Производные пиридопирролизина и пиридоиндолизина

Производные пиридопирролизина и пиридоиндолизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям и способам лечения заболеваний, опосредованных простагландинами, и к их определенным фармацевтическим композициям. Более конкретно соединения по настоящему изобретению отличаются по своей структуре от стероидов, антигистаминных агентов или агонистов адренергических рецепторов и представляют собой антагонисты застойных назальных и легочных эффектов простагландинов D-типа.

Две обзорные статьи описывают свойства и терапевтическое значение простаноидных рецепторов, а также наиболее часто применяющиеся селективные агонисты и антагонисты: Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications, Folco, Samuelsson, Maclouf, and Velo eds., Plenum Press, New York, 1996, глава 14, 137-154, и Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, 1996, 14, 83-87. В статье T. Tsuri et al., опубликованной в 1997 г. в Journal of Medicinal Chemistry, том 40, стр. 3504-3507, указывается, что "PGD2 считают важным медиатором при различных аллергических заболеваниях, таких как аллергический ринит, атопическая астма, аллергический конъюнктивит и атопический дерматит". Более поздняя статья Matsuoka et al. в Science (2000), 287: 2013-7 описывает PGD2 как ключевой медиатор при аллергической астме. Кроме того, патенты, такие как US 4808608, раскрывают антагонисты простагландинов, пригодные для лечения аллергических заболеваний и, главным образом, для лечения аллергической астмы. Антагонисты PGD2 описаны, например, в европейской патентной заявке 837052 и в РСТ заявке WO98/25919, а также WO99/62555.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются антагонистами простагландиновых рецепторов, более конкретно они являются антагонистами рецепторов простагландина D2 (рецепторов DP). Соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения различных заболеваний и нарушений, опосредованных простагландинами, соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных простагландинами, с помощью новых соединений, описанных в настоящем документе, а также к содержащим их фармацевтическим композициям.

Настоящее изобретение относится с соединениям формулы I:

и их фармацевтически приемлемым солям и гидратам, где

А выбран из С_1-3 алкила, необязательно замещенного одним-четырьмя атомами галогена, О(СН₂)_1-2 и S(СН₂)_1-2;

Ar представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной-четырьмя группами, независимо выбранными из R^g;

Q выбран из:

(1) СООН,

(2) CONR^aR^b,

(3) C(O)NHSO₂R^c,

(4) SO₂NHR^a,

(5) SO₃H,

(6) PO₃H₂ и

(7) тетразолила;

один из Х¹, Х², Х³ или Х⁴ представляет собой азот, а другие независимо выбраны из СН и С-R^g;

Y¹ выбран из -(CR^dR^e)_a-X-(CR^dR^e)_b-, фенилена, С_3-6 циклоалкилидена и С_3-6 циклоалкилена, где а и b представляют собой целые числа 0-1, таким образом, что сумма а и b равняется 0, 1 или 2, а Х представляет собой связь, O, S, NR^a, C(O), CH(OR^a), OC(O), C(O)O, C(O)NR^a, OC(O)NR^a, NR^aC(O), CR^d=CR^e или С≡С;

Y² выбран из (CR^dR^e)_m- и CR^d=CR^e;

R¹ выбран из H, CN, OR^a, S(O)_nC_1-6 алкила и C_1-6 алкила, необязательно замещенного одной-шестью группами, независимо выбранными из галогена, OR^a и S(O)_nC_1-6 алкила;

R² выбран из H и C_1-6 алкила, необязательно замещенного одним-шестью атомами галогена; или

R¹ и R² вместе представляют собой оксо; или

R¹ и R² вместе образуют 3- или 4-членное кольцо, содержащее 0 или 1 гетероатом, выбранный из NR^f, S и О, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из F, CF₃ и СН₃;

R³ выбран из H и C_1-6 алкила, необязательно замещенного одной-шестью группами, независимо выбранными из OR^a и галогена;

R^a и R^b независимо выбраны из H, C_1-10 алкила, C_2-10 алкенила, C_2-10 алкинила, Cy и Cy C_1-10 алкила, где указанные алкил, алкенил, алкинил и Cy необязательно замещены одним-шестью заместителями, независимо выбранными из галогена, аминогруппы, карбоксильной группы, C_1-4 алкила, C_1-4 алкиокси, арила, гетероарила, арил C_1-4 алкила, гидроксильной группы, CF₃, OC(O)C_1-4 алкила, OC(O)NRⁱR^j и арилокси; или R^a и R^b вместе с атомом (атомами), к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо из 4-7 членов, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и N-R^f;

R^с выбран из C_1-6 алкила, необязательно замещенного одним-шестью атомами галогена, арилом и гетероарилом, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены одной-тремя группами, выбранными из галогена, OC_1-6 алкила, О-галогенC_1-6 алкила, C_1-6 алкила и галогенC_1-6 алкила;

R^d и R^e независимо представляют собой Н, галоген, арил, гетероарил, C_1-6 алкил или галогенC_1-6 алкил;

R^f выбран из Н, C_1-6 алкила, галогенC_1-6 алкила, Cy, C(O)C_1-6 алкила, C(O)галогенC_1-6 алкила и C(O)-Cy;

R^g выбран из

(1) галогена,

(2) CN,

(3) C_1-6 алкила, необязательно замещенного одной-восемью группами, независимо выбранными из арила, гетероарила, галогена, NR^aR^b, C(O)R^a, C(OR^a)R^aR^b, SR^a и OR^a, где арил, гетероарил и алкил каждый необязательно замещены одной-шестью группами, независимо выбранными из галогена, CF₃ и СООН,

(4) C_2-6 алкенила, необязательно замещенного одной-шестью группами, независимо выбранными из галогена и OR^a,

(5) Cy,

(6) C(O)R^a,

(7) C(O)OR^a,

(8) CONR^aR^b,

(9) OCONR^aR^b,

(10) OC_1-6 алкила, где алкил необязательно замещен одним-шестью заместителями, выбранными из галогена, арила, гетероарила, ОН и OC(O)R^a,

(11) O-Cy,

(12) S(О)_nC_1-6 алкила, где алкил необязательно замещен одним-шестью заместителями, выбранными из галогена, арила, гетероарила, ОН и OC(O)R^a,

(13) S(О)_n-Cy,

(14) -NR^aS(O)_nR^b,

(15) -NR^aR^b,

(16) -NR^aC(O)R^b,

(17) -NR^aC(O)OR^b,

(18) -NR^aC(O)NR^aR^b,

(19) S(O)_nNR^aR^b,

(20) NO₂,

(21) С_5-8 циклоалкенила,

где Cy необязательно замещен одной-восемью группами, независимо выбранными из галогена, C(O)R^a, OR^a, С_1-3 алкила, арила, гетероарила и CF₃;

Rⁱ и R^j независимо выбраны из водорода, C_1-10 алкила, Cy и Cy-C_1-10 алкила; или Rⁱ и R^j вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо из 5-7 членов, содержащее 0-2 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и N-R^f;

Cy выбран из гетероциклила, арила и гетероарила;

m равен 1, 2 или 3; и

n равен 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, и к способам лечения или профилактики заболеваний, опосредованных простагландинами, с использованием соединений формулы I.

В настоящем изобретении используются, если не указано иное, следующие определения.

Термин "галоген" включает F, Cl, Br и I.

Термин "алкил" относится к линейным, разветвленным и циклическим и бициклическим структурам и их комбинациям, содержащим указанное количество атомов. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, эйкозил, 3,7-диэтил-2,2-диметил-4-пропилнонил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилметил, циклопентилэтил, циклопропил, замещенный метилом, циклобутил, замещенный этилом, адамантил, циклододецилметил, 2-этил-1-бицикло[4.4.0]децил и т.п. Например, термин С_-6 алкил включает ациклические алкильные группы, имеющие указанное количество атомов углерода, а также -С_халкил-C_zциклоалкил, где х равен от 0 до 3, а z равен от 3 до 6, при условии, что x+z = от 3 до 6.

"Циклоалкилиден" относится к следующему двухвалентному радикалу, где точки присоединения находятся на одном и том же атоме углерода:

"Циклоалкилен" относится к следующему двухвалентному радикалу, где точки присоединения находятся на разных атомах углерода:

"Фенилен" относится к следующему двухвалентному радикалу и включает 1,2-фенилен, 1,3-фенилен и 1,4-фенилен:

"Галогеналкил" означает алкильную группу, как описано выше, где один или более атомов водорода были заменены на атомы галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода галогеновыми группами. С_1-6 галогеналкил, например, включает -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃ и т.п.

"Алкокси" означает алкоксильные группы линейной, разветвленной или циклической конфигурации, имеющие указанное количество атомов углерода. С_1-6 алкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.

"Галогеналкокси" означает алкоксильную группу, как описано выше, в которой один или более атомов водорода были заменены на атомы галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода галогеновыми группами. С_1-6 галогеналкокси, например, включает -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCF₂CF₃ и т.п.

"Алкенил" означает линейные или разветвленные структуры и их комбинации с указанным количеством атомов углерода, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где водород может быть заменен на дополнительную углерод-углеродную двойную связь. С_2-6 алкенил, например, включает этенил, пропенил, 1-метилэтенил, бутенил и т.п.

"Гетероциклил" относится к неароматическому кольцу, имеющему от 1 до 4 гетероатомов; указанное кольцо изолировано или конденсировано со вторым кольцом, выбранным из от 3- до 7-членного алициклического кольца, содержащего от 0 до 4 гетероатомов, арила и гетероарила, где указанные гетероатомы независимо выбраны из O, N и S. Неограничивающие примеры гетероциклила включают оксетанил, 1,3-дитиациклопентан, дигидробензофуран и т.п.

"Арил" означает 6-14-членную карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, включающую 1-3 бензольных кольца. Если присутствует два или более ароматических колец, то кольца слиты вместе, таким образом, что соседние кольца имеют общую связь. Примеры включают фенил и нафтил.

Термин "гетероарил" (Het), использующийся в настоящем документе, представляет 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую одно кольцо или два конденсированных кольца, 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N. Het включает, без ограничения, тетразолил, бензотиенил, хинолинил, бензотиазолил, фуранил, пиримидинил, пуринил, нафтиридинил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пиридил, пирролил, тетразинил, тиазолил, тиадизолил, тиенил, триазинил, триазолил, 1Н-пиррол-2,5-дионил, 2-пирон, 4-пирон, пирролопиридин, фуропиридин и тиенопиридин.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у животного или человека, который требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту.

Термин "лечение" включает облегчение, улучшение или какое-либо другое уменьшение признаков и симптомов, связанных с заболеванием или нарушением.

Термин "профилактика" означает предотвращение или задержку начала или прогрессирования заболевания или нарушения или признаков и симптомов, связанных с указанным заболеванием или нарушением.

Термин "композиция", как в фармацевтической композиции, относится к продукту, включающему активный ингредиент (ингредиенты) и инертный ингредиент (ингредиенты) (фармацевтически приемлемые наполнители), которые составляют носитель, а также к любому продукту, который получается, прямо или опосредованно, в результате объединения, комплексирования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или более ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, изготовленную смешиванием соединения формулы I и фармацевтически приемлемых наполнителей.

Для соединений формулы I примеры А включают, без ограничения, CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH(CH₃), CH(Cl), CH₂CF₂CH₂, CH(Cl)CH₂CH(F), OCH₂, OCH₂CH₂, SCH₂ и SCH₂CH₂. Примеры Q включают, без ограничения, CO₂H, CONH₂, CONHCH₃, CONHPh, CON(CH₃)₂, CON(CH₂)₄, CONHSO₂CH₃, SO₂NHPh, тетразолил и т.п.

Примеры Y¹ включают, без ограничения, CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH(CH₃), CH(Cl), CH(Ph), CH₂CH(CF₃), CF₂CH₂, CH(Cl)CH₂CH(F), OCH₂, OCH₂CH₂, SCH₂, CH₂SCH₂, S, O, C(O), CH₂C(O), CH₂C(O)O, CH₂C(O)OCH₂, NH, NHC(O), CH₂NHC(O), CH₂NHC(O)CH₂, CH=CH, CH₂CH=CHCH₂, CH₂C≡C, 1,4-фенилен, 1,1-циклопропилиден, 1,3-циклогексилен и т.п.

Примеры Ar включают, без ограничения, фенил, 2-, 3-, 4-хлорфенил, 2-, 3-, 4-бромфенил, 2-, 3-, 4-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-цианофенил, 4-метилфенил, 4-изопропилфенил, 4-трифторметилфенил, бифенил, нафтил, 3-метоксифенил, 3-карбоксифенил, 2-карбоксамидофенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-(4-пиридил)фенил, 4-метилсульфонилфенил, 3-диметиламинофенил, 5-тетразолил, 1-метил-5-тетразолил, 2-метил-5-тетразолил, 2-бензотиенил, 2-бензофуранил, 2-индолил, 2-хинолинил, 7-хинолинил, 2-бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 1-бензотриазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-имидазолил, 5-имидазолил, 5-изоксазолил, 4-изоксазолил, 4-изотиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиразинил, 5-пиримдинил, 2-пирролил, 4-тиазолил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 3-тиенил, 1,2,4-триазол-5-ил, пирролопиридин, фуро[3,2-b]пиридин-2-ил, тиено[2,3-b]пиридин-2-ил, 5(Н)-2-оксо-4-фуранил, 5(Н)-2-оксо-5-фуранил, (1Н,4Н)-5-оксо-1,2,4-триазол-3-ил, 4-оксо-2-бензопиранил и т.п.

Примеры Y² включают, без ограничения, CH₂, CH₂CH₂, СН₂СН₂СН₂, CH(Cl), CCl₂, CH(CF₃), CH(Ph), CH₂CHCl, C(Cl)=CH₂, C(Cl)=C(Cl), CH=CH, CH=C(CF₃) и т.п.

Примеры X¹, X², X³ и X⁴ включают, без ограничения, N, CH, C-CH₃, C-CH(CH₃)₂, C-Ph, C-Cl, C-Br, C-F, C-CF₃, C-C(O)CH₃, C-C(O)OH, C-C(O)NH₂, C-C(O)N(CH₂)₂O(CH₂)₂, C-OCH₃, C-OCF₃, C-OPh, C-SCH₃, C-SOCH₃, C-SO₂CH₃, C-SO₂Ph, C-NH₂, C-N(CH₃)₂, C-N(CH₃)C(O)CH₃, C-N(CH₃)C(O)OCH₃, C-NHC(O)NHCH₃, С-циклопропил, С-циклобутил, С-циклопентил и т.п.

Примеры R¹ включают, без ограничения, водород, циано, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CH₂Cl, циклопропил и т.п.

Примеры R² включают, без ограничения, водород, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CH₂Cl, циклопропил и т.п.

Примеры R³ включают, без ограничения, водород, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, CH₂CH₂Cl, CH₂CH₂ОН, циклопропил и т.п.

В одном варианте осуществления формулы I часть A-Q представляет собой CH₂CO₂H.

Во втором варианте осуществления формулы I присутствуют соединения, в которых часть Y¹-Ar представляет собой S-арил или С(О)-арил, где указанный арил представляет собой нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из R^g. В одной их разновидности Y¹-Ar представляет собой S-фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, выбранными из галогена, C_1-6 алкила и трифторметила.

В третьем варианте осуществления формулы I присутствуют соединения, в которых Х¹ представляет собой азот, а Х², Х³ и Х⁴ независимо выбраны из СН и CR^g. В одной их разновидности один из Х², Х³ и Х⁴ представляет собой CR^g, а остальные представляют собой СН. В другой их разновидности один из Х², Х³ и Х⁴ представляет собой CH, а остальные представляют собой CR^g.

В четвертом варианте осуществления формулы I присутствуют соединения, в которых Х³ представляет собой азот, а Х¹, Х² и Х⁴ независимо выбраны из СН и CR^g. В одной их разновидности один из Х¹, Х² и Х⁴ представляет собой CR^g, а остальные представляют собой СН. В другой их разновидности один из Х¹, Х² и Х⁴ представляет собой CH, а остальные представляют собой CR^g.

В пятом варианте осуществления формулы I присутствуют соединения, в которых один из Х¹, Х² или Х³ представляет собой азот, а другие представляют собой СН или CR^g, а Х⁴ представляет собой CR^g. В одной их разновидности один из Х¹, Х² или Х³ представляет собой азот, а остальные представляют собой СН или С-С_1-6 алкил, а Х⁴ представляет собой C-S(O)_n-C_1-6 алкил или С-С_1-6 алкил, необязательно замещенный OR^a.

В шестом варианте осуществления формулы I присутствуют соединения, в которых Y² выбран из СН₂ и СН₂СН₂.

В седьмом варианте осуществления формулы I присутствуют соединения, в которых каждый из R¹, R² и R³ представляет собой водород или R¹ и R² вместе представляют собой оксо, а R³ представляет собой водород.

Одна группа соединений формулы I представлена формулой Ia:

где Х² и Х³ независимо представляют собой СН или C-R^g, A, Ar, Q, Y¹, R¹, R², m и R^g, как определены формулой I. В одном варианте осуществления формулы Ia присутствуют соединения, в которых Х² и Х³ каждый представляет собой СН. В другом варианте осуществления присутствуют соединения, в которых R¹ и R² каждый представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления A-Q представляет собой СН₂СО₂Н. В еще одном варианте осуществления Y¹-Ar представляет собой S-фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, С_1-6 алкила и трифторметила. В еще одном варианте осуществления R^g выбран из SO₂-С_1-6 алкила и С_1-6 алкила.

Другая группа соединений формулы I представлена формулой Ib:

где Х¹ и Х² независимо представляют собой СН или C-R^g, A, Ar, Q, Y¹, R¹, R², m и R^g, как определены формулой I. В одном варианте осуществления формулы Ib присутствуют соединения, в которых Х¹ и Х² каждый представляет собой СН. В другом варианте осуществления присутствуют соединения, в которых R¹ и R² каждый представляет собой Н. В еще одном варианте осуществления A-Q представляет собой CH₂CO₂H. В еще одном варианте осуществления Y¹-Ar представляет собой S-фенил, необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из галогена, С_1-6 алкила и трифторметила. В еще одном варианте осуществления R^g выбран из SO₂-С_1-6 алкила и С_1-6 алкила.

Другая группа соединений формулы I представлена формулой Ic:

где один из Х¹, Х² и Х³ представляет собой N, а другие представляют собой каждый СН, Х⁴ представляет собой CR^g, m равно 1 или 2, и Ar, Y¹ и m определены в формуле I. В одном варианте осуществления Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, независимо выбранными из галогена, С_1-3 алкила и трифторметила. В другом варианте осуществления Y¹ представляет собой S или С(О). В еще одном варианте осуществления Х⁴ выбран из С-S(O)_n-С_1-6 алкила и С-С_1-6 алкила, необязательно замещенного OR^a.

Показательные примеры соединений формулы I показаны в следующих таблицах:

Таблица 1

X1	X2	X3	X4	Ar	Y1	m
N	CH	CH	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SCH3)	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	3,4-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	C(O)	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	4-Br-Ph	S	2
CH	CH	N	C(SO2CH3)	3,4-диCl-Ph	S	1
CH	CH	N	C(SO2CH3)	3,4-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	4-CF3-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	2-Cl-4-F-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	2-нафтил	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	2,3-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	4-CH3-Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	Ph	S	2
N	CH	CH	C(SO2CH3)	2,4-диCl-Ph	S	2
CH	N	CH	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
CH	CH	N	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
N	С(СН3)	CH	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	С(СН3)	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
CH	С(СН3)	N	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
С(СН3)	CH	N	C(SO2CH3)	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	CH	С(СН(СН3)2)	4-F-Ph	S	2
N	CH	CH	С(СН(СН3)2)	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	CH	С(СН(СН3)2)	2,4-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	С(СН(СН3)2)	4-Br-Ph	S	2
N	CH	CH	С(СН(СН3)2)	2-Cl-4-F-Ph	S	2
N	CH	CH	С(СН(СН3)2)	3,4-диCl-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	4-F-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	4-Cl-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	2,4-диCl-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	4-Br-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	2-Cl-4-F-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	3,4-диCl-Ph	S	2
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	4-F-Ph	S	1
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	4-Cl-Ph	S	1
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	2,4-диCl-Ph	S	1
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	4-Br-Ph	S	1
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	2-Cl-4-F-Ph	S	1
CH	CH	N	С(СН(СН3)2)	3,4-диCl-Ph	S	1
CH	N	CH	С(СН(СН3)2)	4-F-Ph	S	1
CH	N	CH	С(СН(СН3)2)	4-Cl-Ph	S	1
CH	N	CH	С(СН(СН3)2)	2,4-диCl-Ph	S	1
CH	N	CH	С(СН(СН3)2)	4-Br-Ph	S	1
CH	N	CH	С(СН(СН3)2)	2-Cl-4-F-Ph	S	1
CH	N	CH	С(СН(СН3)2)	3,4-диCl-Ph	S	1
CH	N	CH	C(CH(CH3)2)	4-F-Ph	S	2
CH	N	CH	C(CH(CH3)2)	4-Cl-Ph	S	2
CH	N	CH	C(CH(CH3)2)	2,4-диCl-Ph	S	2
CH	N	CH	C(CH(CH3)2)	4-Br-Ph	S	2
CH	N	CH	C(CH(CH3)2)	2-Cl-4-F-Ph	S	2
CH	N	CH	C(CH(CH3)2)	3,4-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(CH(OCH3)(CH2CH3))	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(CH(OCH3)(CH2CH3))	4-Cl-Ph	S	1
CH	N	CH	C(CH(OCH3)(CH2CH3))	4-Cl-Ph	S	1
CH	N	CH	C(CH(OCH3)(CH2CH3))	4-Cl-Ph	S	2
CH	CH	N	C(CH(OCH3)(CH2CH3))	4-Cl-Ph	S	2
CH	CH	N	C(CH(OCH3)(CH2CH3))	4-Cl-Ph	S	1
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	4-Cl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	3,4-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	4-Br-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	4-CF3-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	2-Cl-4-F-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	2-нафтил	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	2,3-диCl-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	4-CH3-Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	Ph	S	2
N	CH	CH	C(C(CH3)3)	2,4-диCl-Ph	S	2

Таблица 2

Ar	Y1
5-тетразолил	S
2-пирролил	S
1,2,4-триазол-3-ил	S
1,2,3-триазол-4-ил	S
5-имидазолил	S
4-пиразолил	S
5-пиразолил	S
(1Н,4Н)-5-оксо-1,2,4-триазол-3-ил	S
4-изотиазолил	S
1,2,5-тиадиазол-5-ил	S
1,2,5-оксадиазол-5-ил	S
3-фуранил	S
1,2,3-тиадиазол-4-ил	S
1,2,3-оксадиазол-4-ил	S
4-изоксазолил	S
3-тиенил	S
4-оксазолил	S
4-тиазолил	S
(5Н)-2-оксо-5-фуранил	S
(5Н)-2-оксо-4-фуранил	S
1,2,4-оксадиазол-5-ил	S
3-пиридил	S
2-пиразинил	S
5-пиримидинил	S
2-индолил	S
2-бензотиенил	S
2-бензофуранил	S
4-оксобензопиран-2-ил	S
2-хинолинил	S
2-бензимидазолил	S
2-бензоксазолил	S
2-бензотиазолил	S
1-бензотриазолил	CH2S
тиено[2,3-b]пиридин-2-ил	S

Для целей данного описания следующие сокращения имеют указанное значение:

Ас = ацетил

АсО = ацетат

ВОС = трет-бутилоксикарбонил

CBZ = карбобензокси

CDI = карбонилдиимидазол

DCC= 1,3-дициклогексилкарбодиимид

DCE = 1,2-дихлорэтан

DIBAL = гидрид диизобутилалюминия

DIEA = N,N-диизопропилэтиламин

DMAP = 4-(диметиламино)пиридин

DMF = диметилформамид

EDCI = гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

EDTA = гидрат тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты

FAB = бомбардировка быстрыми атомами

FMOC = 9-флуоренилметоксикарбонил

НМРА = гексаметилфосфорамид

HATU = гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония

HOBt = 1-гидроксибензотриазол

HRMS = масс-спектрометрия высокого разрешения

ICBF = изобутилхлорформиат

KHMDS = гексаметилдисилазан калия

LDA = диизопропиламид лития

MCPBA = метахлорпербензойная кислота

ММРР = гексагидрат монопероксифталата магния

Ms = метансульфонил = мезил

MsO = метансульфонат = мезилат

NBS = N-бромсукцинимид

NMM = 4-метилморфолин

NMP = N-метилпирролидинон

РСС = хлорхромат пиридиния

PDC = дихромат пиридиния

Ph = фенил

PPTS = п-толуолсульфонат пиридиния

pTSA = п-толуолсульфоновая кислота

PyH·Br₃ = пиридингидробромидпербромид

r.t./RT = комнатная температура

rac. = рацемический

TFA = трифторуксусная кислота

TfO = трифторметансульфонат = трифлат

THF = тетрагидрофуран

TLC = тонкослойная хроматография

TMSCI = триметилсилилхлорид

Сокращения для алкильных групп:

Me = метил

Et = этил

n-Pr = нормальный пропил

i-Pr = изопропил

c-Pr = циклопропил

n-Bu = нормальный бутил

i-Bu = изобутил

c-Bu = циклобутил

s-Bu = вторичный бутил

t-Bu = третичный бутил

Оптические изомеры - диастереомеры - таутомеры

Соединения формулы I содержат один или более асимметричных центров и могут, таким образом, находиться в форме рацематов и рацемических смесей, одиночных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Настоящее изобретение относится ко всем указанным изомерным формам соединений формулы I.

Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, могут иметь различные точки присоединения водорода; они называются таутомерами. Подобным примером может являться кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Отдельные таутомеры, а также их смеси, охватываются соединениями формулы I.

Соединения формулы I могут быть разделены на диастереоизомерные пары энантиомеров, например, фракционной кристаллизацией из подходящего растворителя, например, метанола или этилацетата или их смеси. Полученная таким способом пара энантиомеров может быть разделена на отдельные стереоизомеры обычными способами, например, использованием оптически активной кислоты или основания в качестве разделяющего агента, или методикой хирального разделения, такой как разделение с помощью ВЭЖХ c использованием хиральной колонки.

Альтернативно любой энантиомер соединения общей формулы I можно получить стереоспецифичным синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов или агентов известной конфигурации.

Соли

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая натуральные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

В случае, когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Указанные кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Следует понимать, что, если не указано иное, ссылки на соединение формулы I включают также фармацевтически приемлемые соли.

Полезность

Соединения формулы I являются антагонистами простагландина D2. Способность соединений формулы I взаимодействовать с рецепторами простагландина D2 делает их пригодными для профилактики или снижения нежелательных симптомов, вызванных простагландинами у млекопитающего, особенно у человека. Антагонизм в отношении действий простагландина D2 указывает, что соединения и их фармацевтические композиции являются пригодными для лечения, профилактики или улучшения у млекопитающих и особенно у людей, респираторных состояний, аллергических состояний, боли, воспалительных состояний, нарушений секреции слизи, заболеваний костей, расстройств сна, нарушений фертильности, нарушений свертывания крови, проблем со зрением, а также иммунных и аутоиммунных расстройств. Помимо этого, подобное соединение может ингибировать клеточные неопластические трансформации и метастатический рост опухолей и, следовательно, может быть использовано для лечения злокачественных опухолей. Соединения формулы I можно использовать также для лечения и/или профилактики нарушений пролиферации, опосредованных простагландином D2, таких как нарушения при диабетической ретинопатии и опухолевом ангиогенезе. Соединения формулы I могут также ингибировать простаноид-индуцированное сокращение гладкой мускулатуры путем противодействия контрактильным простаноидам или имитирования действия релаксирующих простаноидов и, следовательно, их можно использовать для лечения дисменореи, преждевременных родов и нарушений, связанных с эозинофилами.

Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или профилактики заболевания, опосредованного простагландином D2, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, соединения формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения или профилактики указанного заболевания, опосредованного простагландином D2. Заболевания, опосредованные простагландином D2, включают, без ограничения, аллергический ринит, застойные явления в носовой полости, ринорею, круглогодичный насморк, назальное воспаление, астму, включая аллергическую астму, хронические обструктивные заболеваний легких и другие формы воспаления легких; легочную гипотензию; нарушения сна и нарушения цикла сон-бодрствование; простаноид-индуцированное сокращение гладкой мускулатуры, связанное с дисменореей и преждевременными родами; нарушения, связанные с эозинофилами; тромбоз; глаукому и нарушения зрения; окклюзионные заболевания сосудов, такие как, например, атеросклероз; застойную сердечную недостаточность; заболевания или состояния, требующие лечения, предотвращающего свертывание крови, такого как лечение после травмы или оперативного вмешательства; ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания; гангрену; болезнь Рейно; нарушения секреции слизи, включая защиту клеток; боль и мигрень; заболевания, требующие контроля образования и резорбции кости, такие как, например, остеопороз; шок; регуляцию температуры, включая лихорадку; отторжение трансплантированного органа и при хирургическом обходном шунтировании и иммунные нарушения или состояния, при которых желателен иммунорегулирующий эффект. Более конкретно заболевание, подлежащее лечению, представляет собой заболевание, опосредованное простагландином D2, такое как застойные явления в носовой полости, аллергический ринит, застой в легких и астма, включая аллергическую астму.

Пределы доз

Величина профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, разумеется, варьироваться в зависимости от характера и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и от конкретного соединения формулы I и пути его введения. Она будет также варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и реакцию отдельного пациента. Обычно суточная доза составляет приблизительно от 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела млекопитающего, предпочтительно, от 0,01 мг до приблизительно 10 мг на кг. С другой стороны, в некоторых случаях может возникать необходимость использовать дозировки вне указанных пределов.

Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалами-носителями для изготовления отдельной лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от пациента, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от 0,05 мг до 5 г активного агента в сочетании с подходящим и удобным количеством материала-носителя, количество которого может варьироваться от приблизительно 5 до приблизительно 99,95 процентов от всей композиции. Дозированные лекарственные формы обычно будут содержать от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,4 мг активного ингредиента, в типичном случае 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.

Фармацевтические композиции

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтич