Новые тетрациклические арилсульфонилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Новые тетрациклические арилсульфонилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения являются лигандами 5-НТ (серотонина), например агонистами или антагонистами. Таким образом, соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны для лечения болезней, при которых желательна модуляция активности 5-НТ (серотонина). Конкретно, соединения данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике психоза, парафрении, психотической депрессии, мании, шизофрении, расстройств шизофренической формы, тревоги, мигрени, депрессии, наркомании, судорожных синдромов, личностных расстройств, гипертензии, аутизма, посттравматического стресс-синдрома, алкоголизма, панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств и расстройств сна.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидного моторного побочного действия других антипсихотических лекарственных средств.

Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны для лечения нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) данного изобретения также пригодны при модуляции пищевого поведения и, таким образом, пригодны для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

На многие болезни центральной нервной системы влияют адренергические, допаминергические и серотонинергические нейротрансмиттерные системы. Серотонин участвует в ряде заболеваний и состояний, возникающих в центральной нервной системе. К ним относятся болезни и состояния, связанные со сном, потреблением пищи, испытываемой болью, регулированием температуры тела, регулированием кровяного давления, депрессией, тревогой, шизофренией и другими физическими состояниями. (Ссылки: Fuller R.W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D.J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1, 316; Barchas J. et al., Serotonin and Behavior (1973)). Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечная система, где, как обнаружено, он является посредником во многих сократительных, секреторных и электрофизиологических действиях.

Из-за широкого распространения серотонина в организме возникает интерес к лекарственным средствам, которые влияют на серотонинергические системы и к их применению. В частности, соединения, обладающие рецепторным специфическим агонизмом и/или антагонизмом, являются предпочтительными для лечения широкого ряда расстройств, в том числе тревоги, депрессии, гипертензии, мигрени, ожирения, компульсивных расстройств, шизофрении, аутизма, нейродегенеративных расстройств, подобных болезни Альцгеймера, паркинсонизму и хореи Гентингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией (ссылки: Gershon M.D. et al., The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine (1989), 246; Saxena P.R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).

Главные классы серотониновых рецепторов (5-НТ_1-7) содержат четырнадцать-восемнадцать отдельных рецепторов, классифицированных формально (ссылки: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35, и Hoyer D. et al., Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Последняя обнаруженная информация, касающаяся идентичности, распределения, структуры и функции подтипов, наводит на мысль, что возможно идентифицировать новые подтипспецифические вещества, имеющие улучшенные терапевтические профили с меньшим побочным действием. Рецептор 5-НТ₆ идентифицирован в 1993 (ссылки: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327, и Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и атипичные антипсихотические средства связываются с рецептором 5-НТ₆ с высокой аффинностью, и такое связывание может являться фактором в их профиле активностей (ссылки: Roth et al., J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al., Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ₆ связывают с генерализованным стрессом и тревожными состояниями (ссылка: Yoshioka et al., Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Вместе указанные исследования и наблюдения наводят на мысль, что соединения, антагонистичные рецептору 5-НТ₆, будут пригодны при лечении различных расстройств центральной нервной системы.

Патент США 4839377 и патент США 4855314 относятся к 5-замещенным 3-аминоалкилиндолам. Сообщается, что соединения пригодны для лечения мигрени.

Патент Великобритании 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и карбоксамидам. Сообщается, что соединения пригодны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.

Публикация Европейского патента 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Н-индолам. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов рецептора 5-НТ₁ и сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении мигрени. Публикация Европейского патента 354777 относится к производным сульфонамидов N-пиперидинилиндолилэтилалканов. Сообщается, что соединения являются агонистами рецептора 5-НТ₁ и обладают сосудосуживающей активностью и пригодны при лечении головной боли.

Публикация Европейского патента 438230 относится к индолзамещенным пятичленным гетероароматическим соединениям. Сообщается, что соединения обладают активностью агонистов "5-НТ₁-подобных" рецепторов и пригодны при лечении мигрени и других расстройств, в случае которых показан селективный агонист указанных рецепторов.

Публикация Европейского патента 313397 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Международного патента WO 91/18897 относится к 5-гетероциклическим производным индола. Сообщается, что соединения имеют исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, гемикрании и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Также сообщается, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении "5-НТ₁-подобных" рецепторов.

Публикация Европейского патента 457701 относится к арилоксиаминным производным, обладающим высокой аффинностью к рецепторам серотонина 5-НТ_1D. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения болезней, связанных с дисфункцией серотониновых рецепторов, например мигрени.

Публикация Европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами для "5-НТ₁-подобных" рецепторов. Сообщается, что указанные соединения пригодны для лечения мигрени и ассоциированных расстройств.

В публикации Международного патента WO 93/00086 описывается ряд тетрагидрокарбазольных производных как агонистов рецептора 5-НТ₁, пригодных для лечения мигрени и родственных состояний.

Публикация международного патента WO 93/23396 относится к конденсированным производным имидазола и триазола как агонистам рецептора 5-НТ₁, пригодным для лечения мигрени и других расстройств.

Schoeffter P. et al. в своей статье "SDZ216-525, a selective and potent 5-НТ_1А receptor antagonist" в Europen Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993) упоминают метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1-пиперазинил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист рецептора 5-НТ_1А.

Публикация международного патента WO 94/06769 относится к производным 2-замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются веществами, активными в отношении рецепторов серотонина 5-НТ_1А и 5-НТ_1D, пригодными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который может дополнительно содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂ вместе представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду" или "сере"; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, который может дополнительно содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и также включает сочетание одной или нескольких двойных связей с "гетероатомами", значения которых указаны выше.

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₂-С₁₂)алканоил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклилалкил; необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным, и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", указанные выше.

"n" равен целому числу в интервале от 1 до 8. Предпочтительно, чтобы n был равен 1-4. Углеродные цепи, к которым относится "n", могут быть или линейными, или разветвленными.

Неполный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения:

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

гидрохлорид 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль малеат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль D,L-яблочной кислоты 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль оксалат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

соль цитрат 6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксида;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-метил-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-этилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,4-дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,3-дихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

5-хлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,4,5-трихлор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2,4-дифторбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-фтор-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

2,4-дифтор-6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-2,8-диметоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-N,N-диметиламино-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-пиперидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-[2-морфолин-4-илэтил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-пирролидин-1-илэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(3-(пиперидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(3-(пирролидин-1-ил)-1-гидроксипроп-1-ил)-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диэтиламино)-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-бром-6-(2-(N,N-диметиламино-1-гидрокси-1-ил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диметиламиноэтил)-2,4-дифтор-8-метоксибензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

6-(2-(N,N-диметиламино-2-метилэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

4-хлор-6-(2-(N,N-диметиламиноэтил)-8-метилбензо[d]изотиазоло[3.2-a]индол-S,S-диоксид;

8-(2-(N,N-диметиламиноэтил)бензо[d]изотиазоло[3.2-a]бензо(g)индол-S,S-диоксид; и

их стереоизомеры, их N-оксиды, их полиморфы, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Настоящее изобретение также относится к некоторым пригодным биологически активным метаболитам соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I) данного изобретения пригодны при лечении и/или профилактике состояния, при котором желательна модуляция активности 5-НТ.

Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I), приведенной выше, для получения лекарственных средств для возможного применения при лечении и/или профилактике некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении некоторых GI (желудочно-кишечных) расстройств, таких как IBS (синдром раздраженной толстой кишки) или рвота, вызванная химиотерапией.

Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при модуляции пищевого поведения, и такие соединения также могут применяться для уменьшения заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.

Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного, страдающего от некоторых расстройств ЦНС, таких как тревога, депрессия, судорожные синдромы, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, когнитивные расстройства памяти, например болезнь Альцгеймера и связанное с возрастом снижение познавательной способности, ADHD (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, расстройства шизофренической формы, синдром отмены злоупотребления лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, панические атаки, расстройства сна (в том числе нарушения циркадного ритма), а также расстройств, связанных с травмой позвоночника и/или повреждением головы, таким как гидроцефалия. Также ожидается, что соединения изобретения будут применимы при лечении умеренных когнитивных ухудшений и других нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Гентингтона.

Настоящее изобретение также относится к способу желательной в некоторых случаях модуляции функции рецепторов 5-НТ.

Настоящее изобретение также включает меченные радиоизотопами соединения, идентичные соединениям, определяемым общей формулой (I), но в которых фактически один или несколько атомов заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора, иода, брома и m-технеция, примерами которых являются ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸F, ^99mTc, ³¹P, S, ¹²³I и ¹²⁵I. Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, содержащие вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем данного изобретения.

Меченные радиоизотопами соединения настоящего изобретения полезны в анализах лекарственного средства и/или распределения в субстратах-тканях и занятости мишеней. Например, соединения, меченные радиоизотопами, пригодны, в частности, в SPECT (одиночных фотонов эмиссионная компьютерная томография) и в РЕТ (позитронная эмиссионная томография).

Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли используют для получения лекарственных средств настоящего изобретения вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, носителями и добавками.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего, предпочтительно - человека, желательна модуляция 5-НТ, включающей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики расстройств - состояния, при котором у млекопитающего, предпочтительно - человека, желательна модуляция 5-НТ, включающему введение фармацевтической композиции, содержащей

а) фармацевтически приемлемый носитель,

b) соединение общей формулы (I), приведенной выше, и

с) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль;

в которой количества каждого активного соединения (соединения общей формулы (I) и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их сочетание является эффективным при лечении такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанных соединений, их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их N-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, описанных в данном описании, и фармацевтических композиций, содержащих их.

Настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Конкретнее, настоящее изобретение относится к новым тетрациклическим арилсульфонилиндолам общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, новым промежуточным соединениям, описанным в данном описании, и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, и к применению указанных соединений в медицине.

Общая формула (I)

В приведенной формуле R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, галоген, оксо, тио, пергалогеналкил, гидрокси, амино, нитро, циано, формил, амидино, гуанидино, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, (С₁-С₁₂)алкокси, цикло(С₃-С₇)алкокси, арил, арилокси, аралкил, аралкокси, гетероциклил, гетероарил, гетероциклилалкил, гетероаралкил, гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклилалкилокси, ацил, ацилокси, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, ариламино, диариламино, аралкиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероарилоксикарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилтио, тиоалкил, алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, аралкилоксикарбониламино, аминокарбониламино, алкиламинокарбониламино, диалкиламинокарбониламино, алкиламидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, гидразино, гидроксиламино, карбоновую кислоту и ее производные, сульфоновую кислоту и ее производные, фосфорную кислоту и ее производные; или соседние группы, подобные R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 5-, 6- или 7-членный цикл, который, кроме того, может содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и сочетания двойной связи и гетероатомов; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂ вместе представляют двойную связь, присоединенную к "кислороду" или "сере"; или R₉ и R₁₀ или R₁₁ и R₁₂, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членный цикл, который, кроме того, может содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", и также включает сочетание одной или нескольких двойных связей с "гетероатомами", значения которых указаны выше.

R₁₃ и R₁₄ могут быть одинаковыми или разными и представляют, каждый независимо, водород, замещенные или незамещенные группы, такие как линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, (С₂-С₁₂)алкенил, (С₂-С₁₂)алкинил, (С₂-С₁₂)алканоил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкенил, бициклоалкил, бициклоалкенил, арил, аралкил, гетероарил, гетероциклилалкил; необязательно, R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота могут образовывать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, где гетероцикл также может быть замещенным, и он может иметь одну, две или три двойных связи или "дополнительные гетероатомы", указанные выше.

"n" равен целому числу в интервале от 1 до 8. Предпочтительно, чтобы n был равен 1-4. Углеродные цепи, к которым относится "n", могут быть или линейными, или разветвленными.

Подходящие группы, представленные R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ и R₁₂, могут представлять собой атом галогена, такого как фтор, хлор, бром или иод; пергалогеналкил, в частности, пергалоген(С₁-С₆)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₁-С₁₂)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₂-С₁₂)алкенильную группу, такую как этилен, н-пропилен, пентенил, гексенил, гептенил, гептадиенил и т.п.; замещенную или незамещенную (С₂-С₁₂)алкинильную группу, такую как ацетилен и т.п.; цикло(С₃-С₇)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклоалкильная группа может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкенильную группу, такую как циклопенентил, циклогексенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т.п., циклоалкенильная группа может быть замещенной; (С₁-С₁₂)алкокси, в особенности, (С₁-С₆)алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещенной; цикло(С₃-С₇)алкоксигруппу, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., циклоалкоксигруппа может быть замещенной; арильную группу, такую как фенил или нафтил, арильная группа может быть замещенной; аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, С₆Н₅СН₂СН₂СН₂, нафтилметил и т.п., аралкильная группа может быть замещенной, и замещенная аралкильная группа представляет собой группу, такую как СН₃С₆Н₄СН₂, Hal-С₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂, СН₃ОС₆Н₄СН₂СН₂ и т.п.; аралкоксигруппу, такую как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т.п., аралкоксигруппа может быть замещенной; гетероциклильную группу, такую как азиридинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил и т.п., гетероциклильная группа может быть замещенной; гетероарильную группу, такую как пиридил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, имидазолил, оксадиазолил, тетразолил, бензопиранил, бензофуранил и т.п., гетероарильная группа может быть замещенной; гетероцикло(С₁-С₆)алкил, такой как пирролидинилалкил, пиперидинилалкил, морфолинилалкил, тиоморфолинилалкил, оксазолинилалкил и т.п., гетероцикло(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещенной; гетероаралкильную группу, такую как фуранилметил, пиридинилметил, оксазолилметил, оксазолилэтил и т.п., гетероаралкильная группа может быть замещенной; гетероарилокси, гетероаралкокси, гетероциклоалкокси, где гетероарильная, гетероаралкильная, гетероциклоалкильная и гетероциклилалкильная части имеют значения, указанные выше, и могут быть замещенными; ацильную группу, такую как ацетил, пропионил или бензоил, ацильная группа может быть замещенной; ацилоксигруппу, такую как СН₃СОО, СН₃СН₂СОО, С₆Н₅СОО и т.п., которая может быть, необязательно, замещенной, ациламиногруппу, такую как CH₃CONH, CH₃CH₂CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH, которая может быть замещенной, (С₁-С₆)моноалкиламиногруппу, такую как CH₃NH, C₂H₅NH, C₃H₇NH, C₆H₁₃NH и т.п., которая может быть замещенной; (С₁-С₆)диалкиламиногруппу, такую как N(CH₃)₂, СН₃(C₂H₅)N и т.п., которая может быть замещенной; ариламиногруппу, такую как C₆H₅NH, CH₃(C₆H₅)N, С₆Н₄(CH₃)NH, NH-C₆H₄-Hal и т.п., которая может быть замещенной; арилалкиламиногруппу, такую как C₆H₅CH₂NH, C₆H₅CH₂CH₂NH, C₆H₅CH₂NCH₃ и т.п., которая может быть замещенной; гидрокси(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным, амино(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным; моно(С₁-С₆)алкиламино-(С₁-С₆)алкильную, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещенной; алкоксиалкильную группу, такую как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещенной; арилоксиалкильную группу, такую как С₆Н₅ОСН₂, С₆Н₅ОСН₂СН₂, нафтилоксиметил и т.п., которая может быть замещенной; аралкоксиалкильную группу, такую как С₆Н₅СН₂ОСН₂, С₆Н₅СН₂ОСН₂СН₂ и т.п., которая может быть замещенной; (С₁-С₆)алкилтио, тио(С₁-С₆)алкил, который может быть замещенным; алкоксикарбониламиногруппу, такую как С₂Н₅OCONH, CH₃OCONH и т.п., которая может быть замещенной; арилоксикарбониламиногруппу, такую как С₆Н₅OCONH, C₆H₅OCONCH₃, C₆H₅OCONC₂H₅, C₆H₄CH₃OCONH, C₆H₄(OCH₃)OCONH и т.п., которая может быть замещенной; аралкоксикарбониламиногруппу, такую как С₆Н₅СН₂OCONH, C₆H₅CH₂CH₂OCONH, C₆H₅CH₂OCON(CH₃), C₆H₅CH₂OCON(C₂H₅), C₆H₄CH₃CH₂OCONH, C₆H₄OCH₃CH₂OCONH и т.п., которая может быть замещенной; аминокарбониламиногруппу; (С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбониламиногруппу, (С₁-С₆)алкиламидиногруппу, (С₁-С₆)алкилгуанидино- и ди(С₁-С₆)алкилгуанидиногруппы, гидразино- и гидроксиламиногруппы; карбоновую кислоту или ее производные, такие как амиды, подобные CONH₂, алкиламинокарбонил, подобный CH₃NHCO, (CH₃)₂NCO, C₂H₅NHCO, (C₂H₅)₂NCO, ариламинокарбонил, подобный PhNHCO, нафтил-NHCO и т.п., аралкиламинокарбонил, такой как PhCH₂NHCO, PhCH₂CH₂NHCO и т.п., гетероариламинокарбонильную и гетероаралкиламинокарбонильную группы, где гетероарильные группы имеют значения, указанные ранее; гетероциклиламинокарбонил, где гетероциклильная группа имеет значения, указанные ранее, производные карбоновой кислоты, такие как эфиры, где эфирные группы являются алкоксикарбонильными группами, такими как замещенный или незамещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; аралкоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и т.п., гетероарилоксикарбонил, гетероаралкоксикарбонил, где гетероарильная группа имеет значения, указанные ранее, гетероциклоксикарбонил, где гетероцикл имеет значения, указанные ранее, и указанные производные карбоновой кислоты могут быть замещенными; сульфоновую кислоту или ее производные, такие как SO₂NH₂, SO₂NHCH₃, SO₂N(CH₃)₂, SO₂NHCF₃, SO₂NHCO(С₁-С₆)алкил, SO₂NHCO-арил, где арильная группа имеет значения, указанные ранее, и производные сульфоновой кислоты могут быть замещенными; фосфорную кислоту и ее производные, такие как Р(О)(ОН)₂, Р(О)(О-(С₁-С₆)алкил)₂, Р(О)(О-арил)₂ и т.п.

Подходящие циклические структуры, образованные двумя соседними группами, подобными R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленный цикл, который, необязательно, может содержать одну или несколько двойных связей и/или один или несколько гетероатомов, таких как группа "кислород", "азот", "сера" или "селен", или сочетание одной или нескольких двойных связей и гетероатомов. Циклические структуры могут быть, необязательно, замещены фенилом, нафтилом, пиридилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, имидазолилом, пиримидинилом, пиразинилом и т.п. Подходящими заместителями в циклических структурах, образованных R₁ и R₂, или R₂ и R₃, или R₃ и R₄, или R₅ и R₆, или R₆ и R₇, или R₇ и R₈, вместе с соседними атомами углерода, к которым они присоединены, также являются оксо, гидрокси, атом галогена, такого как хлор, бром и иод; нитро, циано, амино, формил, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, тиоалкил, алкилтио, фенильная или бензильная группы.

R₁₃ и R₁₄ представляет водород, замещенный или незамещенный линейный или разветвленный (С₁-С₁₂)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; (С₂-С₁₂)алканоил, такой к