Трансмукозная система доставки лекарственных средств

Трансмукозная система доставки лекарственных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США, регистрационный №60/449647, зарегистрированной 24 февраля 2003. Заявка на патент США, регистрационный №60/449647, включена в данное описание в качестве ссылки.

Сущность изобретения.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ионизирующееся (способное образовывать ионы) фармацевтическое средство и одно или несколько дополнительных липофильных веществ, в которой ионизирующееся фармацевтическое средство и одно или несколько дополнительных липофильных веществ представляют собой композицию трансмукозной (введенной путем всасывания различными типами слизистого эпителия) и лекарственной формы. В некоторых воплощениях изобретения ионизирующееся фармацевтическое средство связано водородными связями с дополнительным липофильным веществом или образует ионную пару с дополнительным липофильным веществом, образуя липофильную ассоциацию (LA, lipophilic association). Фармацевтическая композиция также может содержать растворитель с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем диэлектрическая проницаемость воды, где LA сольватируется в растворителе с образованием солюбилизированной LA. Примерами растворителей являются этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисаболол, глицерин, вазелиновое масло, этилолеат, эфиры жирных кислот, сквалан, животные масла, растительные масла, гидрированные растительные масла, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпены, эфирные масла, спирты, полиолы, силиконовые жидкости или глицериды. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA или солюбилизированная LA адсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать водорастворимый наполнитель (excipient). Такой наполнитель может обладать меньшей диэлектрической проницаемостью, чем диэлектрическая проницаемость воды. Примерами водорастворимых наполнителей, применимых в настоящем изобретении, являются сахар, полиол, спирт, сахарид, полисахарид, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстрат, десктрин, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрин, полидекстроза, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза или ксилит.

В настоящем изобретении молярное отношение липофильного вещества к ионизирующемуся фармацевтическому средству составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. В одном воплощении фармацевтическое средство содержит основную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой кислоту. В настоящем изобретении липофильное вещество представляет собой жирную кислоту, алкилсульфоновую кислоту с длинной цепью или алкилсерную кислоту с длинной цепью. Примерами жирной кислоты, сульфоновой кислоты или серной кислоты, в которых имеются длинноцепочечные алкилы, являются капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, гадолеиновая, эруковая, рицинолеиновая, линолевая, линоленовая, ликановая, арахидоновая и/или клупанодоновая кислота.

В альтернативе, фармацевтическое средство содержит кислотную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой основание. В некоторых воплощениях липофильное вещество представляет собой амин или амид, такой как цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония, или амин или амид капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой или клупанодоновой кислоты.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения носитель способен образовывать "комплекс включения" (inclusion complex) с LA или солюбилизированной LA. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.

Примерами фармацевтических средств, которые можно использовать в воплощениях настоящего изобретения, являются одно или несколько средств из числа гипотензивного средства, аналгетика, антидепрессанта, опиодного агониста, анестетика, противоаритмического средства, противоартритного средства, спазмолитического средства, ингибитора АСЕ, противоотечного средства, антибиотика, антигистаминного средства, средства против стенокардии, диуретика, гипертензивного средства, средства против болезни Паркинсона, бронхолитического средства, родостимулирующего средства, антидиуретического средства, средства против гипергликемии, противоопухолевого и/или иммунодепрессивного средства, противорвотного средства, противоинфекционного средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противомускаринового средства, противодиабетического средства, антиаллергического средства, анксиолитика, седативного средства, антипсихотического средства, модулятора костной ткани, сердечно-сосудистого средства, лекарственного средства, понижающего уровень холестерина, противомалярийного средства, противоэпилептического средства, антигельминтного средства, средства для прекращения курения, противокашлевого средства, отхаркивающего средства, муколитического средства, назального противоотечного средства, дофаминергического средства, желудочно-кишечного средства, мышечного релаксанта, нервно-мышечного блокатора, парасимпатомиметического средства, простагландина, стимулятора, анорексигенного средства, средства, усиливающего или ослабляющего функцию щитовидной железы, гормона, средства против головной боли, средства против ожирения и/или нестероидного противовоспалительного средства. Кроме того, фармацевтическое средство может представлять собой одно или несколько средств из числа дигидроэрготамина, фентанила, суфентанила, лидокаина, альфентанила, лофентанила, карфентанила, пентобарбитала, буспирона, эрготамина, бисфосфоната, алендроновой кислоты, налбуфина, бупропиона, метформина, диэтилкарбамазина, трамадола, гепарина или производного гепарина, амоксициллина, габапентина, эконазола, аспирина, простагландина, метилсергида, эргоновина, эндорфинов, энкефалинов, окситоцина, опиатов, клоразепиновой кислоты, барбитурата, альбутерола, атропина, скополамина, селегилина, тимолола, никотина, кокаина, новокаина, амфетаминов, кофеина, метилфенидата, хлорпромазина, кетамина, эпинефрина, эстропипата, налоксона, налтрексона, фуросемида, лабеталола, метопролола, надолола, изопротеренола, тербуталина, суматриптана, бупивакаина, прилокаина, лоратадина, хлорофенирамина, клонидина или тетракаина. В одном примере фармацевтическое средство представляет собой никотин.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция также содержит буферирующий агент, краситель, ароматизатор (flavouring), растворитель, сорастворитель, вещество покрытия (coating agent), связующее вещество, разбавитель, носитель, вещество, способствующее рассыпанию (дезинтегратор), глидант, смазывающее вещество, вещество, придающее композиции непрозрачность, увлажнитель, гранулирующее вещество, гелеобразующее вещество, вещество, улучшающее внешний вид, суспендирующее вещество, подслащивающее вещество, антиадгезив, консервант, эмульгатор, антиоксидант, отмучивающее вещество, пластификатор, поверхностно-активное вещество, вещество, регулирующее тоничность, вещество, регулирующее вязкость, энтеросолюбильное вещество, вещество энтеросолюбильного покрытия, вещество регулирующее высвобождение или вещество покрытия, воск, смачивающее вещество, загуститель, основу суппозитория (свечи), вещество, повышающее жесткость, стабилизатор, солюбилизатор, пассиватор, основу мази, масляный наполнитель, пленкообразующее вещество, эфирное масло, смягчитель, стимулятор растворения, диспергирующее вещество или криозащитное вещество или их сочетание. Примерами буферирующих агентов являются фосфаты, карбонаты, тартраты, бораты, цитраты, ацетаты и малеаты.

В настоящем изобретении композицию можно получить в виде буквальной (рассасывающейся в щечном кармане) таблетки, сублингвальной (подъязычной) таблетки, пероральной капсулы, пероральной таблетки, назального спрея, буккального или вагинального спрея, жидкой/полутвердой композиции, аэрозоля для назальной, буккальной или легочной доставки, пластыря, пастилки, смолы, леденца, пленки, липучки, лекарственной формы на бумаге, суппозиторной или пессариторной (маточное кольцо) формы доставки.

В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, когда она растворена в воде, имеет рН, примерно равный физиологическому рН слизистой оболочки-мишени.

Настоящее изобретение также относится к способу трансмукозной доставки ионизирующегося фармацевтического средства. Способ включает следующие стадии: смешивание ионизирующегося фармацевтического средства с одним или несколькими дополнительными липофильными веществами с образованием липофильной ассоциации (LA); получение трансмукозной лекарственной формы с LA и введение трансмукозной лекарственной формы в намеченную слизистую оболочку для доставки фармацевтического средства через слизистую оболочку и в большой круг кровообращения. Стадию смешивания настоящего изобретения выполняют в таких условиях, что ионизирующееся фармацевтическое средство образует водородные связи с дополнительным липофильным веществом, или ионизирующееся фармацевтическое средство образует ионную пару с дополнительным липофильным веществом. Способ настоящего изобретения также может включать стадию солюбилизации LA с растворителем с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, с образованием солюбилизированной LA. Примерами растворителей, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, являются этанол, этилацетат, изопропиловый спирт, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, бисаболол, глицерин, вазелиновое масло, этилолеат, эфиры жирных кислот, сквалан, животное масло, растительное масло, гидрированное растительное масло, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, гликофурол, терпен, эфирное масло, спирт, полиол, силиконовая жидкость и/или глицерид.

Трансмукозная лекарственная форма также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Примерами носителя являются диоксид кремния или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Трансмукозная лекарственная форма также может содержать водорастворимый наполнитель. Наполнитель может обладать меньшей диэлектрической проницаемостью, чем диэлектрическая проницаемость воды. Примерами водорастворимых наполнителей являются сахара, полиолы, спирты, сахариды, полисахариды, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстраты, десктрины, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрины, полидекстрозы, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза и/или ксилит.

В настоящем изобретении молярное отношение липофильного вещества к ионизирующемуся фармацевтическому средству составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. В одном воплощении фармацевтическое средство содержит основную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой кислоту. В настоящем изобретении липофильное вещество представляет собой жирную кислоту, алкилсульфоновую кислоту с длинной цепью или алкилсерную кислоту с длинной цепью. Примерами жирной кислоты, сульфоновой кислоты или серной кислоты, в которых имеются длинноцепочечные алкилы, являются капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, гадолеиновая, эруковая, рицинолеиновая, линолевая, линоленовая, ликановая, арахидоновая и/или клупанодоновая кислота.

В альтернативе, фармацевтическое средство содержит кислотную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой основание. В некоторых воплощениях липофильное вещество представляет собой амин или амид, такой как цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония, или амин или амид капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой или клупанодоновой кислоты.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения носитель способен образовывать "комплекс включения" с LA или солюбилизированной LA. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическое средство может представлять собой одно или несколько средств из числа гипотензивного средства, аналгетика, антидепрессанта, опиодного агониста, анестетика, противоаритмического средства, противоартритного средства, спазмолитического средства, ингибитора АСЕ, противоотечного средства, антибиотика, антигистаминного средства, средства против стенокардии, диуретика, гипертензивного средства, средства против болезни Паркинсона, бронхолитического средства, родостимулирующего средства, антидиуретического средства, средства против гипергликемии, противоопухолевого и/или иммунодепрессивного средства, противорвотного средства, противоинфекционного средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противомускаринового средства, противодиабетического средства, антиаллергического средства, анксиолитика, седативного средства, антипсихотического средства, модулятора костной ткани, сердечно-сосудистого средства, лекарственного средства, понижающего уровень холестерина, противомалярийного средства, противоэпилептического средства, антигельминтного средства, средства для прекращения курения, противокашлевого средства, отхаркивающего средства, муколитического средства, назального противоотечного средства, дофаминергического средства, желудочно-кишечного средства, мышечного релаксанта, нервно-мышечного блокатора, парасимпатомиметическото средства, простагландина, стимулятора, анорексигенного средства, средства, усиливающего или ослабляющего функцию щитовидной железы, гормона, средства против головной боли, средства против ожирения и/или нестероидного противовоспалительного средства. Кроме того, фармацевтическое средство может представлять собой одно или несколько средств из числа дигидроэрготамина, фентанила, суфентанила, лидокаина, альфентанила, лофентанила, карфентанила, пентобарбитала, буспирона, эрготамина, бисфосфоната, алендроновой кислоты, налбуфина, бупропиона, метформина, диэтилкарбамазина, трамадола, гепарина или производного гепарина, амоксициллина, габапентина, эконазола, аспирина, простагландина, метилсергида, эргоновина, эндорфинов, энкефалинов, окситоцина, опиатов, барбитурата, альбутерола, атропина, скополамина, селегилина, тимолола, никотина, кокаина, новокаина, амфетаминов, кофеина, клоразепиновой кислоты, метилфенидата, хлорпромазина, кетамина, эпинефрина, эстропипата, налоксона, налтрексона, фуросемида, лабеталола, метопролола, надолола, изопротеренола, тербуталина, суматриптана, бупивакаина, прилокаина, лоратадина, хлорофенирамина, клонидина или тетракаина. В одном воплощении фармацевтическое средство представляет собой никотин.

В воплощениях настоящего изобретения трансмукозная лекарственная форма также может содержать буферирующее вещество, краситель, ароматизатор, растворитель, сорастворитель, вещество покрытия, связующее вещество, разбавитель, носитель, вещество, способствующее рассыпанию, глидант, смазывающее вещество, вещество, придающее композиции непрозрачность, увлажнитель, гранулирующее вещество, гелеобразующее вещество, вещество, улучшающее внешний вид, суспендирующее вещество, подслащивающее вещество, антиадгезив, консервант, эмульгатор, антиоксидант, отмучивающее вещество, пластификатор, поверхностно-активное вещество, вещество, регулирующее тоничность, вещество, регулирующее вязкость, энтеросолюбильное вещество, вещество энтеросолюбильного покрытия, покрытие или вещество, регулирующее высвобождение, воск, смачивающее вещество, загуститель, основу суппозитория, вещество, повышающее жесткость, стабилизатор, солюбилизатор, пассиватор, основу мази, масляный наполнитель, пленкообразующее вещество, эфирное масло, смягчитель, стимулятор растворения, диспергирующее вещество или криозащитное вещество или их сочетание.

В способе настоящего изобретения буферирующее вещество может представлять собой фосфат, карбонат, тартрат, борат, цитрат, ацетат и/или малеат.

Слизистая ткань-мишень может представлять собой слизистую оболочку ротовой полости, пищевода, желудочно-кишечного тракта, легких, толстой кишки, синусов, глаз, мочевого пути или выстилки женского репродуктивного органа. В способе настоящего изобретения ионизирующееся фармацевтическое вещество быстро доставляется через слизистую оболочку - примерно за 10 минут или менее.

В настоящем изобретении фармацевтическая композиция, когда она растворена в воде, имеет рН вблизи физиологического значения рН слизистой оболочки-мишени.

Настоящее изобретение также относится к способу получения трансмукозных фармацевтических стандартных лекарственных форм, описанных выше. Способ включает следующие стадии: смешивание ионизирующегося фармацевтического средства с одним или несколькими дополнительными липофильными веществами с образованием липофильной ассоциации (LA) и введение LA в трансмукозную стандартную лекарственную форму. Смешивание выполняют в таких условиях, что ионизирующееся фармацевтическое средство образует водородные связи или ионную пару с дополнительным липофильным веществом. Способ также может включать подмешивание адсорбента, водорастворимого наполнителя, вещества, способствующего рассыпанию, и смазывающего вещества. В одном примере водорастворимый наполнитель представляет собой маннит, адсорбент представляет собой диоксид кремния, вещество, способствующее рассыпанию, представляет собой крахмалгликолят натрия, и смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В некоторых воплощениях LA формируют в стандартной форме буккальной таблетки, сублингвальной таблетки, пероральной капсулы, пероральной таблетки, назального спрея, буквального или вагинального спрея, жидкости/полутвердой композиции, аэрозоля для назальной, буккальной или легочной доставки, пластыря, пастилки, смолы, леденца, пленки, липучки, лекарственной формы на бумаге, суппозитория или пессария. Лекарственные формы можно получить прямым прессованием таблеток, мокрой или сухой грануляцией, получая сухие порошковые смеси, формованием, распылительным вымораживанием, расслоением порошков, таблетированием, инкапсулированием, распылительной сушкой, образованием шарообразных частиц, истиранием в порошок, лиофилизацией, сушкой вымораживанием, совместным плавлением, микроинкапсулированием, получением лепешек, гранулированием, аэрозолизацией, способами получения жидких или полутвердых композиций.

Способ получения настоящего изобретения также может включать солюбилизацию LA растворителем с диэлектрической проницаемостью меньшей, чем у воды, с образованием солюбилизированной LA. Примерами растворителей являются один или несколько растворителей из числа этанола, этилацетата, изопропилового спирта, триацетина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, полиэтиленгликолей, пропиленгликоля, бисаболола, глицерина, вазелинового масла, этилолеата, эфиров жирных кислот, сквалана, животных масел, растительных масел, гидрированных растительных масел, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, гликофурола, терпенов, эфирных масел, спиртов, полиолов, силиконовых жидкостей и/или глицеридов.

Способ получения настоящего изобретения также может включать смешивание носителя с LA (или солюбилизированной LA), где LA (или солюбилизированная LA) адсорбируется или абсорбируется на носителе. Примерами носителей являются диоксид кремния или силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. В настоящем изобретении трансмукозная лекарственная форма также может содержать водорастворимый наполнитель. Такой водорастворимый наполнитель может обладать меньшей диэлектрической проницаемостью, чем диэлектрическая проницаемость воды. Примерами водорастворимых наполнителей являются сахар, полиол, спирт, сахарид, полисахарид, глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропиловый спирт, этилацетат, триацетин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, декстрат, десктрин, декстроза, фруктоза, лактит, лактоза, эритрит, мальтоза, мальтит, мальтодекстрин, полидекстроза, трегалоза, маннит, полиэтиленгликоль, сорбит, сахароза и/или ксилит. В настоящем изобретении молярное отношение липофильного вещества к ионизирующемуся фармацевтическому средству составляет, по меньшей мере, примерно 1:1. В одном воплощении фармацевтическое средство содержит основную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой кислоту. В настоящем изобретении липофильное вещество представляет собой жирную кислоту, алкилсульфоновую кислоту с длинной цепью или алкилсерную кислоту с длинной цепью. Примерами жирной кислоты, сульфоновой кислоты или серной кислоты, в которых имеются длинноцепочечные алкилы, являются капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, лигноцериновая, миристолеиновая, пальмитолеиновая, олеиновая, гадолеиновая, эруковая, рицинолеиновая, линолевая, линоленовая, ликановая, арахидоновая и/или клупанодоновая кислота.

В некоторых воплощениях способа настоящего изобретения фармацевтическое средство содержит кислотную функциональную группу, а липофильное вещество представляет собой основание. В некоторых воплощениях липофильное вещество представляет собой амин или амид, такой как цетримид, олеамидопропилдиметиламин, хлорид дидецилдиметиламмония, поверхностно-активное четвертичное основание, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, хлорид бензалкония, или амин или амид капроновой, каприловой, каприновой, лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой, бегеновой, лигноцериновой, миристолеиновой, пальмитолеиновой, олеиновой, гадолеиновой, эруковой, рицинолеиновой, линолевой, линоленовой, ликановой, арахидоновой и/или клупанодоновой кислоты.

В способе настоящего изобретения носитель способен образовывать "комплекс включения" с LA или солюбилизированной LA. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения также может содержать носитель, где LA, или солюбилизированная LA, адсорбируется или абсорбируется на носителе. Носитель может представлять собой, например, диоксид кремния или силикатированную микрокристаллическую целлюлозу.

Примерами фармацевтических средств, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, являются одно или несколько средств из числа гипотензивного средства, аналгетика, антидепрессанта, опиодного агониста, анестетика, противоаритмического средства, противоартритного средства, спазмолитического средства, ингибитора АСЕ, противоотечного средства, антибиотика, антигистаминного средства, средства против стенокардии, диуретика, гипертензивного средства, средства против болезни Паркинсона, бронхолитического средства, родостимулирующего средства, антидиуретического средства, средства против гипергликемии, противоопухолевого и/или иммунодепрессивного средства, противорвотного средства, противоинфекционного средства, противогрибкового средства, противовирусного средства, противомускаринового средства, противодиабетического средства, антиаллергического средства, анксиолитика, седативного средства, антипсихотического средства, модулятора костной ткани, сердечно-сосудистого средства, лекарственного средства, понижающего уровень холестерина, противомалярийного средства, противоэпилептического средства, антигельминтного средства, средства для прекращения курения, противокашлевого средства, отхаркивающего средства, муколитического средства, назального противоотечного средства, дофаминергического средства, желудочно-кишечного средства, мышечного релаксанта, нервно-мышечного блокатора, парасимпатомиметического средства, простагландина, стимулятора, анорексигенного средства, средства, усиливающего или ослабляющего функцию щитовидной железы, гормона, средства против головной боли, средства против ожирения и/или нестероидного противовоспалительного средства. Кроме того, примерами фармацевтических средств, которые можно использовать в способе настоящего изобретения, являются одно или несколько средств из числа дигидроэрготамина, фентанила, суфентанила, лидокаина, альфентанила, лофентанила, карфентанила, пентобарбитала, буспирона, эрготамина, бисфосфоната, алендроновой кислоты, налбуфина, бупропиона, метформина, диэтилкарбамазина, трамадола, гепарина или производного гепарина, амоксициллина, габапентина, эконазола, аспирина, простагландина, метилсергида, эргоновина, эндорфинов, энкефалинов, окситоцина, опиатов, барбитурата, альбутерола, атропина, скополамина, селегилина, тимолола, никотина, кокаина, новокаина, амфетаминов, кофеина, клоразепиновой кислоты, метилфенидата, хлорпромазина, кетамина, эпинефрина, эстропипата, налоксона, налтрексона, фуросемида, лабеталола, метопролола, надолола, изопротеренола, тербуталина, суматриптана, бупивакаина, прилокаина, лоратадина, хлорофенирамина, клонидина или тетракаина. В одном воплощении фармацевтическое средство представляет собой никотин.

В некоторых воплощениях способа настоящего изобретения способ включает смешивание LA или солюбилизированной LA с буферирующим веществом, красителем, ароматизатором, растворителем, сорастворителем, веществом покрытия, связующим веществом, разбавителем, носителем, веществом, способствующим рассыпанию, глидантом, смазывающим веществом, веществом, придающим композиции непрозрачность, увлажнителем, гранулирующим веществом, гелеобразующим веществом, веществом, улучшающим внешний вид, суспендирующим веществом, подслащивающим веществом, антиадгезивом, консервантом, эмульгатором, антиоксидантом, отмучивающим веществом, пластификатором, поверхностно-активным веществом, веществом, регулирующим тоничность, веществом, регулирующим вязкость, энтеросолюбильным веществом, веществом энтеросолюбильного покрытия, веществом покрытия или веществом, регулирующим высвобождение, воском, смачивающим веществом, загустителем, основой суппозитория, веществом, повышающим жесткость, стабилизатором, солюбилизатором, пассиватором, основой мази, масляным наполнителем, пленкообразующим веществом, эфирными маслами, смягчителем, стимулятором растворения, диспергирующим веществом или криозащитным веществом или их смесями.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения буферирующее вещество представляет собой фосфат, карбонат, тартрат, борат, цитрат, ацетат и/или малеат.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция, когда она растворена в воде, имеет рН, равный примерно физиологическому рН слизистой оболочки-мишени.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим продуктам, полученным способами получения, описанными выше.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, нуждающегося в этом, путем введения фармацевтической композиции, содержащей ионизирующееся фармацевтическое средство и одно или несколько дополнительных липофильных веществ, в трансмукозной лекарственной форме, и где фармацевтическую композицию вводят как композицию с высвобождением болюса через слизистую оболочку. В воплощении данного способа ионизирующееся фармацевтическое средство быстро доставляется через слизистую оболочку - примерно за 10 минут или меньше. В одном воплощении ионизирующееся фармацевтическое средство представляет собой никотин. В одном воплощении ионизирующееся фармацевтическая композиция имеет рН, равный примерно физиологическому рН слизистой оболочки-мишени. Например, в одном воплощении никотин доставляют через слизистую оболочку сублингвально, при рН от примерно 5,5 до примерно 7,5.

Краткое описание чертежей.

Фиг.1 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей никотин сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.2 представляет собой график, показывающий профиль растворения никотина, доставленного композицией по изобретению, который сравнивается с профилем растворения композиций известного уровня техники.

Фиг.3 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей эпинефрин сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.4 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей фентанил сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.5 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей алендроновую кислоту сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Фиг.6 представляет собой схему, показывающую способ получения содержащей клоразепиновую кислоту сублингвальной/буккальной таблетки по изобретению.

Описание изобретения.

Изобретение относится к композиции и к способу доставки фармацевтического средства. В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции для ускоренной трансмукозной доставки ионизирующегося фармацевтически активного вещества при или почти физиологическом рН. Трансмукозная доставка охватывает слизистую оболочку ротовой полости, пищевод, желудочно-кишечный тракт, включая желудок и толстую кишку, легкие, прямую кишку, синусы, глаза, мочевой путь и выстилку женских репродуктивных органов. Физиологический рН указанных различных оболочек существенно меняется. Физиологическое значение рН желудочно-кишечного тракта повышается по его длине примерно от 1 в желудке до 8 в толстой кишке. Слюна имеет рН примерно 6,8. Величина рН жидкостей в носовой полости колеблется примерно от 5,5 до 6,5. Величина рН влагалища примерно 4,5. Изобретение относится к трансмукозной доставке в интервале рН, специфическом для слизистой ткани-мишени для того, чтобы избежать локального раздражения. Трансмукозная абсорбция при воплощении данного изобретения не зависит от рН. Это является отличием от известного уровня техники, который требует, чтобы рН регулировался; типично применением буферов, для гарантии того, что ионизирующееся фармацевтическое средство находится преимущественно в форме свободного основания или свободной кислоты для оптимальной трансмукозной доставки. Трансмукозная доставка ионизирующегося фармацевтического средства, как она воплощается в данном изобретении, требует только проявления гидратации и градиента диэлектрической проницаемости. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая способна быстро доставить фармацевтическое средство в ткань слизистой оболочки или через ткань слизистой оболочки в кровеносную систему. Например, фармацевтическое средство может абсорбироваться через слизистую оболочку ротовой полости для системной доставки.

Изобретение также относится к способу получения и способу применения такой композиции. Конкретнее, изобретение относится к липофильной ассоциации (LA) ионизирующегося фармацевтического средства, образующего пару с липофильным средством с ионной природой, противоположной ионной природе фармацевтического средства, с высокой термодинамической активностью, так что ассоциация представляет собой жидкость или солюбилизирована в растворителе с меньшей, чем у воды, диэлектрической проницаемостью. Используемый в данном описании термин "высокая термодинамическая активность" означает, что липофильная ассоциация или сольват липофильной ассоциации находятся в жидком состоянии при комнатной температуре. LA, будучи в жидком состоянии или солюбилизированной, обладает высокой термодинамической активностью, так что растворение лекарственного средства более не ограничивает трансмукозную абсорбцию. Кроме того, изобретение относится к введению LA с высокой термодинамической активностью в лекарственную форму с меньшей, чем у воды, диэлектрической проницаемостью, что после гидратации приводит к существенно большему градиенту диэлектрической проницаемости. Это обеспечивает движущую силу для ускоренной доставки липофилизованного ионизирующегося фармацевтического средства через слизистую оболочку и в большой круг кровообращения при физиологическом или близком к нему значении рН.

Изобретение относится, среди прочего, к способу получения системы трансмукозной доставки лекарственного средства для ионизирующегося фармацевтического средства за счет использования липофильного вещества, имеющего в ионизированном состоянии заряд, противоположный заряду ионизирующегося фармацевтического средства. Заявители исходят из того, что липофильную ассоциацию по изобретению можно получить, например, как описано. То есть в случае основной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в неионизированном состоянии (депротонированном), соответствующее кислотное липофильное вещество также находится в неионизированном состоянии (протонированном). В случае основной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в ионизированном состоянии (протонированном), соответствующее кислотное липофильное вещество также находится в ионизированном состоянии (депротонированном). Подобным образом, в случае кислотной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в неионизированном состоянии (протонированном), соответствующее основное липофильное вещество также находится в неионизированном состоянии (депротонированном). В случае кислотной ионизирующейся функциональной группы в ионизирующемся фармацевтическом средстве, находящемся в ионизированном состоянии (депротонированном), соответствующее основное липофильное вещество также находится в ионизированном состоянии (протонированном).

В случае основного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению представляет собой, например, жирную кислоту или другое липофильное вещество. В случае основного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению может представлять собой, например, одну или несколько из следующих жирных кислот или алкилсульфоновых кислот с длинной цепью или алкилсерных кислот с длинной цепью: капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, стеариновую, арахиновую, бегеновую, лигноцериновую, миристолеиновую, пальмитолеиновую, олеиновую, гадолеиновую, эруковую, рицинолеиновую, линолевую, линоленовую, ликановую, арахидоновую и/или клупанодоновую.

В случае кислотного лекарственного средства липофильное вещество согласно изобретению представляет собой, напр