединения изобретения включают два терапевтических лекарственных фрагмента. В другом варианте осуществления данные соединения включают три терапевтических лекарственных фрагмента. Для соединений, которые включают больше, чем один терапевтический лекарственный фрагмент, терапевтические лекарственные фрагменты могут быть одинаковыми или разными.

Для соединений, которые включают больше, чем один терапевтический лекарственный фрагмент, терапевтические лекарственные фрагменты могут быть внедрены в соединение любым подходящим способом. В некоторых вариантах осуществления терапевтические лекарственные фрагменты могут быть непосредственно ковалентно спарены (например, соединение включает -D-D- или -D-D фрагмент). В других вариантах осуществления терапевтические лекарственные фрагменты разделены в соединении связующим фрагментом (например, соединение включает -D-L-D- или -D-L-D фрагмент), липофильным фрагментом (например, соединение включает -D-Т-D- или -D-Т-D фрагмент) или липофильно-связующим фрагментом (например, соединение включает -D-Т-L-D-, -D-T-L-D или -D-L-Т-D фрагмент; или -D-L-T-L-D- или -D-L-Т-L-D фрагмент).

Типичные соединения, включающие два или три терапевтических лекарственных фрагмента, имеют общую формулу:

(T-L)(D)_p (7)

в которой р равно 2 или 3. В указанном варианте осуществления два или три терапевтических лекарственных фрагмента ковалентно связаны со связующим фрагментом. В данном случае связующее включает множество мест для присоединения терапевтического лекарственного соединения (или модифицированного терапевтического лекарственного соединения). Как ясно из формулы (7), связующий фрагмент также ковалентно связан с липофильным фрагментом (например, фрагментом токоферола). Как отмечено выше, соединения изобретения, включающие больше, чем один терапевтический лекарственный фрагмент, могут иметь формулы иные, чем показано выше в формуле (7). Например, такое соединение может включать больше, чем один (например, два или три) липофильных фрагментов (например, токоферола).

Соединения изобретения включают один или более липофильных фрагментов и один или более терапевтических лекарственных фрагментов, которые либо непосредственно ковалентно соединены, либо ковалентно соединены через связующие фрагменты.

Используемый здесь термин "липофильный фрагмент" означает химический фрагмент, имеющий липофильные или гидрофобные характеристики и который увеличивает растворимость терапевтического лекарственного соединения в липофильном растворителе или окружении, когда он ковалентно связан с терапевтическим лекарственным соединением с образованием соединения изобретения. Описание типичных липофильных фрагментов, пригодных для изготовления соединений изобретения, приводится ниже.

Используемый здесь термин "терапевтический лекарственный фрагмент" означает химический фрагмент, производный от терапевтического лекарственного соединения. Описание типичных терапевтических лекарственных соединений, пригодных для изготовления соединений изобретения, приводится ниже.

Используемый здесь термин "связующий фрагмент" означает атом или группу атомов, которые ковалентно связывают, например, липофильный фрагмент с терапевтическим лекарственным фрагментом. Описание типичных связующих, пригодных для изготовления соединений изобретения, приводится ниже.

Липофильное модифицирование терапевтических лекарственных соединений. Терапевтическое лекарственное соединение может иметь одну или более подходящих функциональных групп или может быть модифицировано таким образом, чтобы включать одну или более подходящих функциональных групп для ковалентного связывания с липофильным фрагментом. Подходящие функциональные группы включают, например, следующие группы: гидроксильная группа (-ОН), аминогруппа (первичная аминогруппа -NH₂ или вторичная аминогруппа -NHR₁, где R₁ независимо выбирают из Н, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила), тиольная группа (-SH), карбоксильная группа (-СООН), альдегидная группа (-СНО), изоцианатная группа (-N=C=O), сульфогруппа (-SO₃H), сернокислая группа (-OSO₃H), фосфорнокислая группа (-ОРО₃Н), фосфоновокислая группа (-РО₃Н₂), галогеналлильная группа, галогенбензильная группа, замещенная галогенбензильная группа и эпоксиранилгруппа (-СН(О)СН₂).

Терапевтическое лекарственное соединение может быть непосредственно соединено с липофильным фрагментом (например, фрагментом токоферола) через сложноэфирную группу (-С(=О)О-), карбаматную группу (-ОС(=О)NH-), сульфонатную группу (-SO₃-), сульфатную группу (-OSO₃-), фосфатную группу (-OPO₃R₁-, где R₁ независимо выбирают из Н, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила), фосфонатную группу (-PO₃R₁-, где R₁ независимо выбирают из Н, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила) или эфирную группу (-О-).

Соединение токоферола, типичное липофильное соединение, подходящее для изготовления соединений изобретения, включает гидроксильную группу (-ОН). После модифицирования соединение токоферола может быть ковалентно связано со связующим соединением, которое включает одну или более реакционно-способных функциональных групп. Подходящие реакционно-способные функциональные группы включают следующие группы: гидроксильная группа (-ОН), аминогруппа (первичная аминогруппа -NH₂ или вторичная аминогруппа -NHR₁, где R₁ независимо выбирают из Н, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила), тиольная группа (-SH), карбоксильная группа (-С(=О)ОН), альдегидная группа (-СНО), изоцианатная группа (-N=C=O), сульфогруппа (-SO₃H), сернокислая группа (-OSO₃H), фосфорнокислая группа (-ОРО₃Н), фосфоновокислая группа (-РО₃Н₂), галогеналлильная группа, галогенбензильная группа, замещенная галогенбензильная группа и эпоксигруппа (-СН(О)СН₂).

Связующие фрагменты. Как отмечено выше, в некоторых вариантах осуществления соединения изобретения включают липофильный фрагмент (например, фрагмент токоферола), ковалентно связанный с терапевтическим лекарственным фрагментом посредством связующего фрагмента. В добавление к вариантам осуществления, описанным выше, токоферол-модифицированные терапевтические лекарственные соединения изобретения могут быть представлены общей формулой (8):

T-A-R-A'-D (8)

где Т представляет собой фрагмент токоферола (т.е. типичный липофильный фрагмент), D представляет собой терапевтический лекарственный фрагмент и A-R-A' представляет собой связующий фрагмент. Следует принять во внимание, что для формул (1) и от (3) до (7) выше, каждая из которых включает связующий фрагмент L, указанный связующий фрагмент L в данных соединениях может быть связующим фрагментом A-R-A'.

В формуле 8 группы А и A' независимо выбирают из O, S, SO, SO₂, NR₁, карбоксилатной группы (-С(=О)О-), амидной группы (-C(=O)NR₁-), ангидридной группы (-С(=О)ОС(=О)-), карбаматной группы (-OC(=O)NH-), карбонилдиокси группы (-ОС(=О)О)-), уреиленовой группы (-NR₁C(=O)NR₂-), фосфатной группы (-OP(=O)(OR₁)O-), фосфамидной группы (-OP(=O)(NR₁)O-), фосфонатной группы (-OP(OR₁)O-), фосфонамидной группы (-OP(=O)NR₁-), сульфатной группы (-OSO₂O-), сульфамидной группы (-SO₂NR₁-), сульфонатной группы (-SO₃-), сульфонамидной группы (-SO₂NR₁-) и дикарбонильной группы -C(=O)R₃C(=O)-, где R₃ отсутствует или представляет собой двухвалентный алкил (например, -(СН₂)_n-, n=1-12), замещенный алкил, разветвленный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил. Для вышеуказанных групп R представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих групп: алкил; замещенный алкил, разветвленный алкил; циклоалкил; замещенный циклоалкил; гетероалкил; замещенный гетероалкил; арил; замещенный арил; аралкил; замещенный аралкил; аминокислота; пептид; полипептид; белок; моно-, ди- или полисахарид; олигомер этиленгликоля, полиэтиленгликоль; полиалкиленоксидные полимеры, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид; и сополимер полиэтиленоксид-полипропиленоксид. Для вышеуказанных групп R₁ и R₂ независимо выбирают из Na⁺, K⁺, H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного аралкила.

Используемый здесь термин "арил" означает моноциклические или полициклические ароматические соединения, имеющие от 6 до 14 атомов углерода или гетероатомов, и включает карбоциклические арильные группы и гетероциклические арильные группы. Типичные арильные группы включают фенил, нафтил, пиридинил, пиримидинил, тиазолил, индолил, имидазолил, фуранил и подобные. Термин "аралкил" означает алкильную группу, которая замещена арильной группой.

Следующие соединения (соединения от 9 до 32) представляют собой типичные примеры соединений, имеющих формулу 8.

Связующий фрагмент (L) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через сложноэфирную группу. В одном варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент включает гидроксильную группу, которая связана с карбоксильной группой связующего фрагмента. Связующий фрагмент может быть соединен с фрагментом токоферола через простую эфирную группу (соединение 9), сложноэфирную группу (соединение 10), аминогруппу (соединение 11) или амидную группу (соединение 12).

В другом варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент (D) включает карбоксильную группу, которая соединена с гидроксильной группой связующего фрагмента (L). Связующий фрагмент может быть связан фрагментом токоферола через простую эфирную группу (соединение 13), сложноэфирную группу (соединение 14), аминогруппу (соединение 15) или амидную группу (соединение 16).

В вышеуказанных соединениях двухвалентную группу R выбирают из алкила; замещенного алкила; разветвленного алкила; циклоалкила; замещенного циклоалкила; гетероалкила; замещенного гетероалкила; арила; замещенного арила; аралкила; замещенного аралкила; аминокислоты; пептида; полипептида; белка; моно-, ди- или полисахарида; олигомера этиленгликоля, полиэтиленгликоля; полиалкиленоксидных полимеров, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид; и сополимера полиэтиленоксид-полипропиленоксид. В вышеуказанных соединениях двухвалентную группу R₁ выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного аралкила.

Хотя предпочтительный вариант осуществления изобретения проиллюстрирован и описан, следует принять во внимание, что в нем могут быть сделаны различные изменения без отклонения от духа и объема изобретения. Связующий фрагмент (L) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно связаны через амидную группу. В одном варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент включает аминогруппу, которая связана с карбоксильной группой связующего фрагмента. Связующий фрагмент может быть соединен с фрагментом токоферола через простую эфирную группу (соединение 17), сложноэфирную группу (соединение 18), аминогруппу (соединение 19) или амидную группу (соединение 20).

В вышеуказанных соединениях двухвалентную группу R выбирают из алкила; замещенного алкила; разветвленного алкила; циклоалкила; замещенного циклоалкила; гетероалкила; замещенного гетероалкила; арила; замещенного арила; аралкила; замещенного аралкила; аминокислоты; пептида; полипептида; белка; моно-, ди- или полисахарида; олигомера этиленгликоля, полиэтиленгликоля; полиалкиленоксидных полимеров, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид; и сополимера полиэтиленоксид-полипропиленоксид. В вышеуказанных соединениях R₁ и R₂ независимо выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного аралкила.

Связующий фрагмент (L) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через простую эфирную группу (соединение 21) или аминогруппу (соединение 22). В одном варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент включает гидроксильную группу и в другом варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент включает аминогруппу.

В вышеуказанных соединениях R₁ выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила.

Фрагмент токоферола (Т) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через карбонилдиоксигруппу (-ОС(=О)О-) (соединение 23). В данном случае связующий фрагмент представляет собой карбонилдиоксигруппу и терапевтический лекарственный фрагмент включает гидроксильную группу.

Фрагмент токоферола (Т) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через ангидридную группу (-С(=О)ОС(=О)-). В одном варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент включает карбоксильную группу, которая соединена с карбоксильной группой связующего фрагмента. Связующий фрагмент может быть соединен с фрагментом токоферола через простую эфирную группу (соединение 24), сложноэфирную группу (соединение 25), аминогруппу (соединение 26) или амидную группу (соединение 27).

В вышеуказанных соединениях двухвалентную группу R выбирают из алкила; замещенного алкила; разветвленного алкила; циклоалкила; замещенного циклоалкила; гетероалкила; замещенного гетероалкила; арила; замещенного арила; аралкила; замещенного аралкила; аминокислоты; пептида; полипептида; белка; моно-, ди- или полисахарида; олигомера этиленгликоля, полиэтиленгликоля; полиалкиленоксидных полимеров, таких как полиэтиленоксид и полипропиленоксид; и сополимера полиэтиленоксид-полипропиленоксид. В вышеуказанных соединениях R₁ выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного аралкила.

Фрагмент токоферола (Т) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через фосфатную, фосфорамидную или тиофосфатную группу (соединение 28).

В вышеуказанных соединениях Х представляет собой О, NR₂ или S; X₁ представляет собой О, NR₃ или S; R₁ выбирают из Na⁺, K⁺, H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила; и R₂ и R₃ независимо выбирают из С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила.

Фрагмент токоферола (Т) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через сульфатную, тиосульфатную или сульфонамидную группу (соединение 29).

В вышеуказанных соединениях Х представляет собой О, NR₁ или S; и R₁ выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила.

Фрагмент токоферола (Т) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через уреиленовую группу (-NHC(=O)NH-) (соединение 30).

В вышеуказанном соединениях R₁ и R₂ независимо выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила.

Фрагмент токоферола (Т) и терапевтический лекарственный фрагмент (D) могут быть ковалентно соединены через карбаматную группу (-NR₁C(=O)O- или -OC(=O)NR₂-, соединения 31 и 32 соответственно).

В вышеуказанных соединениях R₁ и R₂ независимо выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила.

Связующий фрагмент. Соединения изобретения включают один или более липофильных фрагментов. Липофильный фрагмент или фрагменты увеличивают растворимость соединения в липофильном растворителе или окружении. В одном варианте осуществления липофильный фрагмент представляет собой фрагмент токоферола.

Используемый здесь термин "фрагмент токоферола" означает химический фрагмент, который является производным от семейства природных или синтетических соединений, также известных по их родовым именам токол или витамин Е. В добавление к соединениям токоферола, соединения токотриенола включены в данное семейство. Указанные соединения включают хромановую голову, имеющую фенольный спирт (С-6), и фитильный хвост (С-2). Указанные соединения имеют следующую общую формулу:

Токоферолы составляют ряд родственных бензпиранолов (или метилтоколов), в которых С-2 фитильная (шестнадцать углеродов) боковая цепь С-2 является насыщенной. Типичные токоферолы включают α-токоферол, (d-форма, dl-форма, l-форма), β-токоферол (d-форма, dl-форма, l-форма), γ-токоферол (d-форма, dl-форма, l-форма) и δ-токоферол (d-форма, dl-форма, l-форма). Среди токоферолов преобладает α-токоферол. Токотриенолы подобны по структуре токоферолам за исключением того, что триенолы имеют три двойных связи в С-2 фитильной боковой цепи.

Соединения токоферола и токотриенола, пригодные для изготовления соединений изобретения, включают соединения, показанные ниже.

Соединение	R1	R2	R3
альфа(α)	CH3	CH3	CH3
бета(β)	CH3	H	CH3
гамма(γ)	H	CH3	CH3
дельта(δ)	H	H	CH3

Используемый здесь термин "токоферол" относится к любому члену семейства токоферола, указанному выше.

Терапевтический лекарственный фрагмент. Соединения изобретения включают один или более терапевтических лекарственных фрагментов. Фактически любое терапевтическое лекарственное соединение, имеющее подходящую функциональную группу или которое можно модифицировать включением подходящей функциональной группы, может быть ковалентно соединено с липофильным соединением с образованием соединения изобретения. Типичные функциональные группы включают, например, гидроксильные группы (-ОН), аминогруппы (первичные аминогруппы -NH₂ и вторичные аминогруппы -NHR), тиольные группы (-SH), карбоксильные группы (-СООН), альдегидные группы (-СНО), изоцианатные группы (-N=C=O), группы сульфоновой кислоты (-SO₃H), группы серной кислоты (-OSO₃H), группы фосфорной кислоты (-ОРО₃Н), фосфонатные группы (-РО₃OR₁R₂), и R₁ и R₂ независимо выбирают из H, С_1-6 н-алкила, С_3-12 разветвленного алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного арила или аралкила, галогеналлильные группы, галогенбензильные группы, замещенные галогенбензильные группы и эпоксигруппы (-СН(О)СН₂).

Терапевтические лекарственные соединения, пригодные для изготовления соединений изобретения, не должны быть, по существу, водонерастворимыми, хотя модифицирование токоферолом согласно настоящему изобретению особенно хорошо подходит для получения и доставки таких водонерастворимых соединений.

В одном варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент получают из терапевтического соединения, которое, по существу, нерастворимо в воде. В другом варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент получают из терапевтического соединения, которое, по существу, нерастворимо в органических растворителях. В другом варианте осуществления терапевтический лекарственный фрагмент получают из терапевтического соединения, которое, по существу, нерастворимо в воде и, по существу, нерастворимо в органических растворителях. В одном варианте осуществления терапевтическое лекарственное соединение имеет растворимость в воде при комнатной температуре меньше, чем примерно 1000 мкг/мл. В одном варианте осуществления терапевтическое лекарственное соединение имеет растворимость в воде при комнатной температуре меньше, чем примерно 500 мкг/мл. В одном варианте осуществления терапевтическое лек