Способы лечения болезни паркинсона

Способы лечения болезни паркинсона

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым композициям и способу лечения болезни Паркинсона. Конкретнее, изобретение относится к способам лечения болезни Паркинсона посредством введения сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В(моноаминоксидазы) в комбинации с другими средствами или способами лечения болезни Паркинсона, такими как агонисты допамина и леводопа.

Уровень техники

В настоящее время болезнь Паркинсона (PD) поражает примерно 10 миллионов людей во всем мире. PD представляет собой высоко специфичную дегенерацию клеток черной субстанции среднего мозга. Дегенерация черной субстанции при болезни Паркинсона вызывает недостаточность допамина в полосатом теле. Эффективное ведение пациента с PD возможно в первые 5-7 лет лечения, после чего возникает ряд часто инвалидизирующих осложнений, вместе именуемых поздними двигательными колебаниями (LMF) (Mardsen and Parkes, Lancet II: 345-349, 1997). Считают, что лечение леводопа или L-допа, самым эффективным препаратом против паркинсонизма, может содействовать или даже стимулировать появление LMF. Агонисты допамина используются в качестве альтернативы лечения, но они не обеспечивают такую же степень облегчения симптомов пациентам как L-допа (Chase, Drugs, 55 (supp;.1): 1-9, 1998).

Симптоматические способы лечения облегчают признаки и симптомы, не воздействуя на лежащее в основе патологическое состояние. Леводопа ((-)-L-альфа-амино-бета-(3,4-дигидроксибензол)пропаноевая кислота увеличивает концентрацию допамина в полосатом теле, особенно, когда его периферический метаболизм ингибируется периферическим ингибитором декарбоксилазы (PDI). Терапия леводопа/PDI широко применяется для симптоматической терапии по поводу болезни Паркинсона, например комбинации с леводопа, с карбидопа (моногидратом (-)-L-альфа-гидразин-альфа-метил-бета-(3,4-дигидроксибензол)пропаноевой кислоты), например, SINEMET®; леводопа и карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа и бенсеразида (MADOPAR®, Prolopa), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (N'-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид 2-амино-3-гидроксипропаноевой кислоты), MADOPAR-HBS.

Ингибиторы СОМТ (катехол-O-метилтрансферазы) усиливают лечение леводопа, поскольку они ингибируют метаболизм леводопа, усиливая ее биологическую доступность и, посредством этого, делая больше препарата доступным в синаптической щели в течение более длительного периода времени. Примеры ингибиторов СОМТ включают толкапон (3,4-дигидрокси-4'-метил-5-нитробензофенон) и энтакапон ((Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид).

Агонисты допамина обеспечивают симптоматическую выгоду, непосредственно стимулируя постсинаптические допаминовые рецепторы полосатого тела. Примеры включают бромкриптин ((5α)-2-бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'-(2-метилпропил)эрготаман-3',6',18-трион), перголид (8В-[(метилтио)метил]-6-пропилэрголин), ропинирол (4-[2-(дипропиламино)этил]-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он), прамипексол ((S)-4,5,6,7-тетрагидро-N⁶-пропил-2,6-бензотиазолдиамин), лисурид (N'-[(8α)-9,10-дидегидро-6-метилэрголин-8-ил]-N,N-диэтилмочевина), каберголин ((8β)-N-[3-(диметиламино)пропил]-N-[(этиламино)карбонил]-6-(2-пропенил)эрголин-8-карбоксамид), апоморфин ((6аR)-5,6,6a,7-тетрагидро-6-метил-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10,11-диол), суманирол (5-(метиламино)-5,6-дигидро-4Н-имидазо{4,5,1-ij}хинолин-2(1Н)-он), ротиготин ((-)(S)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиэнил)этил]амино]-1-нафтол), талипексол (5,6,7,8-тетрагидро-6-(2-пропенил)-4Н-тиазол[4,5-d]азепин-2-амин) и дигидроэргокриптин (эрготаман-3',6',18-трион-9,10-дигидро-12'-гидрокси-2'-метил-5'-(фенилметил)(5'α)). Агонисты допамина эффективны в качестве монотерапии на ранних стадиях болезни Паркинсона и в качестве дополнения к леводопа на более поздних стадиях. В отличие от леводопа, агонисты допамина непосредственно стимулируют постсинаптические допаминовые рецепторы. Они не подвергаются окислительному метаболизму и, как считают, не ускоряют патологический процесс. Действительно, было обнаружено, что у животных, которых кормили рационом, включающим перголид, наблюдалась меньшая возрастная потеря допаминовых нейронов.

Амантидин (1-аминотрицикло(3,3,1,1^3,7)декан) представляет собой противовирусное средство, которое, как было случайно обнаружено, обладает активностью против паркинсонизма. Механизм его действия при PD не был установлен, но первоначально считали, что он работает увеличением высвобождения допамина (Bailey et al., Arch. Int. Phramacodyn. Ther., 216: 246-262, 1975). У пациентов, которые получают амантидин или в виде монотерапии, или в комбинации с леводопа, проявляется уменьшение акинезии, ригидности и тремора (Mann et al., Neurology, 21: 958-962, 1971; И Parkes et al., Lancet, 21: 1083-1086, 1971).

Другие лекарственные средства, применяемые при лечении болезни Паркинсона, включают ингибиторы МАО-В. Ингибирование метаболизма L-допа посредством инактивации моноаминоксидазы типа В (МАО-В) представляет собой эффективное средство усиления эффективности и эндогенного остаточного допамина, и допамина, экзогенно полученного из его предшественника (Youdim and Finberg, Biochem Pharmacol. 41: 155-162, 1991). Селегилин (метил-(1-метил-2-фенилэтил)проп-2-иниламин) представляет собой ингибитор МАО-В. Есть доказательство того, что лечение селегилином может замедлить прогрессирование заболевания при PD блокированием образования свободных радикалов, полученных в результате окислительного метаболизма допамина (Heikkila et al., Nature 311: 467-469, 1984; Mytilineou et al., J. Neurochem., 68: 33-39, 1997). Другой разрабатываемый ингибитор МАО-В представляет собой расагилин (N-пропаргил-1-(R)аминоиндан, TEVA Pharmaceutical Industries, Ltd.). Другие примеры ингибиторов МАО включают лазабемид (N-(2-аминоэтил)-5-хлор-2-пиридинкарбоксамид) и кароксазон (2-оксо-2Н-1,3-безоксазин-3(4Н)-ацетамид).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение частично основано на неожиданных данных о том, что комбинация сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В и других средств против болезни Паркинсона обеспечивает более эффективное лечение по поводу болезни Паркинсона (PD), чем каждый компонент отдельно. Изобретение включает способы применения таких соединений для лечения болезни Паркинсона и фармацевтические композиции для лечения PD, которые можно применять в таких способах.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способам лечения болезни Паркинсона посредством введения комбинации сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В в комбинации с другими средствами или способами лечения болезни Паркинсона или отдельно, или в комбинации, такой как леводопа/PDI, ингибиторы СОМТ, амантадин или агонисты допамина. Когда сафинамид применяется в комбинации с другими типами препаратов, достигается неожиданный, синергический эффект. Облегчение симптомов и задержка прогрессирования заболевания более очевидны у пациентов, получавших лечение комбинацией препаратов, чем у пациентов, получавших лечение одним типом препарата отдельно. Когда сафинамид вводился отдельно, улучшение у пациентов составило в среднем лишь 6,9%, тогда как, когда сафинамид добавляли к стабилизированной дозе разнообразных агонистов допамина, среднее улучшение достигало 27,8%.

В одном варианте осуществления раскрыты способы лечения болезни Паркинсона, при которых сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона вводятся индивидууму, имеющему болезнь Паркинсона, так что болезнь Паркинсона излечивается или, по меньшей мере, частично облегчается. Сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона можно вводить в качестве части фармацевтической композиции или в виде части комбинированной терапии. Количество сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В и средства для лечения болезни Паркинсона обычно эффективно для уменьшения симптомов и обеспечения возможности наблюдения уменьшения симптомов.

Сафинамид или производное сафинамида можно вводить в дозировке в целом от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/день, предпочтительнее, от примерно 0,5 до примерно 1, 2, 3, 4 или 5 мг/кг/день.

Ингибиторы МАО-В можно вводить в дозировке в целом от примерно 0,1 мг/д до примерно 50 мг/д, предпочтительнее, от примерно 1 мг/д до примерно 10 мг/д.

Сафинамид представляет собой средство против PD со множеством механизмов действия. Один механизм действия сафинамида может быть связан с его эффектом в качестве ингибитора МАО-В. Другие ингибиторы МАО-В, которые можно применять в изобретении вместо сафинамида, включают, но не ограничиваются, селегилин, расагилин, лазабемид и кароксазон, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры и их комбинации.

Средства против болезни Паркинсона, которые можно применять с сафинамидом, производным сафинамида или ингибитором МАО-В в фармацевтических композициях, способах и комбинированных методах лечения изобретения, включают одно или несколько из леводопа/PDI, агонистов допамина, амантидина и ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ).

Леводопа/PDI включают, но не ограничиваются, леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®) и леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS).

Агонисты допамина включают, но не ограничиваются, бромкриптин, перголид, ропинирол, прамепиксол, лисурид, каберголин, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол и дигидроэргокриптин.

Ингибиторы СОМТ включают, но не ограничиваются, толкапон и энтакапон.

Комбинации сафинамида, производного сафинамида или ингибитора МАО-В и леводопа/PDI могут включать дополнительные средства против болезни Паркинсона, такие как ингибиторы СОМТ, амантидин и/или агонисты допамина. Одна комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и леводопа/PDI. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и агонист допамина. Другая комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина. Еще одна комбинация, которую можно использовать в фармацевтических композициях, способах и видах комбинированной терапии изобретения включает сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и агонист допамина. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и одно или несколько средств из бромкриптина, каберголина, лисурида, перголида, ропинирола, апоморфина, суманирола, ротиготина, талипексола, дигидроэргокриптина и прамипексола для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и леводопа/PDI. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида) и одно или несколько леводопа/PDI включают, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), одно или несколько леводопа/PDI, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) и один или оба препарата из энтакапона и толкапона для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), леводопа/PDI и ингибитор СОМТ и агонист допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), одно или несколько леводопа/PDI, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба препарата из энтакапона и толкапона и один или несколько из препаратов бромкриптин, каберголин, лисурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамепиксол, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид (или производное сафинамида), леводопа/PDI и ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает сафинамид, амантидин, одно или несколько леводопа/PDI, такие как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба препарата из энтакапона и толкапона, один или несколько из препаратов бромкриптин, каберголин, лисурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамепиксол, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В и агонист допамина. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько из препаратов селегилин, расагилин, лазабемид и кароксазон, и один или несколько из препаратов бромкриптин, каберголин, лисурид, перголид, ропинирол, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин и прамепиксол, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В и леводопа/PDI. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона и один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS).

В другом аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона, один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS) и один или оба из энтакапона и толкапона, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона, один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба из энтакапона и толкапона, и один или более препарат из бромкриптина, каберголина, лисурида, перголида, ропинирола, апоморфина, суманирола, ротиготина, талипексола, дигидроэргокриптина и прамепиксола, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

В одном аспекте комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько ингибиторов МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, агонист допамина и амантидин для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD. В одном варианте осуществления комбинированное лечение по поводу PD включает один или несколько препаратов из селегилина, расагилина, лазабемида и кароксазона, один или более из леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), один или оба из энтакапона и толкапона, и один или более препарат из бромкриптина, каберголина, лисурида, перголида, ропинирола, апоморфина, суманирола, ротиготина, талипексола, дигидроэргокриптина и прамепиксола, для лечения пациента, нуждающегося в лечении PD.

Виды лечения и комбинированные виды лечения изобретения можно проводить перорально, местно, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Изобретение, кроме того, относится к наборам для лечения пациентов, имеющих болезнь Паркинсона. Такие наборы включают терапевтически эффективную дозу средства для лечения или, по меньшей мере, частичного облегчения, симптомов болезни Паркинсона (леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS), бромкриптин, перголид, ропинирол, прамепиксол, лисурид, каберголин, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол, дигидроэргокриптин, энтакапон, толкапон, амантидин) и сафинамид (или производное сафинамида), или ингибитор МАО-В, такой как селегилин, расагилин, лазабемид или кароксазон, или в одной и той же, или в отдельной упаковке и инструкции по их применению.

Фармацевтические композиции, включающие сафинамид, производное сафинамида или ингибитор МАО-В и средство для лечения болезни Паркинсона в количестве (количествах), эффективном для лечения болезни Паркинсона, также включены в изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Признаки и другие детали изобретения теперь будут конкретнее описаны и указаны в формуле изобретения. Следует понимать, что описанные в настоящем описании конкретные варианты осуществления показаны в качестве иллюстрации, а не ограничений изобретения. Принципиальные признаки этого изобретения можно использовать в различных вариантах осуществления без отхода от объема изобретения.

Сафинамид, (+)-(S)-2-[[п-[(м-фторбензил)окси]бензил]амино]пропионамид, (NW-1015, PCE 26743 или PNU 151774 E), представляет собой α-аминоамид, химический класс соединения с благоприятным фармакологическим профилем и профилем безопасности. Считают, что сафинамид и его аналоги или производные представляют собой препараты с множественным механизмом действия, которые потенциально обладают биологической активностью посредством разнообразных механизмов, включающих блокаду натриевых и кальциевых каналов, и ингибирование обратного захвата допамина (Fariello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 397-403, 1998; Salvati et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 1151-1159, 1999; патенты США №5236957; 5391577; 5502079; 5502658; 5945454; 6306903, и публикации РСТ WO 90/14334; WO 97/05102 WO 99/35125). Было показано, что сафинамид представляет собой противосудорожное и нейропротективное средство, и оно проходит клиническую разработку для перорального введения в качестве противосудорожного средства и средства против болезни Паркинсона.

Другие N-замещенные производные α-аминокарбоксамида имеют благоприятные фармакологические свойства, например, лечение и профилактика таких заболеваний, как заболевания коронарных артерий и атеросклероз; более того, их можно применять при лечении воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит (Патент Великобритании №1140748). Другие замещенные аминокислотные производные известны как ингибиторы энкефалиназы, анальгетики и гипотензивные средства (ЕР-А-0038758). Еще одни замещенные глициновые и аланиновые производные раскрыты в патенте США №4049663. Соединения в соответствии с этим документом используются в качестве пероральных анальгетиков.

Определенные замещенные N-фенилалкилом производные α-аминокарбоксамида, включая сафинамид, описаны как активные в качестве средств против эпилепсии, против болезни Паркинсона, нейропротекторов, антидепрессантов, антиспастических средств и/или снотворных средств (см., например, патенты США №5236957, 5391577, 5502079 и публикацию РСТ WO 90/14334).

Таким образом, предусмотрено применение таких соединений замещенных N-фенилалкилом производных α-аминокарбоксамида, например, производных сафинамида, в способах и композициях изобретения.

Производные сафинамида включают соединения, описанные формулой I:

Формула I

Где:

R представляет собой С₁-С₈алкил; С₃-С₈циклоалкил, фурил, тиенильное или пиридильное кольцо; или фенильное кольцо, незамещенное или замещенное 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и трифторметила;

А представляет собой группу -(СН₂)_m- или -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, где m представляет собой целое число от 1 до 4, одно из p и q равно нулю, а другое представляет собой ноль или целое число от 1 до 4, а Х представляет собой -О-, -S-, или -NR₄-, в которой R₄ представляет собой водород или С₁-С₄алкил; n равно 0 или 1;

каждый из R₁ и R₂, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил;

R₃ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, незамещенный или замещенный гидрокси или фенильным кольцом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкокси и трифторметила;

R_3' представляет собой водород; или R₃ и R_3', взятые вместе с соседним атомом углерода, образуют С₃-С₆циклоалкильное кольцо;

каждый из R₅ и R₆, независимо, представляет собой водород или С₁-С₆алкил; и где, когда R представляет собой С₁-С₈алкил, то А представляет собой группу -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, в которой и p, и q равны 0, а Х имеет определенное выше значение.

Настоящее изобретение включает все возможные оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, а также метаболиты соединений формулы (I). Настоящее изобретение также включает в пределах своего объема фармацевтически приемлемые биологические предшественники и пролекарства соединений формулы (I), т.е. соединения, которые имеют формулу, отличную от формулы (I), но которые, тем не менее, прямо или косвенно превращаются in vivo в соединение формулы (I) после введения человеку.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, перхлорной и фосфорной кислотой, или оргническими кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой и салициловой кислотами.

Алькильная, алкиламино, алкилтио и алкокси группы могут представлять собой разветвленные или прямоцепочечные группы. Когда и R₅ и R₆ представляют собой алкильные группы, алкильная группа для R₅ может быть такой же или отличной от алкильной группы для R₆.

Атом галогена представляет собой предпочтительно фтор, хлор или бром, в частности фтор или хлор.

С₁-С₈алкильная группа представляет собой предпочтительно С₁-С₆алкильную группу. С₁-С₆алкильная группа представляет собой предпочтительно С₁-С₄алкильную группу. С₁-С₄алкильная группа представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил, предпочтительно, она представляет собой метил или этил. С₁-С₆алкокси группа представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, предпочтительно, она представляет собой метокси или этокси. С₃-С₈циклоалкильная группа представляет собой предпочтительно циклопентильную, циклогексильную или циклогептильную группу. С₃-С₆циклоалкильное кольцо представляет собой предпочтительно циклопропильное или циклопентильное кольцо.

Тиенильное кольцо представляет собой, например, 2- или 3-тиенильное кольцо. Пиридильное кольцо представляет собой, например, 2-, 3- или 4-, в частности, 3-пиридильное кольцо. Фурильное кольцо представляет собой, например, 2- или 3-фурильное кольцо.

Замещенное фенильное кольцо предпочтительно замещено одним или двумя заместителями, выбранными независимо из галогена, С₁-С₄алкила и трифторметила.

Когда в -(СН₂)_m- или -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q- группа m, p и/или q больше 1, то такая группа может представлять собой разветвленную или прямую алкиленовую цепь. Группа -(СН₂)_m- представляет собой, например, группу -СН(R₁₄)-, в которой R₁₄ представляет собой водород или С₁-С₃алкил, или она представляет собой группу -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-.

С₁-С₄алкильная группа, замещенная гидрокси, представляет собой предпочтительно гидроксиметильную или 1-гидроксиэтильную. С₁-С₄алкильная группа, замещенная фенильным кольцом, представляет собой предпочтительно бензильную или фенетильную группу, а m предпочтительно равно 1 или 2. Каждое из p и q, представляя собой целое число от 1 до 4, оно предпочтительно равно 1 или 2.

Предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы (I), где R представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С₁-С₄алкила и трифторметила; А представляет собой -(СН₂)_m- или группу -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, где m=1 или 2, одно из p и q=0, а другое =0, 1 или 2, а Х представляет собой -О-, -S- или -NH-; n=0 или 1; каждый из R₁ и R₂, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил; R₃ представляет собой водород или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный гидрокси; R_3' представляет собой водород; каждый из R₅ и R₆, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы (I), где R представляет собой фенильное кольцо, незамещенное или замещенное галогеном; А представляет собой группу -(СН₂)_m или -(СН₂)_p-X-(СН₂)_q-, где m=1 или 2, одно из p и q=0, а другое = 0 или 1, а Х представляет собой -О-, -S- или -NH-; n=0; R₁ представляет собой водород или С₁-С₄алкил; R₃ представляет собой водород или С₁-С₂алкил, необязательно замещенный гидрокси; R_3' представляет собой водород; каждый из R₅ и R₆, независимо, представляет собой водород или С₁-С₄алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры особенно предпочтительных соединений изобретения включают следующие: (S)-2-(4-бензилоксибензиламино)пропионамид; 2-[4-(3-хлорбензилокси)фенетил]аминоацетамид; 2-{[4-(3-хлорбензилокси)бензил]метиламиноацетамид; 2-(4-(3-хлорбензилокси)бензиламино)ацетамид; (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид; (S)-(+)-2-[4-(4-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид; (S)-(+)-2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]пропанамид; (R)-(-)-2-[4-(3-хлорбензилокси)бензиламино]-3-гидроксипропанамид; (S)-(+)-2-{4-[2-(3-фторфенил)этил]оксибензил}амино]-3-гидроксипропанамид; 2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид; и 2-[4-(3-бромбензилокси)бензиламино]-2-метилпропанамид.

Эти соединения и их соли именуются в настоящем описании «производные сафинамида».

Для удобства определенные термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения собраны здесь.

«Ингибиторы МАО-В» включают молекулы, способные действовать в качестве ингибиторов МАО-В, и их фармацевтчиески приемлемые соли и сложные эфиры. Члены семейства ингибиторов МАО-В могут представлять собой, например, селегилин, расагилин, лазабемид и кароксазон. Сафинамид может также считаться мощным и селективным (обратимым) ингибитором МАО-В, но ингибитором, который обладает дополнительными механизмами действия, такими как ингибирование обратного захвата и блокада натриевых и кальциевых каналов.

«Специфический ингибитор МАО-В» или «селективный ингибитор МАО-В» представляет собой инигибитор, который ингибирует МАО-В сильнее, чем он ингибирует МАО-А. Селективный ингибитор МАО-В должен ингибировать МАО-В, по меньшей мере, в 10 раз сильнее, чем он ингибирует МАО-А. Предпочтительно, селективный ингибитор МАО-В ингибирует МАО-В в 100, 1000, 2500, 5000 или 10000 раз сильнее, чем он ингибирует МАО-А.

«Производное» определенного соединения представляет собой соединение, которое структурно отличается от того исходного (материнского) соединения пятью или менее замещениями или модификацией пяти или менее химических связей, в то же самое время сохраняя желательную активность материнского соединения. Таким образом, «производные сафинамида» включают молекулы, чья структура отличается от структуры сафинамида 5 или менее замещениями или модификацией пяти или менее химических связей.

«Комбинированное лечение» (или «совместное лечение») включает введение сафинамида или ингибитора МАО-В и, по меньшей мере, одного средства для лечения болезни Паркинсона, в качестве части специфического курса лечения, направленного на обеспечение благоприятного эффекта от совместного действия этих терапевтических средств. Благоприятный эффект комбинации включает, но не ограничивается, фармакокинетическое или фармакодинамическое совместное действие, оказываемое в результате комбинации терапевтических средств. Введение этих терапевтических средств в комбинации обычно проводится в течение определенного периода времени (обычно минут, часов, дней или недель, в зависимости от выбранной комбинации). Пример комбинированной терапии для лечения болезни Паркинсона с никотинамидадениндинуклеотидом и других средством для лечения PD раскрыт в патенте США №4970200, специально включенном в настоящее описание, в качестве ссылки.

«Комбинированное лечение» может быть предназначено или не предназначено для охвата введения двух или более из этих терапевтических средств в качестве отдельных курсов монотерапии, которые случайно и произвольно приводят к комбинациям настоящего изобретения. Термин «комбинированное лечение» предназначен для охвата введения этих терапевтических средств последовательным образом, то есть, где каждое терапевтическое средство вводится в различное время, а также двух из терапевтических средств по существу одновременным образом. По существу одновременное введение можно осуществить, например, введением индивидууму одной капсулы, имеющей фиксированную долю каждого средства, или множества одиночных капсул для каждого из терапевтических средств. Последовательное или по существу одновременное введение каждого терапевтического средства можно осуществить соответствующим путем, включая, но не ограничиваясь, пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути и прямым всасыванием через ткани слизистых оболочек. Терапевтические средства можно вводить одинаковым путем или различными путями. Например, первое терапевтическое средство из выбранной комбинации можно вводить внутривенной инъекцией, тогда как другие терапевтические средства комбинации можно водить перорально.

Например, альтернативно все терапевтические средства можно вводить перорально, или все терапевтические средства можно вводить внутривенной инъекцией. Последовательность, в которой вводятся терапевтические средства, не является определенно решающей. Термин «комбинированное лечение» также охватывает введение терапевтических средств, как описано выше, кроме того, в комбинации с другими биологически активными ингредиентами и немедикаментозными видами лечения (например, хирургией). Когда комбинированное лечение, кроме того, включает немедикаментозное лечение, немедикаментозное лечение можно проводить в любое подходящее время, пока достигается благоприятный эффект от совместного действия комбинации терапевтических средств и немедикаментозного лечения. Например, в соответствующих случаях благоприятный эффект еще достигается, когда немедикаментозное лечение временно исключается из введения терапевтических средств, возможно, на дни или даже недели. Комбинированное лечение по поводу PD может включать леводопа/PDI (с амантидином, ингибиторами СОМТ и/или агонистами допамина или без них) и сафинамид (или производное сафинамида). Альтернативно, или в дополнение, комбинированное лечение по поводу PD может включать леводопа/PDI (с амантидином, ингибиторами СОМТ и/или агонистами допамина или без них) и ингибитор МАО-В.

«Средства против болезни Паркинсона» включают такие леводопа/PDI как леводопа плюс карбидопа (SINEMET®), леводопа плюс карбидопа контролируемого высвобождения (SINEMET-CR®), леводопа плюс бенсеразид (MADOPAR®), леводопа плюс бенсеразид контролируемого высвобождения (MADOPAR-HBS); ингибиторы СОМТ (катехол-O-метилтрансферазы), такие как толкапон и энтакапон; агонисты допамина, такие как бромкриптин, перголид, ропинирол, прамепиксол, лисурид, каберголин, апоморфин, суманирол, ротиготин, талипексол и дигидроэргокриптин, и адамантидин.

Комбинированное лечение включает введение сафинамида (или

производного сафинамида) или ингибитора МАО-В и одного или нескольких агонистов допамина и/или леводопа/PDI с ингибиторами СОМТ или без них и амантидин. Одно комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В и леводопа/PDI. Другое комбинированное лечение изобретения включает сафинамид или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и ингибитор СОМТ. Другое комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI и агонист допамина. Другое комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ и агонист допамина. Еще одно комбинированное лечение изобретения включает сафинамид (или производное сафинамида) или ингибитор МАО-В, леводопа/PDI, ингибитор СОМТ, амантидин и агонист допамина.

Настоящее изобретение предоставляет более эффективный способ лечения болезни Паркинсона и фармацевтические композиции для лечения PD, которые можно применять в таких способах. Способы и фармацевтические композиции изобретения применяются для лечения симптомов, связанных с PD. Кроме того, способы и фармацевтические композиции изобретения применяются для замедления прогрессирования PD.

Термин «симптомы болезни Паркинсона» включает обычно наблюдаемые симптомы болезни Паркинсона, такие как симптомы, описанные в публикациях Sulkava, Adv Neurol, 91: 411-413, 2003; Facca and Koller, Adv Neurol, 91: 383-396, 2003; Marjama-Lyons and Koller, Geriatrics Aug; 56(8): 24-25, 29-30, и 33-35, 2001; Siderowf, Neurol Clin Aug; 19(3): 565-578, 2001; и Poewe, Curr Opin Neurol Neurosurg Jun; 6(3): 333-338, 1993.

Некоторые симптомы PD включают брадикинезию или замедленные произвольные движения, которые создают трудность при начале движения, а также трудность при завершении движения, когда оно продолжается. Замедленная передача сигналов из мозга к скелетным мышцам вследствие сниженного уровня допамина вызывает брадикинезию. Другие симптомы включают треморы кистей рук, пальцев, предплечий или стоп, которые имеют тенденци