Соединения для лечения метаболических заболеваний

Соединения для лечения метаболических заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Сахарный диабет является основной причиной заболеваемости и смертности. Хронически повышенный уровень глюкозы в крови приводит к подрывающим силы осложнениям: нефропатии, при которой часто требуется диализ или пересадка почки; периферической нейропатии; ретинопатии, приводящей к слепоте; изъязвлению ног и ступней, что приводит к ампутации; ожирению печени, иногда прогрессирующему до цирроза, и подверженности заболеванию коронарной артерии и инфаркту миокарда.

Существует два основных типа диабета. Тип I, или инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), связан с аутоиммунным уничтожением продуцирующих инсулин бета-клеток в панкреатических островках (островках Лангерганса). Данное заболевание обычно возникает в детстве или пубертатном периоде. Лечение в первую очередь заключается в многократных ежедневных инъекциях инсулина в сочетании с частым определением уровня глюкозы в крови для регулирования дозировок инсулина, поскольку избыток инсулина может вызвать гипогликемию и последующее ухудшение функции мозга и других функций.

Тип II, или инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM), обычно развивается во взрослом возрасте. NIDDM связан с устойчивостью (невосприимчивостью) использующих глюкозу тканей, таких как жировая ткань, мышцы и печень, к действию инсулина. Первоначально бета-клетки панкреатических островков компенсируют это с помощью секреции избытка инсулина. В конечном итоге несостоятельность островка приводит к декомпенсации и хронической гипергликемии. Наоборот, средняя недостаточность островка может предшествовать или совпадать по времени с периферической резистентностью к инсулину. Существует несколько классов лекарственных средств, которые можно использовать для лечения NIDDM: 1) высвобождающие инсулин средства, которые непосредственно стимулируют высвобождение инсулина, вызывая риск гипогликемии; 2) «обеденные» высвобождающие инсулин средства, которые потенцируют индуцированную глюкозой секрецию инсулина и которые следует принимать перед каждым приемом пищи; 3) бигуаниды, включая метформин, которые смягчают глюконеогенез печени (которая парадоксально увеличивается при диабете); 4) сенсибилизаторы инсулина, например производные тиазолидиндиона розиглитазон и пиоглитазон, которые улучшают периферическую ответную реакцию на инсулин, но которые обладают таким побочным действием, как увеличение веса, отек и преходящая токсикация печени; 5) инъекции инсулина, которые часто необходимы на более поздних стадиях NIDDM, когда островки выходят из строя в условиях хронической гиперстимуляции.

Резистентность к инсулину также может происходить без выраженной гипергликемии и обычно связана с атеросклерозом, ожирением, гипергликемией и существенным повышением кровяного давления. Такая совокупность аномалий составляет «метаболический синдром» или «синдром резистентности к инсулину». Резистентность к инсулину также связана с ожирением печени, которое может прогрессировать до хронического воспаления (NASH; «неалкогольный стеатогепатит''), фиброза и цирроза. Совокупно синдромы резистентности к инсулину, включая, но не ограничиваясь диабетом, лежат в основе многих основных случаев заболеваемости и смерти людей, возраст которых превышает 40 лет.

Несмотря на существование таких лекарственных средств, диабет остается основной и все возрастающей проблемой здоровья человека. Осложнения диабета на поздних стадиях потребляют большую долю ресурсов здравоохранения. Существует необходимость в новых перорально активных терапевтических агентах, которые эффективно адресованы первичным дефектам резистентности к инсулину и повреждения островков, обладая меньшим или более мягким побочным действием, чем существующие лекарственные средства.

В настоящее время не имеется безопасных и эффективных способов лечения ожирения печени. Следовательно, такое лечение могло бы оказаться ценным для лечения такого заболевания.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равно 1 или 2; m равно 0 или 1; q равно 0 или 1; t равно 0 или 1; R⁵ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; R⁹ представляет собой водород, галоген или алкокси, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6 членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы I через кольцевой атома углерода; и X представляет собой -CH₂-, Q представляет собой -OR¹, и R¹ представляет собой этил; или X представляет собой -CH₂CR¹²R¹³- или CH₂CH(NHAc)-, где каждый из R¹² и R¹³ независимо представляет собой водород или метил, Q представляет собой OR¹, и R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; или X представляет собой -CH₂CH₂-, и Q представляет собой NR¹⁰R¹¹, где один из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или гидрокси, а другой представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равно 1 или 2; t равно 0 или 1; m равно 0, и r равно 1, или m равно 1, и r равно 0; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы II с помощью кольцевого атома углерода; Z представляет собой

R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; R⁴ представляет собой водород; -NHCOOC(CH₃)₃; -NHCH₃ или -NHCH₂CH₃; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равно 1 или 2; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где один или два кольцевых углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6 членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы III через кольцевой атом углерода.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; R¹⁴ представляет собой гидрокси или водород; и A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы V' с помощью кольцевого атома углерода;

или фармацевтически приемлемую соль соединения.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; и A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы XCI с помощью кольцевого атома углерода; или фармацевтически приемлемую соль соединения.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; и A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы CXVI с помощью кольцевого атома углерода; или фармацевтически приемлемую соль соединения.

Данное изобретение относится к биологически активному агенту, где агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; R¹⁵ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; R⁹ представляет собой водород, галоген, гидрокси или алкокси, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; и A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы CXVII с помощью кольцевого атома углерода; или фармацевтически приемлемую соль соединения.

Описанные выше биологически активные агенты обладают активностью в одном или нескольких из описанных далее анализов на биологическую активность, в которых созданы животные модели диабета человека и синдрома резистентности к инсулину. Таким образом, такие агенты могут оказаться полезными для лечения диабета и синдрома резистентности к инсулину. Все протестированные иллюстративные соединения продемонстрировали активность при исследовании биологической активности или проведенных анализах.

Данное изобретение относится к применению описанных выше биологически активных агентов для получения лекарственного средства для лечения синдрома резистентности к инсулину, диабета, кахексии, гиперлипидемии, ожирения печени, ожирения, атеросклероза или артериосклероза. Данное изобретение также относится к способам лечения субъекта-млекопитающего, подверженного синдрому резистентности к инсулину, диабету, кахексии, гиперлипидемии, ожирению печени, ожирению, атеросклерозу или артериосклерозу, включающим введение субъекту эффективного количества биологически активного агента согласно изобретению. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей биологически активный агент по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Данное изобретение также относится к некоторым новым промежуточным соединениям, которые могут использоваться при получении биологически активных агентов по данному изобретению. Изобретение также относится к способам получения биологически активных соединений и промежуточных продуктов.

Краткое описание чертежей

Фиг.1: Уровни инсулина в сыворотке крови мышей C57B1/6J, получающих высококалорийную диету, которые получали носитель (отрицательный контроль), Соединение BI, Соединение BL,Wyl4643 или розиглитазон.Фиг.2: Уровни лептина в сыворотке крови мышей C57B1/6J, получающих высококалорийную диету, которые получали носитель (отрицательный контроль), Соединение BI, Соединение BL,Wyl4643 или розиглитазон.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

В данном описании термин «алкил» означает линейную или разветвленную алкильную группу. Алкильная группа, указанная как содержащая определенное число атомов углерода, означает любую алкильную группу, имеющую указанное число атомов углерода. Например, алкил, имеющий три атома углерода, может представлять собой пропил или изопропил; и алкил, имеющий четыре атома углерода, может представлять собой н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или трет-бутил.

В данном описании термин «галоген» относится к одному или нескольким из фтора, хлора, брома и иода.

В данном описании термин «перфтор», как, например, в перфторметиле или перфторметокси, означает что рассматриваемая группа имеет атомы фтора вместо всех атомов водорода.

Как использовано в данном описании, «Ас» относится к группе CH₃C(O)-.

Ниже перечислены примеры биологически активных соединений настоящего изобретения. Данные соединения упоминаются в настоящем описании по их химическим названиям или с помощью приведенного ниже двухбуквенного кода.

АА 4-(4-(2-Фторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

АВ 4-(4-(2-Метоксибензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

АС 3-[(4-(2-Фторбензилокси)фенил)-метилтио]пропионовая кислота;

AD 4-(4-(3-Фторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

АЕ 4-(4-(4-Фторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AF 4-(4-((2-Пиридил)метокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AG 4-(4-(Бензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AH 4-(4-(2,6-Дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AI 4-(4-(2-Хлорбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AJ 4-(4-(2-(2-Фторфенил)этокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

АК Этил 4-(4-(2-фторбензилокси)фенил)-4-оксобутират;

AL 4-(4-(2-Метилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AM 4-[4-(2-(N-(2-фторбензил)-N-метиламино)этокси)фенил]-4-оксобутановая кислота;

AN 4-(3-(2-Метилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

АО Этил 4-(3-(2-фторбензилокси)фенил)-4-оксобутират;

AP Этил 4-(4-(2-метилбензилокси)фенил)-4-оксобутират;

AQ Этил 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутират;

AR 4-(4-(2-(2-Тиенил)этокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AS 4-(2,6-Дифторфенил)-4-оксобутановая кислота;

АТ 4-(4-(2,5-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AU 4-(4-(2,5-Дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AV 4-(4-(2,4-Дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AW 4-(3-(2,6-Дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AX 4-(4-((Циклопропил)метокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AY 4-(4-(2-Трифторметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

AZ 3-[(4-(2,6-Дифторбензилокси)фенил)метилтио]пропионовая кислота;

BA 4-(2-(2,6-Дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BB Этил 4-(4-(2,6-дифторбензилокси)фенил)метил-3-оксобутират;

ВС 3-(2-(4-(2,6-Дифторбензилокси)фенил)-2-оксоэтил)тио-1H-1,2,4-триазол;

BD 5-[(4-(2,6-Дифторбензилокси)фенил)-метил]-1H-тетразол;

BE (2RS) 2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-дифторбензилокси)фенил)-2-оксоэтил]тиопропионовая кислота;

BF Этил 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)фенил)бут-2-еноат;

BG (2RS) 2-(N-Ацетил)-4-(4-(2,6-дифторбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BH 4-(3-((Циклопропил)метокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BI 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BJ 4-(3-(2-Фтор-6-метилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BK Этил 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутират;

BL Натриевая соль 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановой кислоты;

BM 4-(4-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BN Калиевая соль 4-(3-(2,6-диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановой кислоты;

BO 4-(3-(2,6-Диметоксибензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BP 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксо-2,2-диметилбутановая кислота;

BQ 4-(3-(4-Трифторметилбензилокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BR 4-(3-((Циклобутил)метокси)фенил)-4-оксобутановая кислота;

BS 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)бутановая кислота;

BT 4-[[4-(2,6-Диметилбензилокси)-3-метокси]фенил]-4-оксобутановая кислота;

BU 4-{3-[((4-Трифторметилбензиламино)карбонил)-4-метокси]фенил}-4-оксобутановая кислота;

BV 4-{3-[((2,6-Диметилбензиламино)карбонил)-4-метокси]фенил}-4-оксобутановая кислота;

BW 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутанкарбогидроксамовая кислота;

BX 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксобутирамид;

BY 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-4-оксо-2-бутановая кислота; и

BZ 4-(3-(2,6-Диметилбензилокси)фенил)-3-бутеновая кислота.

В данном описании термин «включающий» обозначает открытое множество. Пункт формулы изобретения, в котором такой термин используется, может содержать элементы в дополнение к указанным в данном пункте.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

В одном варианте осуществления агента формулы I агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; m равно 0 или 1; q равно 0 или 1; t равно 0 или 1; R⁵ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы I с помощью кольцевого атома углерода; и X представляет собой -CH₂-, и R¹ представляет этил; или X представляет -CH₂CH₂ -или-CH₂CH(NHAc)-, и R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения.

В других вариантах осуществления агента формулы I R^l представляет собой водород или этил; q равно 0; или X представляет собой -CH₂CH₂-.

В другом варианте осуществления агента формулы I A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси, каждый галоген независимо представляет собой фтор или хлор. В конкретном варианте осуществления каждый галогеновый заместитель в фенильном кольце А представляет собой фтор. В более конкретном варианте осуществления фенильное кольцо А замещено 2 группами фтора. В конкретном варианте осуществления алкил, перфторалкил, алкокси или перфторалкокси имеет один атом углерода.

В другом варианте осуществления агента формулы I A представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом. В конкретном варианте осуществления циклоалкил является незамещенным, или один или оба кольцевых атома углерода, смежных с кольцевым углеродом, ковалентно связанным с остатком соединения формулы I, независимо являются монозамещенными метилом или этилом. В более конкретном варианте осуществления А представляет собой незамещенный циклопропил.

В другом варианте осуществления агента формулы I q равно 1 и R⁵ представляет собой метил.

В другом варианте осуществления агент представляет собой соединение формулы:

где n равно 1 или 2; m равно 0 или 1; q равно 0 или 1; t равно 0 или 1; каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода, галогена, алкила, имеющего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, имеющего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; R⁵ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода; и X представляет собой -CH₂-, и R¹ представляет собой этил; или X представляет собой -CH₂CH₂- или -CH₂CH(NHAc)-, и R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения. В более конкретном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или этил. Примеры соединений формулы IA включают соединение AM и соединение BG.

В конкретном варианте осуществления агент представляет собой соединение формулы:

где n равно 1 или 2; m равно 0 или 1; р равно 1, и R¹ представляет собой этил; или р равно 2, и R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода, галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения. В более конкретном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или этил. В еще более конкретном варианте осуществления один из R² и R³ представляет собой водород или галоген, а другой представляет галоген. Примеры таких соединений включают соединение AD, соединение AE и соединение AI. В другом еще более конкретном варианте осуществления R² представляет собой фтор и R³ представляет собой водород. Примеры таких соединений включают соединение AA, соединение AJ, соединение AK и соединение AO. В следующем еще более конкретном варианте осуществления R² представляет собой фтор и R³ представляет собой фтор. Примеры таких соединений включают соединение AU, соединение AV и соединение BB.

В более конкретном варианте осуществления агент представляет собой соединение формулы:

где n равно 1 или 2; m равно 0; R¹ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения. Примеры таких соединений включают соединение AH, соединение AQ, соединение AW и соединение BA. В еще более конкретном варианте осуществления один из R² и R³ представляет собой метил, метокси или перфторметил, а другой представляет собой водород или метил. В одном варианте осуществления R² представляет собой метил, метокси или перфторметил и R³ представляет собой водород. Примеры таких соединений включают соединение AB, соединение AL, соединение AN, соединение AP и соединение AY. В другом варианте осуществления R² представляет собой метил и R³ представляет собой метил. Примеры таких соединений включают соединение AT и соединение BI. В следующем варианте осуществления R² представляет собой водород и R³ представляет собой водород. Примеры таких соединений включают соединение AG.

В другом варианте осуществления агент представляет собой соединение формулы:

где R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения. В конкретном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или этил. Примеры таких соединений включают соединение AX и соединение BH. В другом варианте осуществления агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; и Het представляет собой 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы IC с помощью кольцевого атома углерода. В конкретном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или этил. Примеры таких соединений включают соединение AF и соединение AR.

В варианте осуществления агента формулы II A представляет собой циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода, смежных с остатком соединения формулы II являются монозамещенными метилом или этилом. В другом варианте осуществления агента формулы II A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: фтора, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси.

В другом варианте осуществления агент представляет собой соединение формулы:

где m равно 0 или 1; r равно 0 или 1; Z представляет собой

R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; R⁴ представляет собой водород; -NHCOOC(CH₃)₃; -NHCH₃ или -NHCH₂CH₃; R³ представляет собой водород или галоген; или когда R¹ представляет собой водород, фармацевтически приемлемую соль соединения. В конкретном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или этил. Примеры таких соединений включают соединение AC, соединение AZ, соединение BC и соединение BE.

В варианте осуществления агента формулы III A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из: галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси. Примеры таких соединений включают соединение BD.

В варианте осуществления агента формулы IV R¹ представляет собой водород или этил. Примеры таких соединений включают соединение AS.

В варианте осуществления агента формулы V' агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; A представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 группами, выбранными из галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси; или циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, где циклоалкил является незамещенным, или один или два кольцевых атома углерода независимо являются монозамещенными метилом или этилом; или 5 или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из N, S и O, и гетероароматическое кольцо ковалентно связано с остатком соединения формулы I с помощью кольцевого атома углерода; или фармацевтически приемлемую соль соединения.

В варианте осуществления агента формулы V агент представляет собой соединение формулы:

где n равен 1 или 2; R¹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 7 атомов углерода; каждый из R² и R³ независимо выбран из водорода, галогена, алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, перфторметила, алкокси, содержащего 1 или 2 атома углерода, и перфторметокси, или фармацевтически приемлемую соль соединения. В конкретном варианте осуществления R¹ представляет собой водород или этил. Примеры таких соединений включают соединение BF.

ПРИМЕНЕНИЕ В СПОСОБАХ ЛЕЧЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу лечения субъекта млекопитающего, страдающего заболеванием, выбранным из группы, состоящей из синдрома резистентности к инсулину и диабета (оба основных важных диабета, такие как диабет типа I или диабет типа II, и вторичные неидиопатические диабеты), включающему введение субъекту эффективного для лечения заболевания количества описанного выше биологически активного агента. В соответствии со способом данного изобретения могут уменьшаться симптомы диабета или возможность развития симптомов диабета, таких как атеросклероз, ожирение, повышенное кровяное давление, гиперлипидемия, ожирение печени, нефропатия, нейропатия, ретинопатия, изъязвление ступней и катаракта, при этом каждый такой симптом связан с диабетом. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперлипидемии, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного здесь, в количестве, эффективном для лечения заболевания. Как показано в примерах, соединения понижают содержание триглицеридов и свободных жирных кислот в сыворотке крови у гиперлипидемических животных. Данное изобретение также относится к способу лечения кахексии, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного здесь, в количестве, эффективном для лечения кахексии. Данное изобретение также относится к способу лечения ожирения, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного здесь, в количестве, эффективном для лечения заболевания. Данное изобретение также относится к способу лечения заболевания, выбранного из атеросклероза или артериосклероза, включающему введение субъекту биологически активного агента, описанного здесь, в количестве, эффективном для лечения заболевания. Активные агенты данного изобретения эффективны для лечения гиперлипидемии, ожирения печени, кахексии, ожирения, атеросклероза или артериосклероза вне зависимости от того, есть ли у субъекта диабет или синдром резистентности к инсулину. Агент можно вводить любым обычным путем системного введения. Предпочтительно агент вводят перорально. Другие пути введения, которые можно использовать в соответствии с изобретением, включают ректальный, парентеральный, инъекционный (например, внутривенная, подкожная, внутримышечная или внутрибрюшинная инъекция) или назальный пути.

Дальнейшие варианты осуществления каждого из применений и способов лечения по данному изобретению включают введение любого одного из описанных выше биологически активных агентов. Для того чтобы избежать излишней перегруженности, каждый такой агент и группа агентов не повторяются, но они включены в данное описание применений и способов лечения, как если бы они повторялись.

Многие из заболеваний или нарушений, которым адресованы соединения по изобретению, попадают в две широкие категории: синдромы резистентности к инсулину и последствия хронической гипергликемии. Нарушение регулирования энергетического метаболизма, особенно резистентность к инсулину, которое может возникать в отсутствие диабета (постоянная гипергликемия), само по себе связано со множеством симптомов, включая гиперлипидемию, атеросклероз, ожирение, идиопатическую гипертензию, ожирение печени (NASH, неалкогольный стеатогепатит) и, особенно в контексте ракового или системного воспалительного заболевания, кахексию. Кахексия также может возникать в связи с диабетом типа I или поздней стадией диабета типа II. За счет улучшения энергетического метаболизма в тканях активные агенты по изобретению полезны для профилактики или облегчения протекания заболеваний и симптомов, связанных с резистентностью к инсулину, как это показано в примерах на животных. Хотя у индивидуального пациента совокупность признаков и симптомов, связанных с невосприимчивостью к инсулину, может сосуществовать, во многих случаях может доминировать только один симптом вследствие индивидуальных различий в уязвимости многих физиологических систем, на которые влияет резистентность к инсулину. Тем не менее, поскольку резистентность к инсулину вносит основной вклад во многие болезненные состояния, лекарственные средства, которые направлены на этот клеточный и молекулярный дефект, полезны для профилактики или облегчения практически любого симптома в любой системе органов, который является следствием или обостряется за счет невосприимчивости к инсулину.

Когда резистентность к инсулину или сопутствующее неадекватное продуцирование инсулина островками поджелудочной железы являются достаточно серьезными, возникает хроническая гипергликемия, определяющая начало сахарного диабета типа II (NIDDM). В дополнение к метаболическим нарушениям, связанным с указанной выше резистентностью к инсулину, у пациентов с NIDDM также возникают вторичные относительно гипергликемии симптомы заболевания. Они включают нефропатию, периферическую нейропатию, ретинопатию, заболевание капилляров, изъязвление конечностей и последствия неферментативного гликозилирования белков, то есть повреждение коллагена и других соединительных тканей. Ослабление гипергликемии снижает скорость начала и серьезность таких последствий диабета. Поскольку, как это продемонстрировано в примерах, активные агенты и композиции изобретения помогают снизить гипергликемию при диабете, они полезны для профилактики и облегчения осложнений при хронической гипергликемии.

Субъектов-млекопитающих, как людей, так и животных, можно лечить в соответствии со способом лечения по данному изобретению. Оптимальная доза конкретного активного агента по изобретению для конкретного субъекта может быть определена в клинической практике квалифицированным лечащим врачом. В случае перорального введения человеку для лечения заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину, диабетом, гиперлипидемией, ожирением печени, кахексией или ожирением, агент обычно вводят в суточной дозе от 1 мг до 400 мг, которую вводят один или два раза в день. Для перорального введения человеку предполагаемая предпочтительная суточная доза соединения АН составляет от 100 до 400 мг; соединения AW - от 30 до 300 мг и соединения BI - от 10 до 200 мг. В случае перорального введения мышам агент обычно вводят в суточной дозе от 1 до 300 мг агента на килограмм веса тела. Активные агенты по изобретению используют в качестве монотерапии диабета или синдрома резистентности к инсулину или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами, находящими применение при таких типах заболеваний, например, с высвобождающими инсулин агентами, «обеденными» высвобождающими инсулин средствами, бигуанидами или самим инсулином. Таки