Композиции и способы покрытия медицинских имплантатов

Композиции и способы покрытия медицинских имплантатов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение в основном относится к фармацевтическим композициям, способам и устройствам и, конкретнее, к композициям и способам, которые снижают вероятность развития инфекции, связанной с медицинским имплантатом.

Описание предшествующего уровня техники

Инфекции, связанные с медицинскими имплантатами, представляют большую проблему для здравоохранения. Например, у 5% пациентов, поступивших в отделения неотложной помощи, развивается приобретенная в больнице инфекция. Приобретенные в больнице инфекции (нозокомиальные инфекции) занимают 11 место в качестве причины смерти в США, и их лечение ежегодно обходится в 2 биллиона долларов. Нозокомиальные инфекции являются непосредственной причиной смерти 19000 людей ежегодно в США и, так или иначе, вносят свой негативный вклад в более чем 58000 случаев.

Наиболее распространенными четырьмя причинами нозокомиальных инфекций являются инфекция органов мочевой системы (28%); инфекция в месте проведения операции (19%); инфекция дыхательных путей (17%) и инфекция тока крови (16% и выше). Значительный процент данных инфекций связан с колонизацией бактерий на имплантированных медицинских имплантатах, таких как катетеры Фолея (инфекции мочевых путей); хирургические дренажи, сита, шовные материалы, искусственные суставы, сосудистые имплантаты (раневые инфекции); эндотрахеальные и трахеостомические трубки (инфекции дыхательных путей) и сосудистые катетеры для инфузий (инфекции тока крови). Несмотря на то, что любой возбудитель инфекции может инфицировать медицинский имплантат, наиболее распространенными являются стафилококки (S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes), энтерококки (E. coli), грамотрицательные аэробные бациллы и Pseudomonas aeruginosa. В случае, если происходит колонизация медицинского имплантата бактериями, то часто его необходимо заменять, что приводит к повышенной заболеваемости пациентов и повышенной стоимости лечения для системы здравоохранения. Часто инфицированные устройства служат в качестве источника диссеминированной инфекции, которая может привести к высокой заболеваемости или даже фатальному исходу.

Для борьбы с данной серьезной клинической проблемой устройства покрывали антибактериальными препаратами. Показательные примеры включают патент США № 5520664 («Катетер с поверхностью, длительно выделяющей противомикробные препараты»), патент США № 5709672 («Силиконовые и полимерные катетеры с улучшенными противомикробными/противогрибковыми свойствами»), патент США № 6361526 («Тимпаностомические трубки с противомикробными препаратами и способы их приготовления»), патент США № 6261271 («Медицинские устройства с противоинфекционными и антитромбогенными препаратами»), патент США № 5902283 («Пропитанные антибактериальными препаратами катетеры и другие медицинские имплантаты»), патент США № 5624704 («Пропитанные противомикробными препаратами катетеры и другие медицинские имплантаты, и способ пропитки катетеров и других медицинских имплантатов противомикробным средством») и патент США № 5709672 («Силиконовые и полимерные катетеры с улучшенными противомикробными /противогрибковыми свойствами»).

Однако одним недостатком данных устройств является их возможная колонизация бактериями, резистентными к антибиотикам, находящимся в покрытии. Это может приводить, по меньшей мере, к двум различным клиническим проблемам. Во-первых, устройство служит в качестве источника инфекции в организме с развитием в результате местной или диссеминированной инфекции. Во-вторых, если инфекция развивается, то ее невозможно лечить антибиотиком(ами), использованными в покрытии устройства. Развитие устойчивых к антибиотикам штаммов микроорганизмов остается существенной проблемой в здравоохранении, не только для инфицированного пациента, но и для учреждения здравоохранения, в котором она возникает.

Таким образом, в данной области существует необходимость в медицинских имплантатах, которые обладают пониженной вероятностью развития связанной с ними инфекции. В настоящем изобретении раскрываются подобные устройства (а также композиции и способы изготовления подобных устройств), которые снижают вероятность инфицирования медицинских имплантатов, и, кроме того, обеспечивают другие, преимущества.

Краткое описание чертежей

На чертеже показано влияние пальмитиновой кислоты на профиль высвобождения 5-фторурацила из полиуретановой пробы.

Краткое описание изобретения

Кратко констатируется, что настоящее изобретение обеспечивает композиции и способы профилактики, снижения или подавления вероятности возникновения инфекций, связанных с медицинскими имплантатами. Конкретнее, в одном аспекте изобретения обеспечиваются медицинские имплантаты или устройства, которые высвобождают химиотерапевтическое средство, где химиотерапевтическое средство снижает, подавляет или предупреждает рост или распространение чужеродных микроорганизмов (например, бактерий грибов или вирусов), которые находятся на или которые связаны с медицинским устройством или имплантатом. Например, в одном аспекте изобретения обеспечиваются медицинский имплантат или устройства, которые высвобождают антрациклин, фторпиримидин, антагонист фолиевой кислоты, подофилотоксин, камптотецин, гидроксимочевину или комплекс платины. В различных вариантах воплощения имплантат покрыт целиком или частично композицией, содержащей антрациклин, фторпиримидин, антагонист фолиевой кислоты, подофилотоксин, камптотецин, гидроксимочевину или комплекс платины.

Другие аспекты настоящего изобретения обеспечивают способы изготовления медицинских имплантатов, включающих адаптацию медицинского имплантата (например, покрытие имплантата) антрациклином, фторпиримидином, антагонистом фолиевой кислоты, подофилотоксином, камптотецином, гидроксимочевиной или комплексом платины. В некоторых вариантах воплощения желаемое терапевтическое средство наносится на и/или высвобождается из медицинского имплантата в дозе и/или концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или концентрация средства при его использовании для лечения злокачественных опухолей.

Можно создать самые разнообразные медицинские имплантаты с использованием предлагаемых здесь способов, включая, например, катетеры (например, сосудистые катетеры или катетеры для диализа), сердечные клапаны, кардиостимуляторы, имплантируемые электрические дефибрилляторы сердца, имплантаты (например, сосудистые имплантаты), ушные, носовые или горловые имплантаты, урологические имплантаты, эндотрахеальные или трахеостомические трубки, шунты для ЦНС, ортопедические имплантаты и глазные имплантаты. В некоторых вариантах воплощения катетер (например, сосудистый катетер или катетер для диализа), сердечный клапан, кардиостимулятор, имплантируемый электрический дефибриллятор сердца, имплантат (например, сосудистый имплантат), ушной, носовой или горловой имплантат, урологический имплантат, эндотрахеальная или трахеостомическая трубка, шунт для ЦНС, ортопедический имплантат и глазной имплантат высвобождают фторпиримидин (например, 5-FU) в дозе и/или концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается катетер, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения катетер высвобождает фторпиримидин, и еще в одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения катетер дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в катетере. В некоторых вариантах воплощения катетер имеет полимер, который представляет собой полиуретан или поли(лактид-со-гликолид)(PLG). В близких вариантах воплощения катетером является сосудистый катетер или катетер для диализа. В других вариантах воплощения катетер высвобождает средство, которое находится в катетере в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается сердечный клапан, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения сердечный клапан высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения сердечный клапан дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в сердечном клапане. В некоторых вариантах воплощения сердечный клапан имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения сердечный клапан представляет собой искусственный сердечный клапан. В других вариантах воплощения сердечный клапан высвобождает средство, которое находится в сердечном клапане в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается кардиостимулятор, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения кардиостимулятор высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения кардиостимулятор дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в кардиостимуляторе. В некоторых вариантах воплощения кардиостимулятор имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В других вариантах воплощения кардиостимулятор высвобождает средство, которое находится в кардиостимуляторе в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается имплантируемый электрический дефибриллятор сердца, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения имплантируемый электрический дефибриллятор сердца высвобождает фтопиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения имплантируемый электрический дефибриллятор сердца дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в имплантируемом электрическом дефибрилляторе сердца. В некоторых других вариантах воплощения имплантируемый электрический дефибриллятор сердца имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В других вариантах воплощения имплантируемый электрический дефибриллятор сердца высвобождает средство, которое находится в имплантируемом электрическом дефибрилляторе сердца в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается имплантат, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения имплантат высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения имплантат дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в имплантате. В некоторых вариантах воплощения имплантат имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения имплантат представляет имплантат сосуда или имплантат для доступа при гемодиализе. В других вариантах воплощения имплантат высвобождает средство, которое находится в имплантате в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается ушной, носовой или горловой имплантат, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения ушной, носовой или горловой имплантат высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения ушной, носовой или горловой имплантат дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в ушном, носовом или горловом имплантате. В некоторых вариантах воплощения ушной, носовой или горловой имплантат имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения ушной, носовой или горловой имплантат представляет собой тимпаностомическую трубку или синусный стент. В других вариантах воплощения ушной, носовой или горловой имплантат высвобождает средство, которое находится в ушном, носовом или горловом имплантате в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В других аспектах изобретения обеспечивается урологический имплантат, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения урологический имплантат высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения урологический имплантат дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в урологическом имплантате. В некоторых вариантах воплощения урологический имплантат имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения урологический имплантат представляет собой уретральный катетер, мочеточниковый стент, уретральный стент, сфинктер мочевого пузыря или имплантат полового члена. В других вариантах воплощения урологический имплантат высвобождает средство, которое находится в урологическом имплантате в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается эндотрахеальная или трахеостомическая трубка, которая высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения эндотрахеальная или трахеостомическая трубка высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения эндотрахеальная или трахеостомическая трубка дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в эндотрахеальной или трахеостомической трубке. В некоторых вариантах воплощения эндотрахеальная или трахеостомическая трубка имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В других вариантах воплощения эндотрахеальная или трахеостомическая трубка высвобождает средство, которое находится в эндотрахеальной или трахеостомической трубке в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается шунт для ЦНС, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения шунт для ЦНС высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения шунт для ЦНС дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в шунте для ЦНС. В некоторых вариантах воплощения шунт для ЦНС имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения шунт для ЦНС представляет собой вентрикулоплевральный шунт, VA-шунт или VP-шунт. В других вариантах воплощения шунт для ЦНС высвобождает средство, которое находится в шунте для ЦНС в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В дополнительных аспектах изобретения обеспечивается ортопедический имплантат, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения ортопедический имплантат высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения ортопедический имплантат дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в ортопедическом имплантате. В некоторых вариантах воплощения ортопедический имплантат имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения ортопедический имплантат представляет собой искусственный сустав или устройство для фиксации. В других вариантах воплощения ортопедический имплантат высвобождает средство, которое находится в ортопедическом имплантате в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В других аспектах изобретения обеспечивается глазной имплантат, который высвобождает средство, выбранное из группы, состоящей из антрациклина, фторпиримидина, антагониста фолиевой кислоты, подофилотоксина, камптотецина, гидроксимочевины или комплекса платины. В одном варианте воплощения глазной имплантат высвобождает фторпиримидин, и в еще одном варианте воплощения фторпиримидином является 5-FU. В других вариантах воплощения глазной имплантат дополнительно содержит полимер, где средство высвобождается из полимера в глазном имплантате. В некоторых вариантах воплощения глазной имплантат имеет полимер, который представляет собой полиуретан или PLG. В близких вариантах воплощения глазной имплантат представляет собой внутриглазные линзы или контактные линзы. В других вариантах воплощения глазной имплантат высвобождает средство, которое находится в глазном имплантате в концентрации, которая меньше, чем обычная доза, и/или в концентрации, которая используется для лечения злокачественных опухолей.

В других аспектах изобретения обеспечиваются композиции, содержащие полимер и антрациклин, фторпиримидин, антагонист фолиевой кислоты, подофилотоксин, камптотецин, гидроксимочевину или комплекс платины, где указанные антрациклин, фторпиримидин, антагонист фолиевой кислоты, подофилотоксин, камптотецин, гидроксимочевина или комплекс платины находятся в указанной композиции в количестве, по меньшей мере, ниже 10^-4 М, 10^-5 М, 10^-6 М или 10^-7 М.

Также обеспечиваются способы снижения или подавления инфекции, связанной с медицинским имплантатом, включающие стадию введения пациенту медицинского имплантата, который покрыт антрациклином, фторпиримидином, антагонистом фолиевой кислоты, подофилотоксином, камптотецином, гидроксимочевиной или комплексом платины.

В различных вариантах воплощения, указанных выше, антрациклин представляет собой доксорубицин или митоксантрон, фторпиримидин представляет собой 5-фторурацил, антагонист фолиевой кислоты представляет собой метотрексат, и подофилотоксин представляет собой этопозид. В дополнительных вариантах воплощения композиция дополнительно содержит полимер.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут понятными при обращении к последующему подробному описанию и прилагаемым фигурам. Кроме того, здесь приведены различные источники, которые описывают более подробно некоторые способы и композиции (например, соединения или средства, и способы получения таких соединений или средств и т.д.) и, следовательно, они в полном объеме включены в описание изобретения путем ссылки. При обращении к заявкам РСТ также следует понимать, что лежащие в основе или цитированные заявки на патент США также в полном объеме включены в описание путем ссылки.

Подробное описание изобретения

Перед изложением сущности изобретения может быть полезным для его понимания представить определения некоторых терминов, которые будут использоваться в дальнейшем.

«Медицинский имплантат» относится к устройствам или предметам, которые имплантируют или вводят в организм. Показательные примеры включают сосудистые катетеры, искусственные сердечные клапаны, кардиостимуляторы, имплантируемые электрические дефибрилляторы, имплантаты сосудов, ушные, носовые или горловые имплантаты, урологические имплантаты, эндотрахеальные или трахеостомические трубки, катетеры для диализа, шунты для ЦНС, ортопедические имплантаты и глазные имплантаты.

В том смысле, в котором он здесь используется, термин «примерно» или «состоит в основном из» относится к ±15% любой указанной структуры, значения или предела. Любые указанные здесь цифровые пределы следует понимать как включающие любое целое число в пределах и где применима (например, в отношении концентраций) его часть такая как одна десятая и одна сотая целого числа (если не указано иначе).

Кратко, как указано выше, настоящее изобретение раскрывает медицинские имплантаты (а также композиции и способы изготовления медицинских имплантатов), которые снижают вероятность развития инфекций в медицинских имплантатах. Конкретнее, как указывалось выше, инфекция является распространенным осложнением при имплантации чужеродных тел, таких как медицинские устройства. Чужеродные вещества представляют собой идеальное место для прикрепления и колонизации микроорганизмов. Также гипотетически можно предположить, что имеется нарушение защитных механизмов хозяина от инфекции в микросреде, окружающей чужеродное вещество. Данные факторы делают медицинские имплантаты особенно предрасположенными к инфицированию и делают в большинстве случаев ликвидацию подобной инфекции затруднительной, если даже невозможной.

Повреждение медицинского имплантата в результате инфекции, с или без необходимости в замене имплантата, приводит к тяжелым болезненным состояниям, смертности и расходам для системы здравоохранения. Поскольку имеется широкий ряд возбудителей, способных инфицировать медицинские имплантаты, то имеется насущная потребность в препаратах, с помощью которых можно было бы подавлять рост различного спектра бактерий и грибов на имплантируемых устройствах. Настоящее изобретение направлено на решение данной проблемы посредством препаратов, которые могут высвобождаться из имплантируемого устройства и которые обладают высокой антибактериальной активностью в очень низких дозах. Кроме того, данные средства обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что при развитии резистентности к химиотерапевтическому средству препарат, используемый для покрытия, будет другим, чем те, с помощью которых будут бороться с последующей инфекцией (т.е. при развитии резистентности бактерий это будет иное средство, чем то, которое применяется в качестве антибиотика).

Обсуждаемое ниже более подробно представляет (I) средства; (II) композиции и составы; (III) устройства и (IV) клинические применения.

I. Средства

Кратко, в контексте настоящего изобретения можно использовать самые разнообразные средства (также относящиеся здесь к «терапевтическим средствам» или «лекарственным препаратам») с носителем или без носителя (например, полимера, см. раздел II ниже). Более подробно ниже обсуждаются (А) антрациклины (например, доксорубицин и митоксантрон), (В) фторпиримидины (например, 5-FU), (С) антагонисты фолиевой кислоты (например, метотрексат), (D) подофилотоксины (например, этопозид), (Е) камтотецины, (F) гидроксимочевины и (G) комплексы платины (например, цисплатин).

А. Антрациклины

Антрациклины имеют следующую общую структуру, где радикалы R могут представлять собой различные органические группы:

Согласно патенту США № 5594158 подходящие группы R являются следующими: R₁ представляет собой CH₃ или CH₂OH; R₂ представляет собой дауносамин или H; R₃ и R₄ независимо представляют собой одно из OH, NO₂, NH₂, F, Cl, Br, I, CN, H или группы их производных; R₅ представляет собой водород, гидрокси или метокси; и R_6-8 все представляют собой водород. Альтернативно R₅ и R₆ представляют собой водород, и R₇ и R₈ представляют собой алкил или галоген или наоборот.

Согласно патенту США № 5843903 R₁ может представлять собой конъюгированный пептид. Согласно патенту США № 4296105 R₅ может представлять собой эфирный связанный алкил. Согласно патенту США № 4215062 R₅ может представлять собой ОН или эфирный связанный алкил. R₁ также может быть связан с антрациклиновым кольцом посредством иной группы, чем С(О), такой как алкил или разветвленный алкил, имеющий связующую группу С(О) на ее конце, такую как -CH₂CH(CH₂-X)C(O)-R₁, где Х является Н или алкильной группой (см., например, патент США № 4215062). Альтернативно R₂ может представлять собой группу, связанную с функциональной группой =N-NHC(O)-Y, где Y представляет собой группу, такую как фенильное или замещенное фенильное кольцо. Альтернативно R₃ может иметь следующую структуру:

в которой R₉ представляет собой ОН либо в плоскости кольца, либо вне ее, или вторую группу сахара, такую как R₃. R₁₀ может представлять собой Н или образовывать вторичный амин с группой, такой как ароматическая группа; насыщенный или частично насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий в кольце, по меньшей мере, один атом азота (смотри, патент США № 5843903). Альтернативно, R₁₀ может быть производным аминокислоты, имеющим структуру -C(O)CH(NHR₁₁)(R₁₂), в котором R₁₁ представляет собой Н или образует с R₁₂ С_3-4-членный алкилен. R₁₂ может представлять собой Н, алкил, аминоалкил, амино, гидрокси, меркапто, фенил, бензил или метилтио (см. патент США № 4296105).

Примерами антрациклинов являются доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, пирарубицин, зорубицин и карубицин. Подходящие соединения имеют структуры:

	R1	R2	R3
Доксорубицин	OCH3	C(O)CH2OH	ОН вне плоскости кольца
Эпирубицин: (4' эпимер доксорубицина)	OCH3	C(O)CH2OH	ОН внутри плоскости кольца
Даунорубицин	OCH3	C(O)CH3	ОН вне плоскости кольца
Идарубицин	H	C(O)CH3	ОН вне плоскости кольца
Пирарубицин	OCH3	C(O)CH2OH
Зорубицин	OCH3	C(CH3)(=N)NHC(O)C6H5	ОН
Карубицин	ОН	C(O)CH3	ОН вне плоскости кольца

Другими подходящими антрациклинами являются антрамицин, митоксантрон, меногарил, ногаламицин, аклациномицин А, оливомицин А, хромомицин А₃ и пликамицин, имеющие структуры:

Другие показательные антрациклины включают производное доксорубицина FCE 23762 (Quaglia et al., J. Liq. Chromatogr. 17(18):3911-3923, 1994), аннамицин (Zou et al., J. Pharm. Sci. 82(11):1151-1154, 1993), рубоксил (Rapoport et al., J. Controlled Release 58(2):153-162, 1999), аналог дисахарида антрациклина доксорубицина (Pratesi et al., Clin. Cancer Res. 4(11):2833-2839, 1998), N-(трифторацетил)доксорубицин и 4'-О-ацетил-N-(трифторацетил)доксорубицин (Berube & Lepage, Synth. Commun. 28(6):1109-1116, 1998), 2-пирролинодоксорубицин (Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 95(4):1794-1799, 1998), аналоги дисахарида доксорубицина (Arcamone et al., J. Nat'l Cancer Inst. 89(16):1217-1223, 1997), аналог доксорубицина 4-деметокси-7-О-[2,6-дидезокси-4-О-(2,3,6-тридезокси-3-амино-α-L-ликсо-гексопиранозил)-α-L-ликсо-гексопиранозил]адриамицинон дисахарид (Monteagudo et al., Carbohydr. Res. 300(1):11-16, 1997), 2-пирролинодоксорубицин (Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. U.S.A. 94(2):652-656, 1997), аналоги доксорубицина, содержащие группу морфолинил (Duran et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 38(3):210-216, 1996), производные доксорубицина, содержащие энаминомалонил-β-аланин (Seitz et al., Tetrahedron Lett. 36(9):1413-16, 1995), цефалоспориновые производные доксорубицина (Vrudhula et al., J. Med. Chem. 38(8):1380-5, 1995), гидроксирубицин (Solary et al., Int. J. Cancer 58(1):85-94, 1994), производное доксорубицина, содержащее группу метоксиморфолино (Kuhl et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 33(1):10-16, 1993), производные доксорубицина на основе (6-малеимидокапроил)гидразона (Willner et al., Bioconjugate Chem. 4(6):521-7, 1993), N-(5,5-диацетоксипент-1-ил) доксорубицина (Cherif & Farquhar, J. Med. Chem. 35(17):3208-14, 1992), производное доксорубицина, содержащее группу метоксиморфолинил, FCE 23762 (Ripamonti et al., Br. J. Cancer 65(5):703-7, 1992), производные N-гидроксисукцинимидового эфира доксорубицина (Demant et al., Biochim. Biophys. Acta 1118(1):83-90, 1991), полидезоксинуклеотидные производные доксорубицина (Ruggiero et al., Biochim. Biophys. Acta 1129(3):294-302, 1991), производные доксорубицина, содержащие группу морфолинил (Европейский патент 434960), аналог доксорубицина митоксантрон (Krapcho et al., J. Med. Chem. 34(8):2373-80, 1991), аналог доксорубицина AD198 (Traganos et al., Cancer Res. 51(14):3682-9, 1991), 4-деметокси-3'-N-трифторацетилдоксорубицин (Horton et al., Drug. Des. Delivery 6(2):123-9, 1990), 4'-эпидоксорубицин (Drzewoski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40(2):159-65, 1988; Weenen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 20(7):919-26, 1984), алкилирующее производное доксорубицина, содержащее группу цианоморфолино (Scudder et al., J. Nat'l Cancer Inst. 80(16):1294-8, 1988), дезоксидигидройододоксорубицин (Европейский патент 275966), адрибластин (Kalishevskaya et al., Vestn. Mosk. Univ., 16(Biol. 1):21-7, 1988), 4'-дезоксидоксорубицин (Schoelzel et al., Leuk. Res. 10(12):1455-9, 1986), 4-деметиокси-4'-о-метилдоксорубицин (Giuliani et al., Proc. Int. Congr. Chemother. 16:285-70-285-77, 1983), 3'-деамино-3'-гидроксидоксорубицин (Horton et al., J. Antibiot. 37(8):853-8, 1984), аналоги 4-деметиоксидоксорубицина (Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. Res. 10(2):85-90, 1984), производные N-L-лейцилдоксорубицин (Trouet et al., Antharacyclines (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81, 1983), производные 3'-деамино-3'-(4-метокси-1-пиперидинил)доксорубицина (патент США № 4314054), производные 3'-деамино-3'-(4-мортолинил)доксорубицина (патент США № 4301277), 4'-дезоксидоксорубицин и 4'-о-метилдоксорубицин (Giuliani et al., Int. J. Cancer 27(1):5-13, 1981), производные агликонов доксорубицина (Chan & Watson, J. Pharm. Sci. 67(12):1748-52, 1978), SM 5887 (Pharma Japan 1468-20: 1995), MX-2 (Pharma Japan 1420:19, 1994), 4'-дезокси-13(S)-дигидро-4'-йододоксорубицин (EP 275966), производные морфонинилдоксорубицина (Европейский патент 434960), производные 3'-деамино-3'-(4-метокси-1-пиперидинил)доксорубицина (патент США № 4314054), доксорубицин-14-валерат, морфолинодоксорубицин (патент США № 5004606,) 3'-деамино-3'-(3"-циано-4"-морфолинилдоксорубицин; 3'-деамино-3'-(3"-циано-4"-морфолинил)-13-дигидродоксорубицин; (3'-деамино-3'-(3"-циано-4"-морфолинил)даунорубицин; 3'-деамино-3'-(3"-циано-4"-морфолинил)-3-дигидродаунорубицин и 3'-деамино-3'-(4"-морфолинил-5-иминодоксорубицин и их производные (патент США № 4585859), производные 3'-деамино-3'-(4-метокси-1-пиперидинил)доксорубицина (патент США № 4314054) и производные 3-деамино-3-(4-морфолинил)доксорубицина (патент США № 4301277).

В. Аналоги фторпиримидина

В другом аспекте терапевтическое средство представляет собой аналог фторпиримидина, такой как 5-фторурацил или его аналог или производное, включая кармофур, доксифлуридин, эмитефур, тегафур и флоксуридин. Примерные соединения имеют структуру:

	R1	R2
5-фторурацил	H	H
Кармофур	C(O)NH(CH2)5CH3	H
Доксифлуридин	A1	H
Флоксуридин	A2	H
Эмитефур	CH2OCH2CH3	B
Тегафур	C	H

Другие подходящие аналоги фторпиримидина включают 5-FudR (5-фтордезоксиуридин) или его аналог или производное, включая 5-йдодезоксиуридин (5-IudR), 5-бромдезоксиуридин (5-BudR), фторуридина трифосфат (5-FUTP) и фтордезоксиуридина монофосфат (5-dFUMP). Примерные соединения имеют структуры:

5-Фтор-2'-дезоксиуридин:	R = F
5-Бром-2'-дезоксиуридин:	R = Br
5-Йод-2'-дезоксиуридин:	R = I

Другие показательные примеры аналогов фторпиримидина включают N3-алкилированные аналоги 5-фторурацила (Kozai et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(19):3145-3146, 1998), производные 5-фторурацила с группами 1,4-оксагетероэпана (Gomez et al., Tetrahedron 54(43):13295-13312, 1998), 5-фторурацил и нуклеозидные аналоги (Li, Anticancer Res. 17(1A):21-27, 1997), цис- и транс-5-фтор-5,6-дигидро-6-алкоксиурацил (Van der Wilt et al., Br. J. Cancer 68(4):702-7, 1993), аналоги циклопентан-5-фторурацила (Hronowski & Szarek, Can. J. Chem. 70(4):1162-9, 1992), A-OT-фторурацил (Zhang et al., Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11):513-15, 1989), N4-триметоксибензоил-5'-дезокси-5-фторцитидин и 5'-дезокси-5-фторуридин (Miwa et al., Chem. Pharm. Bull. 38(4):998-1003, 1990), 1-гексилкарбамоил-5-фторурацил (Hoshi et al., J. Pharmacobio-Dun. 3(9):478-81, 1980; Maehara et al., Chemotherapy (Basel) 34(6):484-9, 1988), B-3839 (Prajda et al., In Vivo 2(2):151-4, 1988), урацил-1-(2-тетрагидрофурил)-5-фторурацил (Anai et al., Oncology 45 (3):144-7, 1988), 1-(2'-дезокси-2'-фтор-β-D-арабинофуранозил)-5-фторурацил (Suzuko et al., Mol. Pharmacol. 31(3):301-6, 1987), доксифлуридин (Matuura et al., Oyo Yakuri 29(5):803-31, 1985), 5'-дезокси-5-фторуридин (Bollag & Hartmann, Eur. J. Cancer 16(4):427-32, 1980), 1-аетил-3-O-толуил-5-фторурацил (Okada, Hiroshima J. Med. Sci. 28(1):49-66, 1979), 5-фторурацил-м-формилбензолсульфонат (патентная публикация Японии № 55059173), N'-(2-фуранидил)-5-фторурацил (патентная публикация Японии № 53149985) и 1-(2-тетрагидрофурил)-5-фторурацил (патентная публикация Японии № 52089680).

Полагают, что данные соединения действуют в качестве терапевтических средств, будучи антиметаболитами пиримидина.

С. Антагонисты фолиевой кислоты

В другом аспекте терапевтическое средство представляет собой антагонист фолиевой кислоты, такой как метотрексат или его производные, или его аналоги, включая эдатрексат, триметрексат, ралтитрексед, пиритрексим, деноптерин, томудекс и птероптерин. Аналоги метотрексата имеют следующую общую структуру:

Группа R может быть выбрана из органических групп, в частности групп, представленных в патентах США №№ 5166149 и 5382582. Например, R₁ может представлять собой N, R₂ может быть N или С(СН₃), R₃ и R₃ ^' могут представлять собой Н или алкил, например СН₃, R₄ может быть простой связью или NR, где R представляет собой Н или алкильную группу. R_5,6,8 могут представлять собой Н, ОСН₃ или альтернативно они могут быть атомами галогена или гидроксигруппами. R₇ представляет собой боковую цепь общей структуры:

где n = 1 для метотрексата, n = 3 для птероптерина. Карбоксильные группы в боковой цепи могут быть эстерифицированы или образовывать соль, такую как соль Zn²⁺. R₉ и R₁₀ могут представлять собой NH₂ или замещенный алкил.

Примерные антагонисты фолиевой кислоты имеют структуры:

	R0	R1	R2	R3	R4	R5	R6	R7	R8
Метотрексат	NH2	N	N	H	N(CH3)	H	H	A(n=1)	H
Эдатрексат	NH2	N	N	H	CH(CH2CH3)	H	H	A(n=1)	H
Триметрексат	NH2	CH	CH	H	NH	H	OCH3	OCH3	OCH3
Птероптерин	OH	N	N	H	NH	H	H	A(n=3)	H
Деноптерин	OH	N	N	CH3	N(CH3)	H	H	A(n=1)	H
Перитрексин	NH2	N	C(CH3)	H	Простая связь	OCH3	H	H	OCH3

Другие показательные примеры включают производные 6-S-аминоацилоксиметилмеркаптопурина (