Применение ингибитора ibat для лечения или профилактики запора

Применение ингибитора ibat для лечения или профилактики запора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому лечению и/или профилактике функциональных запоров и синдрома раздраженного кишечника с преобладанием запоров (C-IBS). Более конкретно изобретение относится к применению ингибитора транспорта желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT) в лечении и/или профилактике этих нарушений и к фармацевтическим композициям, содержащим указанный ингибитор IBAT для применения в лечении и/или профилактике этих расстройств.

Запор и/или ассоциированные с ним симптомы беспокоят многих людей в западном мире и чаще встречаются у детей и пожилых людей. До 20% (включительно) населения, в зависимости от демографических факторов, выборки и используемых определений, могут иметь запоры. При исследовании приблизительно 2000 человек в пяти разных европейских странах (Gastroenterology 118:A720, 2000) от 6 до 23% людей сказали, что в течение последних 12 месяцев у них был запор, приблизительно 20% людей принимали в этот период слабительное, и по меньшей мере 10% испытывали затруднения при дефекации по меньшей мере один раз в месяц. В ходе проводимого в 1991 г исследования-опроса по вопросам национального здравоохранения приблизительно 4,5 миллионов человек в США отметили, что страдают запорами все время или большую часть времени. Чаще всего о запорах сообщали женщины, дети и взрослые в возрасте 65 лет и старше. Беременные женщины также жалуются на запоры, которые также являются частой проблемой после родов или хирургического вмешательства. Женщины составляют самую большую группу пациентов с запорами, и согласно большинству исследований эта проблема усиливается с возрастом.

Опросы жителей запада выявили IBS у 15-20% подростков и взрослых со значительным преобладанием среди женщин (у других популяций распространенность различалась). От 30 до 35% пациентов с IBS страдали запором в качестве основного симптома наряду с болью и/или дискомфортом в области живота (C-IBS).

Причины запора различны и включают такие общие факторы, как пол, возраст, национальность, режим питания и физическая нагрузка; анатомия и функционирование толстой кишки, например содержимое просвета, поглощение воды и натрия, диаметр и длина толстой кишки и ее двигательная функция; дефекационная функция, такая как нормальная дисфункция, недостаточность расслабления комплекса анального сфинктера, неэффективные позывы, пониженная ректальная чувствительность, а также объем и консистенция стула; расстройства аноректальной области и тазового дна; психологические и поведенческие факторы. Запор может являться следствием или результатом некоторых медицинских состояний, например неврологических нарушений, таких как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона; хронической идиопатической псевдонепроходимости кишечника; инсульта и повреждений спинного мозга; метаболических и эндокринных заболеваний, таких как диабет, недостаточная или избыточная активность щитовидной железы и уремия; и системных расстройств, таких как амилоидоз, волчанка и склеродермия. Причиной запоров также может являться лечение некоторыми лекарственными средствами, включая анальгетики, такие как опиаты, антихолинергические средства, такие как спазмолитики, трициклические антидепрессанты, фенотиазолины и антимускариновые средства; антагонисты рецепторов серотонина; и кальций/алюминий-содержащие антацидные средства.

Функциональный запор включает группу функциональных нарушений, которые проявляются в виде постоянно затрудненной, редкой или, как может показаться, неполной дефекации. Он наиболее распространен у женщин и обычно склонен усиливаться с возрастом.

IBS включает группу функциональных расстройств кишечника, при которых боль и дискомфорт в области живота связаны с дефекацией или изменением функции кишечника и с признаками расстройства дефекации. IBS имеет хроническое рецидивирующее течение и накладывается на другие функциональные желудочно-кишечные расстройства. Это приводит к высоким затратам на непосредственное лечение и косвенным издержкам, включая невыход на работу.

Симптомы, ассоциированные с запором, включают редкий стул, отсутствие позывов на стул, затрудненный для прохождения стул, неэффективные позывы, необходимость помогать пальцем, ощущение неполного опорожнения, боль в анусе или в промежности, выпадение из ануса и загрязнение белья. Вздутие живота (растяжение), боль и дискомфорт также являются симптомами запора. Когда симптомом запора является боль, она может быть вызвана различными факторами, включая сильные сокращения и растяжение кишечного тракта. Также вероятно существует взаимосвязь между распространяющимися высокоамплитудными сокращениями и болью у пациентов с запорами (Dig Dis Sci 36, 827-862, 1991). Иногда для облегчения такой боли применяют спазмолитики, так как считается, что они уменьшают сильные сокращения, связанные с болью (Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998). Обнаружено, что антимускариновые соединения атропин (Digestive Diseases & Sciences 40 (6); 1381-7, 1995) и замифенацин (Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561-8, 1997) также уменьшают боль при запорах.

Существующие в настоящее время режимы лечения запора включают: 1) пищевую клетчатку; 2) другие объемные слабительные, такие как псиллиум, метилцеллюлоза и поликарбофил кальция; 3) раствор полиэтиленгликоля (PEG); 4) стимулирующие слабительные, такие как бисакодил, пикосульфат натрия или сеннозиды; 5) агонисты 5-гидрокситриптомина 4 (5-НТ4), такие как прукалоприд; 6) клизмы и суппозитории и 7) хирургическое вмешательство, - но терапевтические результаты этих способов лечения часто разочаровывают и могут привести к неприятным побочным эффектам. Например, увеличение пищевой клетчатки часто не уменьшает запор и в некоторых случаях фактически ухудшает симптомы, например усиливая ощущение растяжения (Gut 27:41, 1986). Другие объемные слабительные часто оказываются неэффективны по той же причине, и в общем случае объемные слабительные подходят только для длительного применения и не годятся для быстрого облегчения при временном запоре. Применение растворов PEG может быть эффективным, но при этом обычно требуется выпивать большие объемы жидкости (приблизительно литр в день в течение до трех дней включительно), что, кроме того что является неприятным, совершенно неприемлемо для пациентов, например детей, которым затруднительно выпивать такие количества. Лечение стимулирующими слабительными средствами имеет множество зафиксированных побочных эффектов и может привести к зависимости от слабительных средств и к злоупотреблению. Агонисты 5-НТ4, кроме оказания необходимого воздействия на толстую кишку, могут влиять на опорожнение желудка и на тонкую кишку (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67:2 (PII-33), 2000), что приводит к диарее. Клизмы и свечи могут вызывать серьезное повреждение слизистой оболочки прямой кишки, кроме того, если для клизмы используют большие объемы воды, когда клизму удерживают, может возникать серьезная водная интоксикация. Хирургическое вмешательство, например колэктомия, может быть эффективно, но были зафиксированы случаи неудовлетворительных результатов, например требовалось дополнительное хирургическое вмешательство, запоры могли не прекращаться или развивалась диарея с недержанием.

Также был зафиксирован слабительный эффект желчных кислот (Br.J. Surg. 1979; 66; 776-9; Gut. 1975, 16, 894-902; и Gut. 1973, 14, 348-353), и хотя для лечения запоров можно вводить желчные кислоты перорально (Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), они оказывают нежелательное воздействие на тонкий кишечник, усиливая его двигательную функцию, что потенциально может приводить к таким побочным эффектам как недостаточное всасывание питательных веществ.

Несомненно, существует необходимость в установлении дополнительных средств лечения запоров, и предпочтительно более эффективных или имеющих меньшее количество побочных эффектов.

В литературе описано множество ингибиторов IBAT (см. ниже), и они определены как полезные в лечении дислипидемических состояний и нарушений, например гиперлипидемии, и как полезные в предупреждении и лечении разных сердечно-сосудистых клинических состояний, например атеросклероза. Обоснованием для лечения дислипидемического состояния при помощи ингибиторов IBAT является то, что посредством усиления выведения желчных кислот и холестерина можно достичь благоприятного отрицательного холестеринового баланса и улучшения атерогенного липопротеинового профиля.

Применение ингибитора IBAT для лечения желудочно-кишечных (GI) расстройств не предлагалось и не рассматривалось в литературе. Фактически, в некоторых сообщениях предполагалось, что терапевтическое лечение дислипидемии при помощи ингибитора IBAT на самом деле является причиной желудочно-кишечных проблем, например результаты клинического исследования, опубликованные Glaxo SmithKline (abstract, DALM September 2001), указывали на побочные эффекты для желудочно-кишечного тракта (диарею и спастические боли в животе) при применении ингибитора IBAT у человека.

Настоящее изобретение касается нового лечения и/или профилактики запоров при помощи ингибитора IBAT. Это лечение и/или профилактика заключается в доставке желчных кислот в толстую кишку, где они действуют как эндогенные слабительные. Местная доставка в толстую кишку позволяет избежать побочных эффектов (подробно описанных выше), присущих пероральному приему желчных кислот, так как желчные кислоты не будут воздействовать на части желудочно-кишечного тракта, предшествующие толстой кишке. Как ожидается, возможность избежать воздействия на желудочно-кишечный тракт выше толстой кишки путем введения ингибитора IBAT также будет давать преимущества над лечением посредством уже существующих фармацевтических средств, таких как агонисты 5-НТ4. Кроме того, некоторые ингибиторы IBAT обладают очень низкой биодоступностью (<2%), в этом случае системное воздействие невысоко, что снижает риск побочных эффектов. Более того, ингибиторы IBAT могут облегчать болевые симптомы посредством вторичного механизма, аналогичного антимускариновым средствам. Облегчение боли происходит из-за того, что ингибиторы IBAT усиливают двигательную функцию кишечника и количество воды в содержимом нижней части кишечника. Это в свою очередь ведет к размягчению содержимого, которое легче движется и не накапливается, следовательно растяжение стенок кишечника уменьшается, а хорошо известно, что растяжение кишечного тракта вызывает боль. Кроме того, для продвижения более мягкого содержимого кишечника требуется меньше высокоамплитудных распространяющихся сокращений, так что опять чувствуется меньшая боль.

Таким образом, настоящее изобретение включает применение ингибитора IBAT или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или его пролекарства в лечении и/или профилактике запоров.

В данном описании при использовании термина "запор" подразумевается, что этот термин, если не указано иное, относится к функциональному запору и C-IBS (синдрому раздраженного кишечника с преобладанием запоров). В одном аспекте данного изобретения "запор" относится к функциональному запору. В другом аспекте изобретения "запор" относится к C-IBS.

Один аспект данного изобретения относится к лечению запора. Другой аспект относится к профилактике запора. Третий аспект относится к лечению и профилактике запора.

Следует понимать, что в одном аспекте изобретения, который относится к лечению запора, и где запор относится к C-IBS, он включает в себя чередующийся (запор-диарея) синдром раздраженной прямой кишки.

Также, когда в описании используют термины "функциональный запор" и "C-IBS", следует понимать, что они определены в соответствии с "Rome 2 Criteria" (Gut.45 (Suppl.2):43, 1999, II43-II47).

В литературе ингибиторы IBAT часто упоминаются под разные названия. Следует понимать, что когда в описании упоминаются ингибиторы IBAT, этот термин также включает в себя соединения, известные в литературе как:

1) ингибиторы апикальных натрий-ко-зависимых транспортеров желчных кислот в подвздошной кишке (ASBT);

2) ингибиторы транспортеров желчных кислот (ВАТ);

3) ингибиторы системы ко-транспортеров натрия/желчных кислот в подвздошной кишке;

4) ингибиторы апикальных ко-транспортеров натрия-желчных кислот;

5) ингибиторы натрий-зависимого транспорта желчных кислот в подвздошной кишке;

6) ингибиторы реабсорбции желчных кислот (BARI′s); и

7) ингибиторы натрий-желчнокислотного транспортера (SBAT),

где они действуют посредством ингибирования IBAT.

Описаны подходящие соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении IBAT, смотри, например, соединения, описанные в WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251315, EP 417725, EP 489423, EP 549967, EP 573848, EP 624593, EP 624594, EP 624595, EP 869121, EP 864582 и EP 1070703, и содержание данных патентных заявок, в частности соединения, описанные в п.1 формулы изобретения и указанные в названиях примеров, включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Отдельными классами ингибиторов IBAT, пригодными для применения в настоящем изобретении, являются бензотиепины. Другими подходящими классами ингибиторов IBAT являются любые из следующих: 1,2-бензотиазепины, 1,4-бензотиазепины и 1,5-бензотиазепины. Еще одним подходящим классом ингибиторов IBAT являются 1,2,5-бензотиадиазепины.

Одним конкретным подходящим соединением, обладающим ингибиторной активностью в отношении IBAT, является (3R,5R)-3-бутил-3-этил-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил-D-глюкопиранозидуроновая кислота (EP 864582).

Еще одним подходящим соединением, обладающим ингибиторной активностью в отношении IBAT, является S-8921 (EP 597107).

Кроме того, подходящим ингибитором IBAT является соединение:

Другими подходящими соединениями по изобретению являются ингибиторы IBAT, описанные в WO 01/66533. Конкретное соединение по изобретению выбрано из любого соединения Примеров 1-39 в WO 01/66533 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или его пролекарства, и соединения Примеров 1-39 включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Пункты 1-6 из WO 01/66533 также включены в данное описание изобретение посредством ссылки.

Дополнительными подходящими соединениями по изобретению являются ингибиторы IBAT, описанные в WO 02/50051. Конкретное соединение по изобретению выбрано из любого соединения Примеров 1-120 в WO 02/50051 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или его пролекарства, и соединения Примеров 1-120 включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Пункты 1-14 из WO 02/50051 также включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Конкретное соединение по изобретению, выбранное из WO 02/50051, выбрано из любого из следующих соединений:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-фенил-1′-[N′-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(карбоксиметил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1′-фенил-1′-[N′-(2-сульфоэтил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1′-фенил-1′-[N′-(2-сульфоэтил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-карбоксипентил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N′-(2-сульфоэтил)карбамоил]-2-фторбензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-{(R)-1-[N′′-(R)-(2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]-2-гидроксиэтил}карбамоил)бензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N′-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{α-[N′-((этокси)(метил)фосфорил-метил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(гидрокси)(метил)фосфорил]этил}карбамоил)бензил]карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-метилтио-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-{N-[(R)-α(-(N′-{2-[(метил)(этил)фосфорил]этил}карбамоил)-4-гидроксибензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-[(R)-α-(N′-{2-[(метил)(гидрокси)фосфорил]этил}карбамоил)-4-гидроксибензил]-карбамоилметокси}-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-метилсульфинил-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина; и

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

Дополнительными подходящими соединениями по изобретению являются ингибиторы IBAT, описанные в WO 03/020710. Конкретное соединение по изобретению выбрано из любого соединения Примеров 1-44 в WO 03/020710 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, и соединения Примеров 1-44 включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Пункты 1-10 формулы изобретения из WO 03/020710 также включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Конкретное соединение по изобретению, выбранное из WO 03/020710, выбрано из любого из следующих соединений:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(3)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидрогексил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-пентагидрогексил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(гидроксикарбамоил-метил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-пиримидин-2-илуреидо)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-пиридин-2-илуреидо)этил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-илметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2,3-дигидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3,4-дигидроксифенил)-2-метоксиэтил]карбамоил}бензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-аминоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(пиперидин-4-илметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина; или

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N,N-диметиламиносульфамоилэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепина;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

Дополнительными подходящими соединениями по изобретению являются ингибиторы IBAT, описанные в WO 03/022825. Конкретное соединение по изобретению выбрано из любого соединения Примеров 1-7 в WO 03/022825 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или его пролекарства, и соединения Примеров 1-7 включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Пункты 1-8 формулы изобретения из WO 03/022825 также включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Конкретное соединение по изобретению, выбранное из WO 03/022825, выбрано из любого из следующих соединений:

1,1-диоксо-3(R)-3-бутил-3-этил-5-(R)-5-фенил-8-[N-((R)-α-карбоксибензил) карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3(S)-3-бутил-3-этил-5-(S)-5-фенил-8-[N-((R)-α-карбоксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3(R)-3-бутил-3-этил-5-(R)-5-фенил-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

1,1-диоксо-3(S)-3-бутил-3-этил-5-(S)-5-фенил-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

3,5-транс-1,1-диоксо-3-этил-3-бутил-5-фенил-7-бром-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

3,5-транс-1,1-диоксо-3-(S)-3-этил-3-бутил-4-гидрокси-5-(S)-5-фенил-7-бром-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

3,5-транс-1,1-диоксо-3-(R)-3-этил-3-бутил-4-гидрокси-5-(R)-5-фенил-7-бром-8-(N-{(R)-б-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

3,5-транс-1,1-диоксо-3-этил-3-бутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина;

3,5-транс-1,1-диоксо-3-этил-3-бутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина аммониевой соли;

1,1-диоксо-3-(S)-3-этил-3-бутил-5-(S)-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина диэтиламиновой соли; и

1,1-диоксо-3-(R)-3-этил-3-бутил-5-(R)-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиниэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина диэтиламиновой соли;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

Дополнительными подходящими соединениями по изобретению являются ингибиторы IBAT, описанные в WO 03/022830. Конкретное соединение по изобретению выбрано из любого соединения Примеров 1-4 в WO 03/022830 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или его пролекарства, и соединения Примеров 1-4 включены в данное описание изобретения посредством ссылки.

Пункты 1-8 формулы изобретения из WO 03/022830 также включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Конкретное соединение по изобретению, выбранное из WO 03/022830, выбрано из любого из следующих соединений:

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-7-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепина;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-7-(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметилтио)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепина аммониевой соли;

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-7-{N-[α-(карбокси)-2-фторбензил]карбамоилметилтио}-2,3,4,5-тетрагидробензотиепина; и

1,1-диоксо-3-бутил-3-этил-4-гидрокси-5-фенил-7-{N-[1-(карбокси)-1-(тиен-2-ил)метил]карбамоилметилтио}-2,3,4,5-тетрагидробензотиепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

Дополнительными соединениями в заявке являются ингибиторы IBAT, описанные в WO 03/022286. Конкретное соединение по изобретению выбрано из любого из Примеров 1-39 в WO 03/022286 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства, и соединения Примеров 1-39 включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Пункты 1-10 формулы изобретения из WO 03/022286 также включены в данное описание изобретения посредством ссылки. Конкретное соединение по изобретению, выбранное из WO 03/022286, выбрано из любого из следующих соединений:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтио-этил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]пропил}карбамоил]бензил}-карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина; и

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α(-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

Еще одним конкретным соединением по изобретению, выбранным из WO 03/022286, является соединение, выбранное из любого из следующих соединений:

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина; и

1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-((R)-α-карбокси-4-гидроксибензил)карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепина;

или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, сольвата такой соли или пролекарства.

Кроме того, подходящими ингибиторами IBAT являются ингибиторы, имеющие следующую структуру:

где:

R^y выбран из водорода или C_1-6алкила;

один из R¹ и R² выбран из водорода или С_1-6алкила, и другой выбран из С_1-6алкила;

R^x и R^y независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, меркапто, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2;

R^z выбран из галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкокси, C_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(C_1-6алкил) амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, C_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)сульфамоила;

v равно 0-5;

один из R⁴ и R⁵ является группой формулы (IA):

R³ и R⁶, и другой из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, C_1-6алкокси, С_1-6алканоила, C_1-6алканоилокси, N-(С_1-6алкил)амино. N,N-(С_1-6алкил)₂амино, C_1-6алканоиламино, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоила, С_1-6алкилS(O)_а, где а равно 0-2, С_1-6алкоксикарбонила, N-(С_1-6алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6алкил)₂сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ возможно могут быть замещены по углероду одним или более R¹⁷;

Х представляет собой -O-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a представляет собой водород или C_1-6алкил и b равно 0-2;

кольцо А представляет собой арил или гетероарил; где кольцо А возможно замещено по углероду одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸;

R⁷ представляет собой водород, C_1-6алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ возможно замещен по углероду одним или более заместителями, выбранными из R¹⁹; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, азот этой группы возможно может быть замещен группой, выбранной из R²⁰;

R⁸ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R⁹ представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹⁰ представляет собой водород, галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, гидроксиаминокарбонил, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, С_1-10алкокси, С_1-10алканоил, С_1-10алканоилокси, N-(С_1-10алкил)амино, N,N-(С_1-10алкил)₂амино, N,N,N-(С_1-10алкил)заммонио, С_1-10алканоиламино, N-(С_1-10алкил)карбамоил, N,N-(С_1-6алкил)₂карбамоил, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно 0-2, N-(С_1-10алкил)сульфамоил, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоил, N-(С_1-10алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоиламино, С_1-10алкоксикарбониламино, карбоксициклил, карбоксициклилС_1-10алкил, гетероциклил, гетероциклилС_1-10алкил, карбоциклил-(C_1-10алкилен)_p-R²¹-(C_1-10алкилен)_q- или гетероциклил-(C_1-10алкилен)_r-R²²-(C_1-10алкилен)_s-; где R¹⁰ возможно замещен по углероду одним или более заместителями, выбранными из R²³; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, азот этой группы возможно может быть замещен группой, выбранной из R²⁴; или R¹⁰ представляет собой группу формулы (IB):

где:

R¹¹ представляет собой водород или C_1-6алкил;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, галогено, карбамоила, сульфамоила, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_1-10алканоила, N-(С_1-10алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂карбамоила, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно 0-2, N-(С_1-10алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоила, N-(С_1-10алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоиламино, карбоциклила или гетероциклила; где R¹² и R¹³ независимо возможно могут быть замещены по углероду одним или более заместителями, выбранными из R²⁵; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, азот этой группы возможно может быть замещен группой, выбранной из R²⁶;

R¹⁴ выбран из водорода, галогено, карбамоила, сульфамоила, гидроксиаминокарбонила, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_1-10алканоила, N-(С_1-10алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂карбамоила, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно 0-2, N-(С_1-10алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоила, N-(С_1-10алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоиламино, карбоциклила, карбоциклилС_1-10алкила, гетероциклила, гетероциклилС_1-10алкила, карбоциклил-(C_1-10алкилен)_p-R²⁷-(C_1-10алкилен)_q- или гетероциклил-(C_1-10алкилен)_r-R²⁸-(C_1-10алкилен)_s-; где R¹⁴ возможно может быть замещен по углероду одним или более заместителями, выбранными из R²⁹; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, азот этой группы возможно может быть замещен группой, выбранной из R³⁰; или R¹⁴ представляет собой группу формулы (IC):

R¹⁵ представляет собой водород или С_1-6алкил; и R¹⁶ представляет собой водород или C_1-6алкил; где R¹⁶ возможно может быть замещен по углероду одной или более группами, выбранными из R³¹; или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; где указанный гетероциклил возможно может быть замещен по углероду одним или более R³⁷; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, азот этой группы возможно может быть замещен группой, выбранной из R³⁸;

n равно 1-3; где значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными.

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹, R³¹ и R³⁷ независимо выбраны из галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, гидроксиаминокарбонила, С_1-10алкила, С_2-10алкенила, С_2-10алкинила, С_1-10алкокси, С_1-10алканоила, С_1-10алканоилокси, N-(С_1-10алкил)амино, N,N-(С_1-10алкил)₂амино, N,N,N-(С_1-10алкил)₃аммонио, С_1-10алканоиламино, N-(С_1-10алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂карбамоила, С_1-10алкилS(O)_а, где а равно 0-2, N-(С_1-10алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоила, N-(С_1-10алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10алкил)₂сульфамоиламино, С_1-10алкоксикарбониламино, карбоциклила, карбоциклилС_1-10алкила, гетероциклила, гетероциклилС_1-10алкила, карбоциклил-(C_1-10алкилен)_p-R³²-(C_1-10алкилен)_q- или гетероциклил-(C_1-10алкилен)_r-R^ЗЗ-(C_1-10алкилен)_s-; где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹, R³¹ и R³⁷ могут быть независимо возможно замещены по углероду одним или более R³⁴; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, азот этой группы возможно может быть замещен группой, выбранной из R³⁵;

R²¹, R²², R²⁷, R²⁸, R³² или R³³ независимо выбраны из -O-, -NR³⁶-, -S(O)_x-, -NR³⁶C(O)NR³⁶-, -NR³⁶C(S)NR³⁶-, -OC(O)N=C-, -NR³⁶C(O)-or-C(O)NR³⁶-; где R³⁶ выбран из водорода или C_1-6алкила, и х равно 0-2;

p, q, r и s независимо выбраны из 0-2;

R³⁴ выбран из галогено, гидрокси, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N-метилсульфамоиламино и N,N-диметилсульфамоиламино;

R²⁰, R²⁴, R²⁶, R³⁰, R³⁵ и R³⁸ независимо выбраны из С_1-6алкила, C_1-6алканоила, С_1-6алкилсульфонила, С_1-6алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-6алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

или их фармацевти