Фармацевтическая форма введения через слизистую оболочку

Фармацевтическая форма введения через слизистую оболочку

Реферат

Изобретение относится к имеющим предпочтительно плоскую конфигурацию формам введения, образующим в водянистой окружающей среде жидкокристаллические структуры, соответственно фазы, в особенности к пероральным формам введения, при помощи которых становится возможной регулируемая резорбция биологически активных веществ в полости рта, в особенности в неороговевшие области, и которые обладают матрицей на основе фосфолипидов в качестве основных веществ. Изобретение в особенности относится к формам введения указанного рода, которые выполнены в виде облаток ("капсул"). Далее изобретение относится к способу получения таких форм введения.

Благодаря изобретению становится возможным регулируемое выделение большого спектра биологически активных веществ в слизистой оболочке рта, например, выделение биологически активных веществ, которые эффективны в центральной нервной системе, в сердечно-сосудистой системе, в мышечной и скелетной системе и в дыхательной системе человеческого организма, далее, таких, которые эффективны в качестве противоинфекционных средств, в качестве антибиотиков, а также в качестве гормонов.

В качестве предпочтительных биологически активных веществ для предлагаемой согласно изобретению формы введения используют такие, которые пригодны для лечения злоупотребления наркотическими веществами (токсикомании), соответственно, наркотической зависимости (лекарственной зависимости), в особенности для лечения никотиновой и алкогольной зависимости различного генеза. Для этого показания в особенности пригодны нижеуказанные вещества, соответственно, классы веществ: 7-азабицикло(2,2,1)-гептан и -гептен, а также их производные; эбибатидин и производные; конденсированные индольные производные; бензилиден- и циннамилиденаннабазиен; мекамиламин, гиперицин, антагонист каннабиноидного рецептора (СВ1) SR 141716, бефлоксатон, оксазолидиноновые производные, как, например, пемолин, бупроприон и биологически активное вещество СР-52655, а также аддитивные соли кислот вышеуказанных веществ.

Биологически активные вещества, их получение, а также фармакологическое действие описано в следующих описаниях изобретений к патентам США: 6255490, 6177451, 6117889, 5998409 и 5977144.

Фармацевтические формы введения, например, щечные и подъязычные таблетки, высвобождающие биологически активные вещества в полости рта, которые затем резорбируются через слизистую оболочку рта, предпочтительны во многих отношениях. Они облегчают пероральное введение лекарственных средств определенным пациентам, прием которыми других пероральных лекарственных форм, например, по причине затрудненного глотания, доставляет трудности. Так как резорбция происходит через слизистую оболочку рта и в условиях окружающей среды при прохождении желудочно-кишечного тракта, обеспечивается быстрое наступление действия и высокое использование биологически активного вещества. В качестве пероральных лекарственных форм, которые обладают вышеуказанными свойствами, наряду с подъязычными или щечными таблетками также используют формы введения плоской конфигурации в виде облаток (также называемые как "капсулы"). Они, на основании своей незначительной толщины слоя и способности быстро распадаться или растворяться, отличаются в особенности быстрым высвобождением лекарственных средств и других биологически активных веществ в полости рта. Как правило, такие, подобные облаткам лекарственные формы получают на основе пленкообразующих водорастворимых полимеров, например, определенных производных целлюлозы. При контакте с водой, соответственно, слюной, образованная полимерами структура матрицы "капсулы" распадается, соответственно, растворяется, и находящиеся в ней биологически активные вещества высвобождются. Поступление и протекание по времени высвобождения биологически активного вещества в высокой степени зависит от толщины лекарственной формы ("капсулы") и от рода структуры матрицы. Структура матрицы определяет высвобождение (профиль); род полимера, соответственно, род и состав полимерной композиции определяют прилипание к слизистой оболочке. Следовательно, толщина таких форм введения по существу обусловловливается родом и количеством биологически активного вещества, которое они должны содержать и высвобождать. С увеличивающейся толщиной распад, соответственно, растворение "капсулы", соответственно, замедляется. В особенности "капсулы" большей толщины, однако, также таковые относительно малой толщины, на основании своей плоской гладкой формы и замедленного распада склонны к прилипанию и приклеиванию к нёбу или другим поверхностям слизистой оболочки полости рта. Это, с одной стороны, обусловлено растворяющимися на поверхности полимерными слоями.

В выложенных заявках на патенты ФРГ А-10032456 и А-10107659 описываются "капсулы", которые обладают пониженной тенденцией к прилипанию или приклеиванию к слизистой оболочке рта и нацелены на ускоренное высвобождение биологически активного вещества.

Продолжительность пребывания этих форм введения в месте применения (например, в полости рта), соответственно, время распада, находится предпочтительно в пределах от 5 секунд до 1 минуты, более предпочтительно в пределах от 10 секунд до 1 минуты, в высшей степени предпочтительно в пределах от 10 секунд до 30 секунд. Матрица этих форм введения в качестве основных веществ содержит водорастворимый полимер или смесь таких полимеров. При этом предпочтительно используют синтетические или частично синтетические полимеры или биополимеры естественного происхождения, которые являются пленкообразующими и водорастворимыми и/или которые пригодны, например, также для ценообразования.

В качестве особенно пригодных носителей (матрицы) при этом описываются полимеры, которые предпочтительно выбирают из группы, состоящей из производных целлюлозы, поливинилового спирта, полиакрилатов и поливинилпирролидона. Из производных целлюлозы особенно предпочтительны гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и метилцеллюлоза, а также другие замещенные производные целлюлозы. При этом также предпочтительны водорастворимые полисахариды растительного, микробного или синтетического происхождения, в особенности такие полисахариды, которые не являются никакими производными целлюлозы, как, например, пуллулан, ксантан, альгинаты, декстраны, агар-агар, пектины и каррагинан. Далее указываются также протеины, предпочтительно желатин или другие гелеобразующие протеины, а также протеиновые гидролизаты. К носителям, пригодным согласно вышеуказанным патентам, соответственно выложенным описаниям изобретений к неакцептованным заявкам, относятся также казеинаты, молочная сыворотка и растительные протеины, желатин, а также (куриный) белок и их смеси.

Из акцептованной заявки на Европейский патент В-0450141 известен носитель для введения биологически активных веществ, который имеет такой состав, что он после перорального введения быстро растворяется при контакте со слюной. При этом речь идет о пористом дегидратированном скелетообразном носителе, в особенности на основе протеинов, полисахаридов и/или фосфолипидов, как, например, лецитин, причем, однако, типизация названного лецитина не указывается. Описанные носители желатин и полисахарид можно применять также в форме облаток. Носители самое позднее при контакте со слюной регидратируются, и благодаря этому получается клейкая поверхность, которая вызывает прилипание формы введения в полости рта.

Описанные в уровне техники системы - "капсулы" и их физико-химическое строение обладают тем недостатком, что

1) они быстро растворяются, и, следовательно, контакт биологически активного вещества со слизистой оболочкой в течение более продолжительного промежутка времени с целью резорбции биологически активного вещества в области рта не происходит, соответственно, происходит только в очень незначительной степени;

2) матрица также, когда она находится в более длительном контакте со слизистой оболочкой, действует только как не способствующая проникновению основа.

Эти свойства являются неподходящими для введения через слизистую оболочку биологически активных веществ, которые должны быстро абсорбироваться, то есть должно требоваться быстрое наступление действия и одновременно должен обеспечиваться их постоянный уровень в крови в течение более продолжительного промежутка времени. Такими биологически активными веществами являются в особенности указанные выше вещества для лечения злоупотребления наркотическими веществами и зависимости от них.

Задачей настоящего изобретения поэтому является получение имеющей плоскую конфигурацию, соответственно, подобную "капсуле" систему введения, которая

1) в течение более продолжительного промежутка времени прилипает к слизистой оболочке рта, в особенности в области уздечки, вентральной области языка или ко дну полости рта, то есть к неороговевшей области полости рта;

2) содержит биологически активное вещество в форме, которая позволяет осуществляться как быстрой, так и также постоянной в течение более продолжительного промежутка времени резорбции в области рта;

3) является нейтральной на вкус, соответственно, опосредует нейтральность вкуса.

Эта задача согласно изобретению решается тем, что основа формы введения через слизистую оболочку состоит из твердого раствора биологически активного вещества

а) в фосфатидилхолине, остатки жирных кислот которого по меньшей мере на 90 % являются насыщенными или

б) в смеси указанного в п. а) фосфатидилхолина с сополимером малеиновой кислоты и алкилвинилового эфира.

Основа по п. а) и б) дополнительно может содержать другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и добавки, как, например, поливинилпирролидон со средней длиной цепи, который также служит для улучшения вкуса предлагаемой согласно изобретению формы введения.

В качестве пригодных для предлагаемой согласно изобретению формы введения указываются в особенности фосфатидилхолиновые фракции эпикурон 180, соответственно эпикурон 180Н.

При растворении в чистом спирте с помощью этих фосфатидилхолинов путем высушивания можно получать твердые прозрачные пленки, в которых биологически активное вещество находится в виде твердого раствора. Эти пленки в течение достаточно длительного времени прилипают к слизистой оболочке рта. При доступе воды к этим пленкам на поверхности пленки образуются миелиноподобные структуры, в которых, кроме того, растворено биологически активное вещество. При этом речь идет не о везикулярных микроскопических "инкапсулированных" единицах биологически активного вещества, а о ламеллярных мезофазах, в ламеллярных областях которых биологически активное вещество находится в молекулярном состоянии. Эти ламеллярные мезофазы особенно пригодны для наслаивания на слизистую оболочку.

В зависимости от содержания остаточного растворителя (этанол) или добавок меньших количеств чистых углеводородов (например, парафин низкой вязкости), соответственно, триглицеридов с низким гидроксильным числом это образование миелина может регулироваться вплоть до спонтанно эмульгирующейся гелеобразной системы подобно смазочно-охлаждающей эмульсии.

1. Фармацевтическая форма введения через слизистую оболочку, имеющая плоскую конфигурацию, отличающаяся тем, что она состоит из твердого раствора биологически активного вещества в фосфатидилхолиновой фракции, в которой остатки жирных кислот, по меньшей мере, на 90% являются насыщенными, причем содержит, по меньшей мере, 80 мас.% фосфатидилхолиновой фракции.

2. Фармацевтическая форма введения через слизистую оболочку, имеющая плоскую конфигурацию, отличающаяся тем, что она состоит из твердого раствора биологически активного вещества в смеси, содержащей, по меньшей мере, 80 мас.% фосфатидилхолиновой фракции, где остатки жирных кислот по меньшей мере на 90% являются насыщенными с сополимером малеиновой кислоты и алкилвинилового эфира.

3. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и добавки, предпочтительно поливинилпирролидон.

4. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество пригодно для лечения злоупотребления наркотическими веществами, а также зависимости от них.

5. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество представляет собой 7-азабицикло(2,2,1)-гептан, 7-азабицикло(2,2,1)-гептен и/или производное этого соединения.

6. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество представляет собой эбибатидин.

7. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество представляет собой бензилиден- и циннамилиденаннабазиен.

8. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество выбирают из группы соединений, состоящей из мекамиламина, гиперицина, СР-52655 и бупроприона.

9. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество представляет собой бефлоксатон.

10. Форма введения по п.1, отличающаяся тем, что биологически активным веществом является антагонист каннабиноидного рецептора (СВ 1) SR 141716.