Способы получения аминоалкилглюкозаминидфосфатов и дисахаридных иммуноэффекторов и их промежуточных соединений

Способы получения аминоалкилглюкозаминидфосфатов и дисахаридных иммуноэффекторов и их промежуточных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестные ссылки к связанным заявкам Настоящая заявка имеет приоритет по продолженной заявке US 60/394487, поданной 08.07.02 г. Указанная продолженная заявка относится к US No. 10/137730, поданной 30.04.02 г., которая является частичным продолжением US No. 10/043089, поданной 08.01.2002 г., которая является частичным продолжением US No. 09/905106, поданной 12.07.2001 г., которая является частичным продолжением US No. 09/439839, поданной 12.11.1999 г., в настоящее время патент US 6303347, который является частичным продолжением US No. 08/853826, поданной 08.05.1997 г., в настоящее время патент US 6113918. Настоящая заявка также относится к US 09/074720, поданной 07.05.1998 г., к US 6355257, которая также является частичным продолжением US No. 853826. Эта заявка также имеет приоритет по заявке US 60/438585, поданной 06.05.2003 г. Все указанные патенты и ссылки включены в настоящую заявку как ссылки, во всей их полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к процессам получения аминоалкилглюкозаминидфосфата (AGP) и дисахаридных соединений. Такие соединения раскрыты как иммуноэффекторы, адъюванты для вакцин и тому подобное, и, кроме того, они могут обладать своими собственными терапевтическими и/или профилактическими свойствами. Далее настоящее изобретение относится к процессам получения гликозилгалогенидных соединений, которые могут служить промежуточными соединениями в синтезе AGP's соединений, дисахаридов и родственных по структуре молекул.

Уровень техники

Аминоалкилглюкозаминидфосфаты описаны в ряде патентов, заявках на патент и в журнальных статьях. Такие соединения, как правило, имеют пять или шесть ацильных групп в структуре молекулы, вместе с "агликоном" (азотосодержащей частью), которая может быть циклической или ациклической. AGP's, имеющие ациклические агликоновые группы, раскрыты, например, в US 6113918; 6303347 и 6355257. AGP's, имеющие циклические агликоновые группы, раскрыты, например, в WO 02/012258.

Вышеупомянутые документы описывают получение AGP соединений двумя альтернативными способами. В одном из способов защищенный 3-O-ацилоксиацилированный гликозилгалогенид, содержащий фосфонатную боковую цепь, конденсируют с аминоалканолом или аминоалкантиолом того типа, который описан в патентах. Продукт реакции затем селективно ацилируется, чтобы обеспечить введение дополнительных ацильных групп, как описано, а защитные группы удаляют. Во втором из способов и фосфонатную боковую цепь, и жирнокислотные группы вводят после реакции конденсации. Дополнительная информация о способе получения AGP соединений содержится у Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2273 (1999).

Дисахариды, которые могут быть получены с помощью способов, описанных в настоящей заявке, включают компоненты хорошо известного иммуностимулятора монофосфориллипида А (содержащегося, например, в MPL® иммуностимуляторе (Corixa Corp.). Другие дисахариды, которые могут быть получены, раскрыты, например, в РСТ WO 01/90129 и US 6013640; 4987237; 4912094; 4436727 и 4436728. В US 6103640 дисахарид получают путем конденсации N-ацилоксиацилированного или N-защищенного гликозильного акцепторного звена с защищенным и/или 3-O-ацилоксиацилированным гликозильным донорным звеном. Защитные группы представляют собой различные бензильные (Bn) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильные (Troc) группы. Гликозильный акцептор и донорные звенья формируют отдельно, используя серии шагов по защите и снятию защиты с заместителя, начиная с известных исходных продуктов бензил- и 2-(триметилсилил)этил-2-амино-2-дезокси-4,6-O-изопропилиден-β-D-глюкопиранозидов, соответственно.

Гликозилгалогениды используют во многих процессах в области химии сахаров, для введения гликозидного остатка в молекулу, обычно как часть многостадийного синтеза. Они представляют собой полезные промежуточные соединения для введения большого количества групп, обычно реакцией взаимодействия с нуклеофилами, особенно с такими нуклеофилами, как кислород, сера и азот. Это пригодно для обеспечения процесса получения AGP и дисахаридных соединений, используя гликозилгалогенид в качестве исходного продукта.

Описаны различные пути получения гликозилгалогенидов. Как правило, они включают галоидирование существующего гликозида (который может содержать обычные защитные группы на реакционоспособных остатках, таких как аминогруппа или гидроксил).

В патенте US 6299897, например, этиловый эфир того гликозида, который рассматривается (в этом случае, например, N-ацетилнейраминовой кислоты), реагирует с ацетилхлоридом с образованием соответствующего гликозилхлорида. В US 5843463 гликозилхлорид получают путем взаимодействия рассматриваемого гликозида (3-O-аллил-5-О-бензил-1,2-O-метоксибензилиден-альфа-D-рибофуранозы) с триметилсилил-хлоридом. Реакцию проводят путем перемешивания двух реагентов или путем растворения гликозида в триметилсилилхлориде.

US 4613590 раскрывает способ получения гликозилхлорида при обработке гликозида тетрахлоридом титана. В Org. Lett. 2:2713 (2000), Sugiyama et al. гликозилхлориды получают при взаимодействии тиогликозидов с хлоридом хлорсульфония.

У Kovac, Carbohydr. Res. 245: 219 (2993) получают гликозилхлорид при взаимодействии гликозида с дихлорметилметиловым эфиром и хлоридом цинка. Takeo et al., Carbohydr. Res. 245: 81 (1993) получает гликозилхлорид при взаимодействии с хлором. Magnusson et al., 55: 3181 (1990) получает гликозилхлорид при взаимодействии 2-(триметилсилил)этилгликозида с 1,1-дихлорметилметиловым эфиром в присутствии каталитического количества хлорида цинка.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к группе относительно новых процессов получения аминоалкилглюкозаминидфосфатов и дисахаридов, вместе с промежуточными процессами и соединениями.

В первом аспекте изобретение относится к процессам получения аминоалкилглюкозаминидных соединений (AGP).

Во втором аспекте изобретение относится к процессам получения гликозилгалогенидов, который включает взаимодействие силилгликозида с дигалогенметилалкиловым эфиром в присутствии хлорида цинка, бромида цинка, трифторида бора или подобных кислот Льюиса. Эта стадия также включает первую из двухстадийного процесса стадию удаления аномерной защитной силильной группы с силилгликозида путем его первого взаимодействия с получением гликозилгалогенида, который затем взаимодействует с солью серебра в присутствии воды для получения гемиацеталя.

В другом аспекте настоящее изобретение включает процесс, в котором вначале получают гликозилгалогенид, как указано выше, с последующим взаимодействием гликозилгалогенида с моносахаридом в присутствии соли серебра, с образованием дисахарида.

Другой аспект настоящего изобретения включает процесс получения дисахарида путем взаимодействия моносахарида с силилгликозидом.

Еще один аспект настоящего изобретения включает процесс силилирования дисахарида и необязательного последующего добавления фосфоновой боковой цепи к дисахариду.

Еще один аспект настоящего изобретения включает процесс получения триацилированного дисахарида из дисахарида.

Еще один аспект изобретения представляет собой процесс удаления защитной ацетильной группы с дисахарида.

Еще дальнейший аспект настоящего изобретения включает процесс получения фосфорилированного дисахарида путем (а) селективной защиты 6'-гидроксильного заместителя дисахарида и b) добавления фосфоновой боковой цепи к дисахариду по 5'-положению.

Еще один аспект настоящего изобретения включает процесс одновременного удаления всех основанных на силиле защитных групп с дисахарида, имеющего многочисленные, основанные на силиле защитные группы.

Другие аспекты настоящего изобретения включают другие новые процессы и новые промежуточные соединения, и/или они будут очевидны из последующего описания.

Осуществление изобретения

Определения: как используют в настоящей заявке

Термин "гликозид" относится к тетрагидропирановому кольцу, несущему заместитель по 1-положению (то есть на одном из атомов углерода, смежном с атомом кислорода в кольце), который представляет собой гидроксигруппу, необязательно замещенную алкоксигруппу или тризамещенную силилоксигруппу. Гликозиды могут также иметь заместители по другим положениям, обычно защищенные или незащищенные гидроксильные или аминогруппы.

Термин "силилгликозид" относится к гликозиду, в котором группа, присоединенная по 1-положению, представляет собой тризамещенную силилоксигруппу, такую как триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси или трет-бутилдифенилсилилоксигруппу. Силильный компонент этой группы имеет формулу R_aR_bR_cSi, где R_a, R_b и R_c независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила и необязательно замещенного фенила. Предпочтительно один из R_a, R_b и R_c группы является большим, чем метил; относительно затрудненные группы, такие как трет-бутил, фенил и изопропил, являются предпочтительными. Включенными в силильные компоненты являются арилдиалкилсилильные, диарилалкилсилильные и триарилсилильные группы. Типичными примерами являются триизопропилсилильные, трифенилсилильные, трет-бутилдиметилсилильные (TBS) и трет-бутилдифенилсилильные (TBDPS) группы. Силильный компонент силилгликозида является более предпочтительным в виде TBS или TBDPS группы.

Силилгликозид может обычно быть представлен формулой (II)

где R²⁰ представляет собой тризамещенную силильную группу, предпочтительно TBS или TBDPS и W, X, Y и Z независимо представляют собой Н, необязательно защищенные гидрокси, необязательно защищенные амино или необязательно замещенные алкильные группы. Обычно Z представляет собой необязательно защищенную гидроксиметильную группу.

Термин "дигалогенметилалкиловый эфир" относится к соединению, несущему алкоксигруппу и два атома галогена на единственном атоме углерода. Типичными примерами являются дихлорметилметиловый эфир (CHCl₂ОСН₃), дихлорметилэтиловый эфир (CHCl₂OC₂H₅), дибромметилметиловый эфир (CHBr₂OCH₃), 1,1-дихлорэтилэтиловый эфир (СН₃CCl₂ОС₂Н₅) и им подобные. Дихлорметилметиловый эфир является предпочтительным в способах настоящего изобретения.

Термин "гликозилгалогенид" относится к 2-галогентетрагидропирановому соединению, например, 2-хлортетрагидропирану или 2-бромтетрагидропирану. Предпочтительными галогенами являются фторид, хлорид и бромид, с хлоридом являющимся более предпочтительным. Кроме того, гликозилгалогениды, используемые в способах настоящего изобретения, могут иметь другие заместители, аналогично тем, которые представлены в формуле (II), приведенной выше.

Гликозилгалогениды могут обычно быть представлены формулой (III):

где W, X, Y и Z имеют те же значения, которые описаны выше для формулы (II), и А представляет собой Cl, Br или F.

Термин "алифатический" означает прямую или разветвленную цепь или неароматический циклический, углеводородный радикал или их комбинацию, который может быть полностью насыщенным или моно- или полиненасыщенным и может включать ди- и поливалентные радикалы, имеющие определенное число атомов углерода (то есть С₁-С₁₀означает от одного до десяти атомов углерода). Примеры насыщенных ациклических алифатических групп (также определенных как "алкильные" группы) включают, но без ограничения, группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор.-бутил, гомологи и изомеры, например, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и им подобные. Ненасыщенная алифатическая группа представляет собой одну из групп, имеющую одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенных ациклических алифатических групп включают, но без ограничения, винил, 2-пропенил, изопропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-петадиенил, 3-(1,4-петадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и высшие гомологи и изомеры. Примеры циклических алифатических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил и им подобные.

Двухвалентные алифатические группы включают насыщенные и ненасыщенные группы, подобные тем, которые упомянуты выше, например, метилен, -СН₂-; этилен, -CH₂CH₂-; н-бутилен, -СН₂СН₂СН₂СН₂-; и ненасыщенные группы, такие как -СН=СН-, -СН=СН-СН₂СН₂- и им подобные.

Термины "оксиалифатический", "аминоалифатический" и "тиоалифатический" используют в их обычном смысле, и они имеют отношение к алифатическим группам, присоединенным к остатку молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Термины "алкокси", "тиоалкокси" и "аминоалкил" имеют отношение к таким группам, содержащим насыщенные ациклические алифатические остатки.

Термин "гетероалифатический," сам по себе или в комбинации с другим термином, означает, если не обусловлено иное, группу, аналогичную алифатической группе, то есть с насыщенной или ненасыщенной прямой или разветвленной цепью или циклический радикал или их комбинацию, содержащую постоянное число атомов углерода и, кроме того, включающую, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N, Si и S и где атом азота и атом серы могут необязательно быть окислены и азотный гетероатом может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(ы) О, N и S и Si могут быть помещены по любому внутреннему положению гетероалифатической группы или по положению, по которому указанная группа присоединена к остатку молекулы. Примеры включают, но без ограничения, -СН₂-СН₂-O-СН₃, -СН₂-СН₂-NH-СН₃, -СН₂-СН₂-N(СН₃)-СН₃, -СН₂-S-СН₂-СН₃, -CH₂-CH₂, -S(O)-СН₃, -СН₂-СН₂-S(O)₂-СН₃, -СН=СН-O-СН₃, -Si(СН₃)₃ и -CH₂-СН=N-ОСН₃.

Алифатические группы могут замещенными или незамещенными. Заместители включают различные группы, выбранные из: -OR',=O,=NR',=N-OR', -NR'R'', -SR', -галогена, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R", -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NR-C(NRR'R'')=NR''', -NR'C(NR'R'')=NR''', -NR-C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NRSO₂R', -CN и -NO₂ в числе, находящемся в интервале от 0 до (2m'+1), где m' представляет собой общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо может быть водородом, необязательно замещенным алкилом, арилом, необязательно замещенным 1-3 галогенами, необязательно замещенным алкокси, необязательно замещенным тиоалкокси или необязательно замещенными арил-(С₁-С₄)алкильными группами. Когда соединение изобретения включает более чем одну R группу, например, каждая из R групп является независимо выбранной, как каждая из R', R'' и R''' групп, когда присутствует более чем одна из этих групп. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, тогда они могут быть объединены с атомом азота, чтобы образовать 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR'R'' означает включение 1-пирролидинила и 4-морфолинила.

Термин "ароматический" или "арил" относится к типичным замещенным или незамещенным неалифатическим углеводородным группам из этого класса, то есть, полиненасыщенным, обычно ароматическим с углеводородным заместителем, которые могут быть в виде единственного кольца или нескольких колец (вплоть до трех колец), которые конденсируются вместе или связаны ковалентно, такие как фенил, нафтил и им подобные.

Термин "арилалкил" относится к алкильным группам, замещенным одной или большим количеством арильных групп; например, бензил, фенэтил, трифенилметил и им подобные.

Термин "ацил" относится к группе, производной от органической кислоты при удалении гидроксильной группы. Ацильные соединения могут, как правило, быть алифатическими, ароматическими или гетероциклическими по природе. "Алифатический ацил" относится к таким группам, производным от насыщенных или ненасыщенных алифатических кислот, и включает группы, такие как ацетил, пропионил, бутирил, гексаноил, деканоил, додеканоил, тетрадеканоил и им подобные. При определении ацильных групп через содержание в них атомов углерода отнесение происходит к содержанию атомов углерода в целой группе. Соответственно, ацетил представляет собой С₂ ацильную группу; пропионил представляет собой С₃ ацильную группу, тетрадеканоил представляет собой С₁₄ ацильную группу и так далее.

Термин "алканоилоксикарбонил" относится к группам, имеющим насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу или арилалкиловую группу, такую как бензильная, связанную через атом кислорода с карбонильной группой, то есть группа, имеющая общую формулу Alk.-OC(O)-, в которой Alk. обозначает алифатическую или арилалкильную группы, как определено выше.

Термин "алканоилоксиацил" относится к насыщенной или ненасыщенной ацильной группе, замещенной на обозначенном положении алифатической группой Al.С(O)O-, в которой Al. обозначает ацикличную насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу. В целом алканоилоксигруппа предпочтительно имеет от 2 до 24 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода. Ацильный остаток алканоилоксиацильной группы содержит от 6 до 14 атомов углерода. Типичная группа из этой серии представляет собой 3-(н-алканоилокси)ацильную группу, где ацильная группа представляет собой тетрадеканоил, и алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 20, предпочтительно от 6 до 14, атомов углерода включительно. Подобным образом термин "алканоил" относится к группе Al.С(O)-, где Al. является тем, как определено выше.

Термин "защитная группа" относится к любому большому числу групп, используемых для замещения одного или обоих атомов водорода реакционноспособной группы, такой как гидрокси, амино или тиольная группа, для того, чтобы блокировать, предотвращать или ослаблять реакционноспособность группы. Примеры защитных групп (и перечень, обычно используемые сокращения для них) могут быть найдены у Т. W. Green и Р.G. Puts, "Protective Grups in Organic Chemistry" (Wiley), Beaucage и Iyer, Tetrahedron 48:2223 (1992) и Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (Wiley).

Представители аминозащитных групп включают те, которые образуют карбамат или амид с атомом азота, так же как те группы, которые вместе сведены в публикации Green и Puts, как "специальные -NH защитные группы". Типичные примеры аминозащитных групп включают ацетильные (Ас), трифторацетильные, бензилоксикарбонильные (Cbz), трет.-бутоксикарбонильные (Boc), аллилоксикарбонильные (Аос), 9-флуренилметилоксикарбонильные (Fmoc), нитро-версатрилоксикарбонильные (Nvoc), необязательно замещенные фталоилом, и им подобные.

Типичные гидроксизащитные группы включают те, где гидроксигруппа является или ацилированной, или алкилированной, такие, для которых используют образование простых или сложных эфиров, например, ацетильные, бензильные, тритильные, алкильные, тетрагидропиранильные, аллильные и тризамещенные силильные группы.

Выбор защитной группы для данного соединения, цели или установление условий находится в пределах квалификации специалиста в данной области, и его делают, чтобы защитить, вообще или селективно реакционноспособную рассматриваемую группу в преобладающих условиях (наличие других реакционноспособных соединений, рН, температуры и так далее). Защитные группы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении и которые упомянуты в нем, включают фталоильные, ацетильные (Ас), бензильные (Bn), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильные (Troc), трет-бутилдиметилсилильные (TBS), трет-бутилдифенилсилильные (TBDPS) и 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформильные (ТСВОС) группы. Как известно среднему специалисту, некоторые защитные группы или типы групп могут быть более пригодны, чем другие, для использования с частными соединениями или в конкретной ситуации и преимущество получают от этих соответствий в развитии способов, которые включают соединения с реакционноспособными группами, такими как гидрокси и/или аминогруппы. Таким образом, как будет замечено ниже, реакционная схема может быть развернута для получения или взаимодействия определенных соединений, в которых общая или селективная защита или снятие защиты (удаление защитных групп) выполнены в некоторых точках. Например, чтобы селективно ввести в реакцию гидроксильную группу в соединение, которое также содержит аминогруппу или, наоборот, группу, которую не желательно вводить в реакцию на этой стадии, может быть осуществлено блокирование защитной группой, которая не удаляется в условиях реакции (например, не может гидролизоваться основанием, если реакция должна быть проведена в основных условиях, в то время как группа, которую надо ввести в реакцию, может быть защищена группой, которая гидролизуется основанием, так указанная группа становится не блокированной и, таким образом, реакционноспособной). Аналогично, как будет замечено ниже, чтобы селективно ввести в реакцию группу, например, гидроксильную группу, расположенную в одном положении в молекуле, ее можно защитить другой защитной группой, отличной от других гидроксилов в молекуле. Как используют в настоящем описании, обозначение "PG" относится к защитным группам, которые формируют сложные эфиры, простые эфиры или карбонаты с гидроксильньми группами (то есть с атомом кислорода гидроксилыгой группы) или которые формируют амиды или карбаматы с аминогруппами (то есть с атомом азота аминогруппы). Обозначение "PG'" используют в настоящем описании, чтобы отнести к нему необязательно замещенные фталоильные группы, например, фталоил или тетрахлорфталоил и которые, как показано, могут быть использованы для защиты аминогруппы. Однако в любом случае выбор конкретных защитных групп, использованных или продемонстрированных в процессах, описанных в настоящем описании, ни в коем случае не предназначен, чтобы ограничить область изобретения.

Основные продукты

Основные продукты, полученные при использовании процессов и промежуточных соединений настоящего изобретения, содержат группу соединений, которые включают и AGP соединения, которые представляют собой моносахариды и дисахариды до некоторой степени аналогичной структуры. Как правило, продукты могут быть описаны с помощью формул (I) и (Ia-с):

и их фармацевтически приемлемые соли и производные, где Y представляет собой -О- или -NH-; R¹ и R² каждый независимо является выбранным из насыщенных и ненасыщенных (C₂-C₂₄) алифатических ацильных групп; R⁸ представляет собой -Н или -РО₃R¹¹R¹², где R¹³ и R¹² каждый независимо является -Н или (C₁-C₄) алифатическими группами; R⁹ представляет собой -Н, -СН₃ или -РО₃R¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴ каждый является независимо выбранным из -Н и (C₁-C₄) алифатических групп и где, по крайней мере, один из R⁸ и R⁹ является фосфорсодержащей группой, но R⁸ и R⁹ оба не являются фосфорсодержащими группами; и Х представляет собой группу, выбранную из формул:

and

где индексы n, m, p, q, n', т', р' и q' каждый независимо является целым числом от 0 до 6, при условии, что сумма р' и т' является целым числом от 0 до 6; индекс r независимо является целым числом от 0 до 14 и может быть одинаковым или разичным; R³, R¹¹ и R¹² независимо являются насыщенными или ненасыщенными алифатическими (C₂-C₂₄) ацильными группами; и когда Х имеет формулу (1а) или (1с), один из R, R², R³, R¹¹ и R¹² необязательно является водородом; R⁴ и R' независимо выбраны из Н и метила; R⁶ и R⁷ независимо выбраны из Н, ОН, (C₁-C₄)оксиалифатических групп, -РО₃H₂, -ОРО₃Н₂, -SO₃Н, -OSO3H, -NR¹⁵R¹⁶, -SR¹⁵, -CN, -NO₂, -СНО, -CO₂R¹⁵, -CONR¹⁵R¹⁶, -PO₃R¹⁵R¹⁶, -OPO₃R¹⁵R¹⁶, -SO3R¹⁵ и -OSO3R¹⁵, где R¹⁵ и R¹⁶ каждый является независимо выбранным из Н и (C₁-C₄)алифатических групп; R¹⁰ выбран из Н, СН₃, -РО₃Н₂, ω-фосфоноокси(С₂-С₂₄)алкила и ω-карбокси(С₁-С₂₄)алкила; R¹³ независимо выбран из Н, ОН, (C₁-C₄)оксиалифатических групп, -PO₃R¹⁷R¹⁸, -ОРО₃R¹⁷R¹⁸, -SO₃R¹⁷, -OSO₃R¹⁷, -NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁷, -CN, -NO₂, -СНО, -CO₂R¹⁷ и -CONR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ каждый является независимо выбранным из Н и (C₁-C₄)алифатических групп; и Z представляет собой -O- или -S-.

Процессы и промежуточные соединения

Один из процессов настоящего изобретения относится к получению гликозилгалогенидов, который включает взаимодействие O-силилгликозида с дигалогенметилалкиловым эфиром в присутствии хлорида цинка, бромида цинка, трифторида бора или аналогичной кислоты Льюиса. Более конкретно, в этом процессе гликозилгалогенид образуется при взаимодействии силилгликозида формулы (II):

где R²⁰ представляет собой тризамещенную силильную группу, имеющую формулу R³RbR_cSi, в которой R³, Rb и R_c независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, С₃-С₆ циклоалкила и необязательно замещенного фенила, предпочтительно TBS или TBDPS и W, X, Y и Z независимо представляют собой Н, необязательно защищенную гидроксильную, необязательно защищенную амино и необязательно замещенную алкильную группы, с дигалогенметилалкиловым эфиром, предпочтительно дихлорметилметиловьм эфиром, в присутствии хлорида цинка, бромида цинка, трифторида бора или аналогичной кислотой Льюиса. Кислоту Льюиса используют в приблизительно в стехиометрическом количестве по отношению к силилгликозиду. Реакцию получения гликозилгалогенида проводят при температуре от около -30°С до около 50°С, предпочтительно от около 0°С до около 30°С и в присутствии растворителя, такого как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, или подобных растворителей, которые являются инертными в условиях, требуемых для осуществления реакции. Температура реакции выбрана, чтобы дать возможность реагентам существенно раствориться и предотвратить выкипание дигалогенметилалкилового эфира. Выход желаемого продукта гликозилгалогенида в основном имеет значение от около 50 до около 95%. Выбор таких растворителей осуществляют на основании знаний среднего специалиста в данной области. Силилгликозиды получают обычно в защищенном виде, что известно среднему специалисту в данной области. Тем не менее, конкретные силилгликозиды, такие как конкретные триацетилированные силилгликозиды и их производные, могут быть получены через новые промежуточные соединения, описанные ниже, что является аспектом изобретения.

Средним специалистом в данной области будет оценено, что гликозилгалогениды могут существовать в виде изомеров, если другие заместители находятся на гликозилгалогенидном кольце. Изобретение включает получение индивидуальных изомеров, так же как смесей обоих изомеров. Условия осуществления реакций большинства нуклеофилов с гликозилгалогенидами хорошо известны среднему специалисту в данной области.

Полученные таким образом гликозилгалогениды обычно имеют формулу (III)

где А представляет собой Cl, Br или F и W, X, Y и Z имеют те же значения, которые описаны выше.

В одном предпочтительном воплощении силилгликозид и полученные продукты замещены по 3-положению (заместитель X) с помощью алифатической ацильной группы, предпочтительно алканоилоксиацильной группы, более предпочтительно 3-н-алканоилоксиацильной группы и более предпочтительно 3-алканоилокситетрадеканоильной группы, в которых алифатическая или алканоильная группа содержит от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 18 и более предпочтительно от 6 до 14, атомов углерода и защитные группы в данном соединении являются предпочтительно Тгос группами или подобными алканоилоксикарбонильными группами. В таких воплощениях соединения имеют общую формулу (IV) или (V):

где А представляет собой Cl, Br или F; R²⁰ представляет собой тризамещенную силильную группу и R²¹ представляет собой алифатическую ацильную группу, предпочтительно 3-н-алканоилокситетрадеканоильную группу. Следует заметить, что в этих и в последующих формулах защитные группы более точно идентифицированы с целью иллюстрации и/или ясности. Однако, как известно среднему специалисту в данной области, другие защитные группы, как в общем определено выше для "PG", могут быть использованы в качестве подходящих групп.Таким образом, например, более обобщенно эти соединения могут быть представлены формулой

где PG представляет собой защитные группы, которые образуют простой эфир, сложный эфир или карбонат с атомом кислорода или которые образуют амид или карбамат с атомом азота, соответственно.

В другом предпочтительном воплощении силилгликозид имеет гидроксильную группу по 4-положению, замещенную фосфатноэфирной группой, такой как диалкилфосфонильная или диарилфосфонильная группа, R²¹ представляет собой алканоилоксиацильную группу, предпочтительно 3-н-алканоилокситетрадеканоильную группу, и защитные группы являются предпочтительно "ТСВОС" группами, полученными из 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиата, или подобную алканоилоксикарбонильную защитную группу, такую как Troc; то есть силилгликозид может иметь конкретную формулу (VI):

где R²⁰ представляет собой тризамещенную силильную группу, предпочтительно TBS или TBDPS; R²¹ представляет собой алифатическую ацильную, предпочтительно алканоилоксиацильную группу; и R²² представляет собой алкил, арил или арилалкил, или может иметь более общую формулу, которая позволяет использовать другие подходящие защитные группы и гликозилгалогениды соответственно, имеющие более конкретную формулу (VII):

где R²¹ и R²² имеют те же значения, которые описаны выше, и А представляет собой Cl, Br или F.

В одном аспекте изобретения гликозилхлориды, полученные таким образом взаимодействуют с моносахаридом, предпочтительно в присутствии соли серебра, для получения дисахарида с помощью этого двухстадийного способа. Моносахариды, которые могут быть использованы как реагенты в этом способе, включают, например, те, которые имеют формулы (i)-(iii):

(i):

(ii):

или (iii):

где R²³ представляет собой алифатическую ацильную группу, предпочтительно 3-н-алканоилокситетрадеканоильную группу, как описано выше.

Дисахариды, которые могут быть получены с помощью таких способов, включают те, которые имеют формулы (iA)-(ivA):

(iA):

(iiA):

(iiiA):

(ivA):

где R²¹, R²² и R²³ имеют те же значения, которые описаны выше, и указанные защитные группы являются обычно теми, которые могут быть использованы.

Реакции, приводящие к синтезу продуктов (iA)-(ivA) в соответствии с настоящим изобретением, обычно проводят при температуре от около -30°С до около 30°С, в хлорсодержащем или другом растворителе в присутствии серебряного катализатора, такого как трифторметансульфонат (трифлат) серебра, и в безводных условиях, с или без других добавок, таких как молекулярные сита или буферные агенты, такие как тетраметилмочевина.

В другом аспекте изобретения силилгликозиды формулы (II) конденсируют непосредственно с моносахаридом, не через процесс образования гликозилгалогенида. Полученный продукт является снова дисахаридом, имеющим заместитель в соответствии с исходными продуктами. Такой процесс обычно проводят при температуре от около -78°С до около 50°С в присутствии подходящего катализатора кислоты Льюиса, такого как триметилсилилтрифлат эфирата трифторида бора с или без дополнительной сушки или буферных агентов. В другом аспекте настоящего изобретения защитные группы могут в действительности быть удалены с силилгликозида, имеющего такие группы, путем его взаимодействия с дигалогеналкиловым эфиром, для получения гликозилгалогенида и последующего взаимодействия гликозилгалогенида с солью серебра, такой как оксид серебра или карбонат серебра, в присутствии воды для получения соответствующего гемиацеталя.

Дисахариды, полученные с помощью любого из процессов, могут быть подвергнуты дополнительно силилированию гидроксильной группы по 4-положению восстановленного сахара силилирующей группой, такой как TBS, в присутствии имидазола и N,N-диметилформамида для получения 3,4-бис-силилированного соединения. Присоединение фосфатной группы по 4-положению невосстановленного сахара затем осуществляют с помощью цепочки стадий, включающей (1) снятие 4,6 защитных групп (обычно ацетата или Troc), (2) N-снятия защиты/ацилирования, (3) селективной защиты сначала 6-положения с помощью группы, такой как ТСВОС, и (4) взаимодействия 6-защищенного дисахарида с фосфонилирующим агентом, таким как фосфорамидитным реагентом, например, дибензилдиизопропилфосфорамидит [обеспечение дибензилфосфононовой боковой цепи] или хлорфосфат, такой как бис(2,2,2-трихлорэтил)хлорфосфат [обеспечение бис(2,2,2-трихлорэтил)фосфоновой боковой цепи] или дифенилхлорфосфат [обеспечение дифенилфосфононовой боковой цепи].

Изобретение аналогично включает также способы получения триацилированных дисахаридов, таких как те, которые имеют формулу (viii):

где R²¹, R²³ и R²⁴ представляют собой алифатические ацильные, предпочтительно алканоилоксиацильные группы и R²² является необязательно замещенной алкильной, арильной или арилалкильной группой, путем селективной защиты С-6 гидроксильной группы соответствующего дисахарида с помощью 2,2,2-трихлор-1,1-диметилэтилхлорформиата в присутствии третичного амина, такого как пиридин. Предпочтительно R²¹, R²³ и R²⁴ представляют собой (R)-3-гексадеканоилокситетрадеканоил, (R)-3-октадеканоилокситетрадеканоил и (R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил соответственно, но они могут быть одинаковыми или различными в зависимости от желаемых замещений и природы используемого моносахаридного донора на стадии гликозилирования.

Настоящее изобретение также относится к процессам получения аминоалкильных и циклических аминоалкильных глюкозаминидных соединений (AGP), которые представляют собой соединения формулы (I), в который Х представляет собой (Ia) или (Ic), в которых жирную кислоту и фосфатные группы вводят на основной AGP остов после первоначальной стадии гликозилирования (конденсации). Эти процессы включают применение новых гликозидных триольных промежуточных соединений, которые могут быть селективно защищены по 6-положению сахара, до введения сложного эфирных- и амидсвязанных ацилоксиацильных остатков.

Один из предпочтительных по изобретению способов поучения AGP соединений показан на схеме 1, представленной ниже. Схема 1 раскрывет способ получения конкретных соединений формулы (Ia), но предназначена, чтобы служить только в качестве примера указанного аспекта изобретения, тот же самый или подобной способ может быть использован для получения других соединений типовой формулы (Ia), так же как соединения формулы (Ic).

В указанном процессе введение алифатического ацила, например (R)-3-н-алканоилокситетрадеканоила и фосфатных групп в глюкозаминовые и агликоновые компоненты также выполняют после реакции конденсации, но, в отличие от способа, раскрытого в предшествующем уровне техники, 3-гидроксильную группу селективно этерифицируют с помощью алкановой кислоты, замещенной алифатической ацильной группой, предпочтительно (R)-3-н-алканоилоксиалкановой кислоты, в присутствии незащищенной/нефосфорилированной 4-гидроксильной группы, с блокиров