Способ получения чистых оптически активных соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

I ..Т

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

234258

Сома Советскта

Социалистическик

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Кл, 12р, 4/01

12р, 8,01

12р, 9

МПК С 07d

С 07f

С 07с1

УДК 547.781.3 789.6. .07 (088,8) Заявлено ЗО.Ч1.1967 (№ 1169070/23-4) Приоритет: 18.Ч1П.1966, № 573186

Соединенные Штаты Америки

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 24.Xll.1968. Бюллетень № 3 за 1969 г.

Дата опубликования описания 12.Ч.1969

Автор изобретения

Иностранец

Милон Уолкер Баллок (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Американ Цианамид Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЧИСТЫХ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ получения чистых оптически активных соединений d(+) б-фенил-2,3, 5,6-тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола или

l(— ) б - фенил — 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола, заключающийся во взаимодействии раствора d(+) б — фенил - 2,3,5,6тетрагидроимпдазо (2,1-В) тиазол — d - 10камфарсульфоната, илп l(— )6 - фенил - 2,3, 5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В)тиазол - с/ - 10камфарсульфоната, или l(— ) б-фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол-l - 10 - камфарсульфоната, или d(-+) 6-фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол-l-10-камфарсульфоната в органическом растворителе, например хлороформе, с раствором dl-6-фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола в органическом растворителе, например толуоле; выпавший при этом осадок соли камфарсульфокислоты отделяют от раствора оптически активных соединений, например фильтрацией, а в раствор добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле, выделяя конечный продукт в виде хлористоводородной соли.

С целью повышения степени чистоты про2 дукта раствор оптически активных соединений обрабатывают d-10-камфарсульфокислотой или l - 10 — камфарсульфокислотой с последующим отделением образовавшейся сложной

5 нерастворимой соли камфарсульфокислоты от раствора указанных очищаемых продуктов.

Оптически активные соединения выделяют из раствора осаждением в виде солей, получаемых при реакции присоединения кислоты, 10 например, раствора хлористого водорода в изопропаноле.

Пример 1. Раствор 4,37 г (10 ммодо)

d(+) б — фенил - 2,3,5,6 - тетрап|дроимидазо (2,1-В) тиазол-d - 10 - камфарсульфоната в

15 10 мл горячего хлороформа обрабатывают раствором 1,84 г (9 ммоль) dl-б-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-B) тиазола в 20 л л толуола. Сразу же начинает выделяться твердое кристаллическое вещество.

20 Полученную смесь кипятят до испарения хлороформа. Кристаллический продукт выделяют фильтрованием и остаток на фильтре промывают толуолом.

Получают твердый d - 10 - камфарсульфо25 нат весом 4,27 г (9,8 ммоло) с выходом 98 /», т. пл. 194 — 196 С; удельное вращение

+21,7 (с=15о о в воде).

Толуоловый фильтрат, содержащий выде234258

et лившийся d(+) 6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тпазол, обрабатывают 4 лг.г

3,8 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле и получают хлористоводородную соль в виде осадка, который отделяют фильтрованием и промывают ацетоном.

Выход 2,16 г (8,95 млголь) или 99%; т. пл.

226 — 228 С; схр +122,5 (с=-10 /р в воде). Степень оптической чистоты хлористоводородного

d (+) 6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-B)TH33o;Ia 1t HH 98%.

Пример 2. Раствор 4,37 г (10 м,но.гь)

1(— ) 6 - фенил — 2,3,5,6 - тетрагидроимпдазо (2,1-В) тиазол - d — 10 - камфарсульфоната растворяют в 10 лг г горячего хлороформа и обрабатывают раствором 1,64 г (8 лглголь) dl6-фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола в 20 лгл горячего толуола. Сразу же начинает выделяться кристаллический продукт. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры кристаллы отделяют фильтрованием и промывают толуолом.

Этот сложный d - 10 - камфарсульфонат весит 4,14 г; т. пл. 192 †1 С; удельное врао щение сср 0 (с=10О/р в воде).

После концентрирования маточного раствора и удаления осадка получают дополнительно 0,13 г d-10 - камфарсульфоната с т. пл.

172 — 185 С. Вес всей выделившейся в виде соли d-10 - камфарсульфокислоты равен 4,27 г (9,8 лгмоль) или составляет 98p/р от теории.

Толуоловый фильтрат, содержащий 1(— ) 6фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-В)тиазол, обрабатывают 4 м,г 3,8 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле. После фильтрования получают хлористоводородный

l(— )6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол весом 1,88 г (7,86 лглго гь).

Выход 98О/р от теории; т, пл. 226 — 228 С, удельное вращение ав — 120 (это доказывает, что оптическая чистота продукта равна

97p/О), Пример 3. Раствор 4,37 г (10 лгмоль)

l(— ) б — фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол - d - 10 - камфарсульфоната растворяют в смеси 2 мл воды и 20лл ацетона, обрабатывают раствором 2,04 г (10 лгмоль)

dl - 6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола в 20 мл ацетона. После выдержки получают 2,8 г кристаллического продукта с т. пл. 194 — 195 С, сг,о +9,25 (с=10>/р в воде). Еще 1,4 г продукта получают после упаривания раствора досуха и обработки остатка ацетоном; т. пл. 194 — 195 С и ар +

+2,3 (c=10p/р в воде). Всего выделяют в виде соли 4,2 г камфарсульфокислоты или

96pjp от теории. При обработке ацетонового фильтрата раствором хлористого водорода в изопропаноле получают 2,35 г (выход 98o/p) хлористоводородного l(— ) 6 - фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо(2,1-В)тиазола; т. пл. 224—

228 С; удельное вращение а п — 106, что соответствует степени оптической чистоты, равной 92p/p, 5

4

Пример 4. Раствор 4,37 г (10 млголь)

1(— )6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,!-B)-тиазол - d — 10 - камфарсульфоната в 5 лг.г горячего хлороформа обрабатывают раствором 2,64 г (10 лглго.гь) уксуcHOKHcëoão

dl - 6 — фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола в 20 л,г ацетона. Быстро выделяется кристаллический продукт, который отделяют фильтрованием и промывают ацетоном. Этот продукт весит 3,78 г; т. пл. 196 С и о +7,1 . Еще 0,21 г продукта с т. пл. 195—

196 С получают после упаривания ацетонохлороформенной смеси и замены ее ацетоном.

Лцетоиовый фильтрат используют для получения хлористоводородной соли весом 2,50 г с т. пл. 224 — 234 С, удельным вращением

25 — 101 (с= IOp/p в воде); степенью оптической чистоты 89,5p/,.

П р и it е р 5. Приготовляют раствор 43,66 г (0,1 моль) dl - 6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол - d - 10 - камфарсульфоната в 160 лг.г хлороформа. Раствор охлаждают в течение 3 час при температуре — 5 С и выпавший в осадок с1(+) б-фенил-2,3, 5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-B) тиазол — d - 10камфарсульфонат удаляют фильтрованием.

Выход этой фракции равен 0,0443 моль или

88,6p/p от теории; сухой продукт весит 19,3 г

25 и имеет аи +83,0 (с=-10% в воде).

Эту соль растворяют при нагревании в

38 лг.г хлороформа и к раствору добавляют

9,0 г (0,0436 лголь) с11 - б - фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,!-В) тиазола. После растворения этого вещества добавляют 50 лг,г толуола. По окончании кристаллизации удаляют хлороформ во вращающемся выпарном аппарате и к остатку добавляют 25 лгл толуола.

Выделившийся в результате фильтрования d10-сульфонат промывают толуолом и высушивают.

Получают 18,60 г (0,426 моль) продукта с выходом 97,3О/,, т. пл. 194 — 195 С, яо +19,3 (c=-10>/, в воде).

Толуоловый раствор, из которого удаляют соль фильтрованием упаривают и получают

9,0 г (теоретическое количество) d(+) 6-фенил-2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола. Этот продукт можно рацемизировать с целью получения dl - основания. В данном случае, однако, его превращают в хлористоводородную соль весом 9,9 г (0,0411 моль); выход 96,60/p, т. Пл. 225 — 240 С; np + 113 (с — 10o/, в воде), что соответствует степени оптической чистоты, равной 94,5o/о.

Хлороформенный фильтрат, полученный после удаления сольвата, обрабатывают 9,0 г (0,0443 моль) dl-б-фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола.

При другом эксперименте, проведенном одновременно с описанным, устанавливают, что это количество слишком велико, чтобы можно было получить оптически чистый продукт. Поэтому добавляют 2,06 г (0,0088 иоль) d - 10камфарсульфокислоты для реакции с избыт234258 б ком. После удаления хлороформ а псп арен нем к небольшому по объему остатку добавляют

100 мл толуола, в результате чего немедленно кристаллизуется соль. Полученную соль концентрируют в результате испарения хлороформа и снова добавляют толуол. Соль выделяют фильтрованием и промывают толуолом.

Сухая соль весит 27,5 г, имеет т. пл. 192—

194 С и ап +2,6 .

Выход соли d - 10 - камррарсульфокислоты равен 97,5р/, от теории.

Толуоловый фильтрат обрабатывают 15 мл

3,8 н. раствора хлористого водорода в изопропаноле, в результате чего в осадок выпадает хлористоводородный l(— ) 6 - фенил - 2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол.

Выход 8,05 г или 94р/, от теории в пересчете на израсходованное dl-основание.

Температура плавления продукта 226—

228 С; ap — 119,5 (c= 10I>/II в воде) и степень оптической чистоты равна 97o/р.

Пример 6. Раствор 8,9 г (43,5 ммоль) оптически не чистого (np — 67,4 ) 87,5р/,-ного левоизомера, /-6-фенил — 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола, примерно в 25 мл хлороформа обрабатывают 3,06 г (13,1 ммоль) д-10 - камфарсульфокислоты. После добавления 50 мл толуола в течение нескольких минут в осадок выпадает соль. После кристаллизации этой соли реакционную смесь концентрируют во вращаюгцемся выпарном àïïàрате с целью удаления хлороформа и добавляют 50 мл толуола. Соль отделяют фильтрованием, промывают толуолом, а затем ацетоном для ускорения высыхания. Выделившаяся соль d - 10 - камфарсульфокислоты весит

4,90 г (12 ммо..o) что соответствует выходу, равному 92р/, от теории. Т. пл. 189 — 192 С и p — 7,5 (с = 10р/, в воде) .

Толуоловый фильтрат осветляют при обработке небольшим количеством древесного угля и фильтруют. Фильтрат обрабатывают

3,8 н. раствором хлористого водорода в изопропаноле и осажденную хлористоводородную соль выделяют фильтрованием. Остаток на фильтре промывают толуолом, а затем ацетоном. Получают 6,60 г (27,4 ммоль) x;IopllcTQводородного l(— )б - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола с выходом, равным 84р/, от теории (32,6 ммоль); т. пл. 226—

228 С, o>,p — 122,5 (с=12р/р в воде); степень оптической чистоты 98%.

Пример 7. Приведенные выше примеры относятся к примененшо d - 10 - камфар - 10сульфокислоты при расщеплении dl-основания и выделении отщепленных аминов. Вместо d-изомера на каждой стадии можно применить l(— ) -10 - камфарсульфокислоту. Выходы, температуры плавления и другие физические константы будут такими же, за исключением вращения плоскости поляризации света.

Удельное вращение будет иметь такую же величину, но с обратным знаком. Соединения, 5

65 полученные на каждой стадии, будут зеркальным изображением соединении, полученных с

d (+ ) - кислотой.

Целесообразно применять l-10-камфарсульфокислоту.

При необходимости использовать этот оптический изомер предпочтительнее воздействовать на dl-10 - камфарсульфокислоту l(— )6фенил - 2,3,5,6 - тетрапцроимидазо (2,1-В)тиазолом в хлороформе. Выделяюгцийся сольват представляет собой l(— ) 6-фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазол-l-10 - камфарсульфонат. Он является зеркальны>м изображением исходного продукта, описанного в примере 1. При применении процедуры, описанной в примере 1, продуктами являются

l (— ) -10-камфарсульфонат dl-б-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола и хлористоводородного l(— ) б-фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-В) тиазола.

Камфарсульфонат, получаемый, как описано выше, можно использовать при процедуре, подробно описанной в примере 5. Продукт будет представлять собой зеркальное изображение продукта, полученного как описано в примере 5.

Предмет изобретения

1. Способ получения чистых оптически активных соединений d(+) б-фенил-2,3,5,6теграп1дроимидазо (2,1-В) тиазола или l(— ) 6фенил - 2,3,5,6 — тетра гидроимидазо (2,1-В) тиазола, отличп>ощийся тем, что раствор d(+)6фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-В) тиазол-d-10 - камфарсульфоната или l(— ) б - фенил - 2,3,5,6 - тетрапцроимидазо(2,1-В) тиазо1"d - 10 - камфарсульфоната, или l(— ) 6-фенил - 2,3,5,6 - тетрапцроимидазо(2,1-В) тиазол - l - 10 - камфарсульфоната, или d(+)6фенил - 2,3,5,6 - тетрапцроимидазо (2,1-В) тиазол — / - 10 - камфарсульфоната в органическом растворителе, например хлороформе, подвергают взаимодействию с раствором dl-6фенил - 2,3,5,6 - теграпцроимидазо (2,1-В) тиазола в органическом растворителе, например толуоле; выпавший при этом осадок соли камфарсульфокислоты отделяют от раствора оптически активных соединений, например фильтрацией, а в раствор добавляют раствор хлористого водорода в изопропаноле, выделяя конечный продукт в виде хлористоводородной соли.

2. Способ по и. 1, от.шчп>ощийся тем, что, с целью повышения степени чистоты продукта, раствор оптически активных соединений обрабатывают d - 10 - камфарсульфокислотой ил,-, 1- 10 - камфарсульфокислотой с последующим отделением образовавшейся сложной нерастворимой соли камфарсульфокислоты от раствора указанных очищаемых продуктов.

3. Способ по и. 1, отличающийся тем, что оптически активные соединения выделяют из раствора путем осаждения в виде солей, получаемых при реакции присоединения кислоты, например, раствора хлористого водорода в изопропаноле.