Способ получения галлия-68, его использование, а также устройство для осуществления указанного способа

Настоящее изобретение относится к способу получения 68Ga из генератора 68Ge/68Ga и к способу получения меченых изотопом 68Ga комплексов с использованием полученного 68Ga. Кроме того, изобретение относится к устройству, которое можно использовать для получения 68Ga, a также комплексов, меченых изотопом 68Ga. Заявленный способ включает взаимодействие элюата из генератора 68Ge/68Ga с анионообменной смолой на основе полистирола-дивинилбензола, включающей НСО3- в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина, и элюирования 68Ga из указанной анионообменной смолы. Использование заявленных способов и устройства позволяет снизить объем воды, необходимый для эффективного элюирования галлия, что позволяет повысить концентрацию итогового раствора галлия, используемого для мечения, и, как следствие, повысить удельную активность средств, полученных с использованием данных растворов, поскольку нет необходимости в операции концентрирования, в процессе которой в значительной мере теряется активность галлия. 4 н. и 13 з.п. ф-лы.

Реферат

Изобретение относится к способу получения 68Ga из генератора 68Ge/68Ga и к способу получения меченых изотопом 68Ga комплексов с использованием полученного 68Ga. Кроме того, изобретение относится к устройству, которое можно использовать для получения 68Ga, и к устройству, которое можно использовать для получения меченых изотопом 68Ga комплексов.

Получение изображений ПЭТ - это методика томографической радионуклидной визуализации, в которой используют молекулы с радиоактивной меткой, испускающие позитроны. Когда позитрон встречает электрон, оба аннигилируют, и в результате высвобождается энергия в форме гамма-лучей, которые и детектирует сканер ПЭТ. Используя природные вещества, которые играют в организме роль молекул-меток, ПЭТ не только дает информацию о структурах организма, но также информацию о физиологических функциях организма или определенных систем организма. Хорошо известная молекула-метка - это, например, 2-фтор-2-деокси-D-глюкоза (ФДГ), которая подобна природной глюкозе, но имеет дополнительный атом 18F. ПЭТ сканер детектирует гамма-излучение от этого атома фтора, и это дает информацию о метаболизме ФДГ в определенных областях или тканях организма, например в мозге или в сердце. Выбор молекулы-метки зависит от обследуемой области. В общем случае выбирают такую метку, которая аккумулируется в обследуемой области, или избирательно поглощается определенным видом ткани, например раковыми клетками. В результате обследования получают либо серию динамических изображений, либо статическое изображение, получаемое после периода, в течение которого молекула с радиоактивной меткой участвует в исследуемом биохимическом процессе. Сканер определяет пространственное и временное распределение молекулы-метки. ПЭТ представляет собой также и количественный способ визуализации, дающий возможность измерять местные концентрации молекул с радиоактивной меткой.

В качестве меток для ПЭТ обычно используют 11С, 18F, 15О, 13N или 76Br. Недавно были получены новые метки для ПЭТ на основе меченых радиоактивным изотопом комплексов металлов, включающих бифункциональный хелатобразующий агент и радиоактивный металл. Бифункциональные хелатобразующие агенты - это хелатобразующие агенты, которые координируются с ионом металла и связаны с адресным переносчиком (targeting vector), который будет связываться с заданным местом в организме пациента. Такой адресный переносчик может представлять собой пептид, который связывается с определенным рецептором, возможно связанным с определенным участком в организме или с определенным заболеванием. Адресный переносчик может представлять собой также олигонуклеотид, специфичный, например, для активированного онкогена, и следовательно, нацеленный на место локализации опухоли. Преимущество таких комплексов состоит в том, что бифункциональные хелатобразующие агенты можно метить различными радиоактивными металлами, например, 68Ga, 213Bi или 86Y. Таким образом, меченые радиоактивным изотопом комплексы с особыми свойствами могут быть "скроены" для конкретных приложений.

68Ga представляет особый интерес для получения меченых радиоактивным изотопом 68Ga металлических комплексов, используемых в качестве молекул-меток для получения изображений ПЭТ. 68Ga получают при помощи генератора 68Ge/68Ga, а это означает, что циклотрон не нужен. 68Ga на 89% распадается с испусканием позитрона (2,92 МэВ), и его период полураспада (68 мин) достаточен для участия во многих биохимических процессах in vivo без нежелательного облучения. При степени окисления +III 68Ga образует стабильные комплексы с различными типами хелатобразующих агентов, и метки на основе 68Ga уже используют для визуализации мозга, почек, костей, кровеносной системы, легких и опухолей.

Однако использование 68Ga, полученного из генератора 68Ge/68Ga, для получения меченых изотопом 68Ga металлических комплексов, используемых в качестве молекул-меток для ПЭТ, может вызвать ряд проблем. Элюат 68Ga из генератора 68Ge/68Ga часто содержит 68Ge, наличие которого приводит к низкой радионуклидной чистоте меченых изотопом 68Ga металлических комплексов, получаемых из элюата 68Ga. Более того, элюат содержит также так называемые псевдоносители, т.е. катионы других металлов, например Fe3+, Al3+, Cu2+, Zn2+ и In3+, которые конкурируют с Ga3+ в последующей реакции образования комплекса, что в итоге уменьшает удельную активность. Следующим недостатком является то, что концентрация 68Ga в элюате из генератора 68Ge/68Ga низка, т.е. находится в интервале от пикомолярной до наномолярной. Вследствие этого количество хелатобразующего агента в последующей реакции внесения радиоактивной метки изотопом 68Ga должно быть высоким для того, чтобы реакция произошла, а это, в свою очередь, приводит к низкой удельной активности. Большое количество хелатобразующего агента создает особенные проблемы тогда, когда для ПЭТ получают меченые изотопом 68Ga метки, которые включают бифункциональные хелатобразующие агенты, т.е. хелатобразующие агенты, связанные с адресным переносчиком, так как в организм пациента получит неоправданно высокие количества этих меток.

Шумахер с соавторами [J.Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. lsotopes 32, 1981, 31-36] описывает использование анионита Bio-Rad AG 1×8 для обработки 4,5 Н HCl элюата 68Ga, полученного из генератора 68Ge/68Ga, с целью уменьшения количества присутствующего в элюате 68Ge. Для элюирования анионита использовали 4 мл воды. Недостатком этого способа является большой объем воды, необходимый для элюирования 68Ga из анионита. Если необходимо использовать этот элюат для получения меченых изотопом 68Ga меток для ПЭТ, которые включают бифункциональные хелатобразующие агенты, то необходимо далее концентрировать элюат, например, путем выпаривания, что в свою очередь ведет к уменьшению активности 68Ga из-за короткого периода полураспада этого радионуклида.

Существует необходимость в получении 68Ga из генератора 68Ge/68Ga таким образом, чтобы 68Ga можно было использовать для получения меченых радиоактивным изотопом 68Ga комплексов металлов, в особенности для получения меченых изотопом 68Ga меток для ПЭТ, которые включают бифункциональные хелатобразующие агенты с высокой удельной радиоактивностью.

Было обнаружено, что использование анионитов, включающих НСО3- в качестве противоионов, особенно подходит для очистки и концентрации 68Ga из генератора 68Ge/68Ga. Можно уменьшить не только количество присутствующего в элюате 68Ge, но и количество псевдоносителей. Более того, концентрацию 68Ga3+ можно повысить до наномолярного-микромолярного уровня. Следовательно, можно уменьшить количество хелатобразующего агента в последующей реакции образования комплекса, что существенно повышает удельную радиоактивность. Этот результат важен для получения меченых радиоактивным изотопом 68Ga меток для ПЭТ, которые включают бифункциональный хелатобразующий агент; т.е. агент, связанный с адресным переносчиком, так как повышение удельной радиоактивности дает возможность уменьшить количество таких меток, вводимых в организм пациента.

Таким образом, изобретение предлагает способ получения 68Ga путем приведения в контакт элюата из генератора 68Ge/68Ga с анионитом, включающим НСО3- в качестве противоионов, и элюирования 68Ga из указанного анионита.

Генераторы 68Ge/68Ga известны в данной области техники (см. например [C.Loc'h et al., J. Nucl. Med.21, 1980, 171-173] или [J.Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36]). 68Ge можно получить в циклотроне при облучении, например, Са2(SO4)3 протонами с энергией 20 МэВ. Он также имеется в продаже, например, в виде 68Ge в 0,5 М HCl. В общем случае 68Ge помещают в колонку, состоящую из органической смолы или неорганического оксида металла, такого как диоксид олова, оксид алюминия или диоксид титана. 68Ga элюируют из колонки водным раствором HCl, при этом получают 68GaCl3. Таким образом, 68Ga находится в форме 68Ga3+, который можно использовать для синтеза меченых радиоактивным изотопом 68Ga комплексов, например, для получения меченых радиоактивным изотопом 68Ga меток для ПЭТ.

Подходящие для роли генератора 68Ge/68Ga колонки состоят из неорганических оксидов, таких как оксид алюминия, диоксид титана или диоксид олова, или из органических смол, таких как смолы, включающие фенольные гидроксильные группы (US-A-4264468) или пирогаллол [J.Schuhmacher et al., Int. J. appl. Radiat. Isotopes 32, 1981, 31-36]. В предпочтительном воплощении предлагаемого способа используют генератор 68Ge/68Ga, включающий колонку, включающую диоксид титана.

Концентрация водного раствора HCl, используемого для элюирования 68Ga из колонки-генератора 68Ge/68Ga, зависит от материала колонки. Удобно использовать для элюирования 68Ga 0,05-5 М HCl. В предпочтительном воплощении изобретения элюат получают из генератора 68Ge/68Ga, включающего колонку, включающую диоксид титана, и элюируют 68Ga при помощи 0,05-0,1 М HCl, предпочтительно приблизительно 0,1 М HCl.

В предпочтительном воплощении предлагаемого способа используют сильный анионит, включающий НСО3- в качестве противоионов, предпочтительно сильный анионит, включающий НСО3- в качестве противоионов. В дополнительном предпочтительном воплощении изобретения этот анионит включает функциональные группы четвертичного амина. В другом дополнительном предпочтительном воплощении изобретения этот анионит представляет собой сильную анионообменную смолу на основе полистирола-дивинилбензола. В особенно предпочтительном воплощении изобретения используемый в предлагаемом способе анионит представляет собой сильную анионообменную смолу, включающую НСО3- в качестве противоионов, функциональные группы четвертичного амина и смолу на основе полистирола-дивинилбензола.

В предлагаемом способе для элиюрования 68Ga из анионита можно использовать воду.

Предпочтительно использовать полученный в соответствии с предлагаемым способом 68Ga для получения меченых радиоактивным изотопом 68Ga комплексов, предпочтительно для получения меченых радиоактивным изотопом 68Ga меток для ПЭТ, которые включают бифункциональный хелатобразующий агент; т.е. агент, связанный с адресным переносчиком.

Таким образом, другим аспектом данного изобретения является способ получения меченого радиоактивным изотопом 68Ga комплекса посредством:

а) получения 68Ga путем приведения в контакт элюата из генератора 68Ge/68Ga с анионитом, включающим НСО3- в качестве противоионов, и элюирования 68Ga3+ из указанного анионита; и

б) взаимодействия радиоизотопа 68Ga с хелатобразующим агентом.

Предпочтительные хелатобразующие агенты для использования в предлагаемом способе - это такие агенты, которые содержат радиоактивные изотопы 68Ga3+ в физиологически приемлемой форме. Кроме того, предпочтительны также хелатобразующие агенты, которые образуют комплексы с радиоизотопами 68Ga, стабильные в течение времени, необходимого для диагностических исследований с использованием меченых комплексов.

Подходящие хелатобразующие агенты - это, например, полиаминополикислотные хелатобразующие агенты, такие как DTPA, EDTA, DTPA-BMA, DOA-3, DOTA, HP-DOA3, ТМТ или DPDP. Эти хелатобразующие агенты хорошо известны в качестве радиофармацевтических и радиодиагностических препаратов. Их использование и синтез описаны, например, в US-A-4647447, US-A-5362475, US-A-5534241, US-A-5358704, US-A-5198208, US-A-4963344, ЕР-А-230893, ЕР-А-130934, ЕР-А-606683, ЕР-А-438206, ЕР-А-434345, WO-A-97/00087, WO-A-96/40274, WO-A-96/30377, WO-A-96/28420, WO-A-96/16678, WO-A-96/11023, WO-A-95/32741, WO-A-95/27705, WO-A-95/26754, WO-A-95/28967, WO-A-95/28392, WO-A-95/24225, WO-A-95/17920, WO-A-95/15319, WO-A-95/09848, WO-A-94/27644, WO-A-94/22368, WO-A-94/08624, WO-A-93/16375, WO-A-93/06868, WO-A-92/11232, WO-A-92/09884, WO-A-92/08707, WO-A-91/15467, WO-A-91/10669, WO-A-91/10645, WO-A-91/07191, WO-A-91/05762, WO-A-90/12050, WO-A-90/03804, WO-A-89/00052, WO-A-89/00557, WO-A-88/01178, WO-A-86/02841 и WO-A-86/02005.

Подходящие хелатобразующие агенты включают макроциклические хелатобразующие агенты, например порфириноподобные молекулы и пентааза-макроциклы, как описано в [Zhang et al., Inorg. Chem. 37(5), 1998, 956-963], фталоцианины, краун-эфиры, например краун-эфиры с азотом, такие как сепульхраты (sepulchrates), криптаты и т.д., гемин (протопорфирин IX хлорид), гем и хелатобразующие агенты, имеющие квадратно-планарную симметрию.

В предлагаемом способе предпочтительно использовать макроциклические хелатобразующие агенты. В предпочтительном воплощении изобретения эти макроциклические хелатобразующие агенты включают по меньшей мере один атом сильного донора - такого как кислород и/или азот, как в полиаза- и полиоксомакроциклах. Предпочтительные примеры полиазамакроциклического хелатобразующего агента включают DOTA, TRITA, ТЕТА и НЕТА, причем DOTA особенно предпочтителен.

Особенно предпочтительные макроциклические хелатобразующие агенты включают функциональные группы, такие как карбоксигруппы или аминогруппы, которые не играют важной роли в координации Са3+, а значит, их можно использовать для образования связей между хелатобразующими агентами и другими молекулами, например с адресными переносчиками. Примерами таких макроциклических хелатобразующих агентов, включающих функциональные группы, являются DOTA, TRITA или НЕТА.

В следующем предпочтительном воплощении изобретения в предлагаемом способе используют бифункциональные хелатобразующие агенты. В контексте данного изобретения "бифункциональный хелатобразующий агент" означает агент, образующий связь с адресным переносчиком. Подходящие для используемых в предлагаемом способе бифункциональных хелатобразующих агентов адресные переносчики - это химические или биологические фрагменты, которые связываются с заданными местами в организме пациента, когда в организм вводят меченые радиоактивным изотопом галлия комплексы, включающие указанные адресные переносчики. Подходящие для используемых в предлагаемом способе бифункциональных хелатобразующих агентов адресные переносчики представляют собой протеины, гликопротеины, липопротеины, полипептиды, такие как антитела или фрагменты антител, гликополипептиды, липополипептиды, пептиды, такие как связывающие RGD пептиды, гликопептиды, липопептиды, углеводы, нуклеиновые кислоты, например ДНК и РНК, олигонуклеотиды, такие как антисмысловые олигонуклеотиды, или часть, фрагмент, производное или комплекс вышеперечисленных соединений или любых других подходящих химических соединений, таких как относительно маленькие органические молекулы, а особенно маленькие органические молекулы массой менее 2000 дальтон.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения в предлагаемом способе используют макроциклические бифункциональные хелатобразующие агенты. Предпочтительные макроциклические бифункциональные хелатобразующие агенты включают DOTA, TRITA или НЕТА, связанные с адресным переносчиком, предпочтительно с адресным переносчиком, выбранным из группы, состоящей из протеинов, гликопротеинов, липопротеинов, полипептидов, гликополипептидов, липополипептидов, пептидов, гликопептидов, липопептидов, углеводов, нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов, или части, фрагмента, производного или комплекса вышеперечисленных соединений и малых органических молекул; особенно предпочтительно с адресным переносчиком, выбранным из группы, состоящей из пептидов и олигонуклеотидов.

Адресный переносчик может быть связан с хелатобразующим агентом посредством связующей группы или посредством молекулы-спейсера (spacer molecule). Примерами связующих групп являются дисульфиды, сложные эфиры или амиды; примерами молекул-спейсеров являются цепочкообразные молекулы, например лизин или гексиламин, или короткие спейсеры на основе пептидов. В предпочтительном воплощении изобретения связь между адресным переносчиком и хелатобразующей частью меченого радиоактивным изотопом галлия комплекса такова, что адресный переносчик может взаимодействовать с мишенью в организме, и при этом присутствие меченого изотопом галлия комплекса не блокирует его и не создает пространственных помех.

Предпочтительным аспектом данного изобретения является способ получения меченого радиоактивным изотопом 68Ga комплекса путем:

а) получения 68Ga путем приведения в контакт элюата из генератора 68Ge/68Ga с анионитом, включающим НСО3- в качестве противоионов, и элюирования 68Ga3+ из указанного анионита; и

б) взаимодействия радиоизотопа 68Ga с хелатобразующим агентом, причем реакцию проводят с использованием микроволновой активации.

Было обнаружено, что использование микроволновой активации существенно повышает эффективность и воспроизводимость образования комплекса 68Ga-хелатобразующий агент. Благодаря микроволновой активации время протекания химических реакций можно существенно сократить; т.е. реакция завершается в течение 2 и менее минут. Это является очевидным достижением, так как 10-минутное сокращение времени реакции сохраняет около 10% активности 68Ga. Более того, микроволновая активация также сокращает число побочных реакций и увеличивает радиохимический выход, что происходит вследствие повышенной селективности.

Для активации микроволнами можно использовать микроволновую печь, предпочтительно мономодальную микроволновую печь. Можно проводить микроволновую активацию при 80-120 Вт, предпочтительно при 90-110 Вт, а особенно предпочтительно приблизительно при 100 Вт. Соответствующий интервал времени активации микроволнами составляет от 20 с до 2 мин, предпочтительно от 30 с до 90 с, а особенно предпочтительно от 45 с до 60 с.

Контролировать температуру реакции целесообразно тогда, когда в предлагаемом способе используют чувствительные к температуре хелатобразующие агенты, например бифункциональные хелатобразующие агенты, включающие пептиды или протеины в качестве адресных переносчиков. Продолжительность микроволновой активации следует регулировать таким образом, чтобы температура реакционной смеси не достигала значений, при которых разлагаются хелатобразующий агент и/или адресный переносчик. Если используемые в предлагаемом способе хелатобразующие агенты включают пептиды или протеины, то, как правило, больше подходят более высокие температуры в течение более короткого времени, чем более низкие температуры в течение более длительного периода времени.

Микроволновую активацию можно проводить непрерывно или путем нескольких циклов во время протекания реакции.

Другим аспектом данного изобретения является устройство для получения 68Ga из генератора 68Ge/68Ga, которое включает колонку генератора и вторую колонку, которая включает анионит, включающий НСО3- в качестве противоионов.

В предпочтительном воплощении изобретения устройство дополнительно включает средства последовательного соединения колонок и/или водный раствор HCl для элюирования 68Ga из колонки генератора и/или воду для элюирования 68Ga из анионообменной колонки. Предпочтительно HCl и вода асептически упакованы в герметичный контейнер.

В другом предпочтительном воплощении изобретения предлагаемое устройство дополнительно включает хелатобразующий агент, предпочтительно бифункциональный хелатобразующий агент, т.е. хелатобразующий агент, связанный с адресным переносчиком.

Примеры

Пример 1.

Для элюирования 68Ga из генератора 68Ge/68Ga (с колонкой с диоксидом титана) использовали 0,1 М HCl (5-6 мл). Элюат подкисляли при помощи HCl и подавали на кассету, содержащую сильную основную анионообменную смолу на основе полистирола-дивинилбензола, включающую НСО3- в качестве противоионов, а также функциональные группы четвертичного амина (кассета с твердым полимерным электролитом (SPE cartridge) Chromafix 30-PS-НСО3-, Macharey-Nagel, Германия). Более чем 99% активного 68Ga задерживалось на смоле, затем его элюировали при помощи 200 мл Н2О.

Сравнительный пример 1а.

Полученный в соответствии с примером 1 элюат подавали на кассеты, содержащие сильную основную анионообменную смолу, включающую Cl- в качестве противоионов, а также функциональные группы четвертичного амина (SAX SPEC, 50 мг, 1 мл, Isolute, Великобритания и SAX SPEC, 15 мг, 3 мл, NTK kemi, США). Оба анионита не проявили способности к удержанию активного 68Ga.

Сравнительный пример 1б.

Cl--противоионы в использованных в сравнительном примере 1а кассетах были заменены на OH--противоионы. Были выполнены те же процедуры, что описаны в примере 1а. Удержание активного 68Ga составило 10-20%.

Пример 2.

Сравнительное изучение внесения радиоактивной метки изотопом 68Ga в DOTA-D-Phe1-Tyr3-октреотид (DOTA-TOC).

68Ga, полученный в соответствии с предлагаемым способом, и 68Ga, полученный из генератора 68Ge/68Ga без последующей обработки анионитом, были использованы для внесения радиоактивной метки изотопом 68Ga в DOTA-D-Phe1-Tyr3-октреотид (DOTA-TOC).

2а) внесение радиоактивной метки изотопом 68Ga в DOTA-TOC

К элюату из генератора 68Ge/68Ga добавляли ацетат натрия (36 мг на 1 мл), чтобы откорректировать рН элюата приблизительно до 5,5; смесь хорошо перемешивали. К реакционной смеси добавляли DOTA-TOC (20 нмоль) и нагревали ее при 96°С в течение 25 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подавали в колонку из твердого полимерного электролита С-18 (HyperSEP S C18), которую затем промывали 2 мл Н2O, и элюировали продукт смесью этанол-вода 50:50 (1 мл).

Реакционную смесь и продукт анализировали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя гелевые фильтрационные колонки Vydac RP и Fast Desalting HR 10/10 FPLC. Удельная радиоактивность (количество радиоактивности на единицу массы пептида) составила 1,5 МБк/нмоль. Масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (МС-ИЭР) была выполнена на платформе Fisons (Micromass, Manchester, Великобритания) с использованием позитивного режима получения данных и регистрации [М+2Н]2+. DOTATOC регистрировали при m/z=711,26, а аутентичный Ga-DOTATOC регистрировали при m/z=746,0 (по расчетам m/z=746,5).

2б) внесение радиоактивной метки изотопом 68Ga в DOTA-TOC при использовании полученного в соответствии с примером 1 68Ga

К 200 мкл полученного в соответствии с примером 1 68Ga добавляли ацетат натрия, чтобы откорректировать рН приблизительно до 5,5. Реакция образования комплекса была проведена в соответствии с тем, как описано в примере 2а), при этом использовали 10 нмоль DOTATOC.

Реакционную смесь и продукт анализировали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя гелевые фильтрационные колонки Vydac RP и Fast Desalting HR 10/10 FPLC. Удельная радиоактивность составила 5 МБк/нмоль. Масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением (МС-ИЭР) была выполнена на платформе Fisons (Micromass, Manchester, Великобритания) с использованием позитивного режима получения данных и регистрации [М+2Н]2+. DOTATOC регистирировали при m/z=711,26, а аутентичный 68Ga-DOTATOC регистрировали при m/z=746,0 (по расчетам m/z=746,5).

2с) результаты

При использовании полученного в соответствии с предлагаемым способом 68Ga было можно уменьшить количество DOTATOC, необходимого для синтеза меченого радиоактивным изотопом комплекса, и таким образом увеличить удельную радиоактивность более чем в 3 раза.

1. Способ получения 68Ga путем приведения в контакт элюата из генератора 68Ge/68Ga с анионообменной смолой на основе полистироладивинилбензола, включающей НСО3- в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина, и элюирования 68Ga из указанного анионита.

2. Способ по п.1, где генератор 68Ge/68Ga включает колонку, включающую диоксид титана.

3. Способ по п.1, где для элюирования 68Ga из генератора 68Ge/68Ga используют 0,05-5 М HCl.

4. Способ по п.2, где для элюирования 68Ga из генератора 68Ge/68Ga используют 0,05-0,1 М HCl.

5. Способ по п.1, где для элюирования 68Ga из анионита используют воду.

6. Способ получения комплекса, меченого радиоактивным изотопом 68Ga, путем взаимодействия полученного в соответствии с пп.1-5 68Ga с хелатобразующим агентом.

7. Способ по п.6, где хелатобразующий агент представляет собой макроциклический хелатобразующий агент.

8. Способ по п.6, где хелатобразующий агент включает атомы сильных доноров, предпочтительно атомы О и N.

9. Способ по п.6, где хелатобразующий агент представляет собой бифункциональный хелатобразующий агент.

10. Способ по п.9, где хелатобразующий агент представляет собой бифункциональный хелатобразующий агент, включающий адресный переносчик, выбранный из группы, состоящей из протеинов, гликопротеинов, липопротеинов, полипептидов, гликополипептидов, липополипептидов, пептидов, гликопептидов, липопептидов, углеводов, нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов или части, фрагмента, производного или комплекса вышеперечисленных соединений и малых органических молекул.

11. Способ по п.6, где реакцию проводят с использованием микроволновой активации.

12. Способ по пп.6-11 для получения меток ПЭТ, меченых радиоактивным изотопом 68Ga.

13. Устройство для получения 68Ga из генератора 68Ge/68Ga, которое включает колонку генератора и вторую колонку, которая включает анионообменную смолу на основе полистирола-дивинилбензола, включающую НСО3- в качестве противоионов и функциональные группы четвертичного амина.

14. Устройство по п.13, дополнительно включающее средства последовательного соединения колонок.

15. Устройство по п.13, дополнительно включающее водный раствор HCl для элюирования 68Ga из колонки генератора и/или воду для элюирования 68Ga из анионообменной колонки, причем HCl и вода предпочтительно асептически упакованы в герметичный контейнер.

16. Устройство по пп.13-15, дополнительно включающее хелатобразующий агент, предпочтительно бифункциональный хелатобразующий агент.

17. Применение устройства по п.16 для получения меток ПЭТ, меченых радиоактивным изотопом 68Ga.