Новые диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты для селективного ингибирования коллагеназ

Новые диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты для селективного ингибирования коллагеназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым диамидам пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты и их применению для селективного ингибирования коллагеназы (ММП-13). Поэтому диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты могут применяться для лечения дегенеративных заболеваний суставов.

Известно, что диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты и 2,4-замещенные пиридин-N-оксиды ингибируют ферменты пролин- и лизингидроксилазу и тем самым вызывают торможение биосинтеза коллагена путем влияния на коллагенспецифические реакции гидроксилирования (EP 0418797; EP 0463592). За счет этого торможения биосинтеза коллагена образуются неактивные, неполностью гидроксилированные молекулы коллагена, которые могут поступать из клеток в межклеточное пространство только в незначительном количестве. Не полностью гидроксилированный коллаген не может, кроме того, встраиваться в коллагеновую матрицу и очень легко протеолитически расщепляется. Вследствие этих эффектов количество осевшего вне клеток коллагена будет в целом снижаться. Из патентных заявок WO 02/064571 и WO 02/064080 известно, что определенные диамиды пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты и диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты могут быть аллостерическими ингибиторами ММП-13.

При таких заболеваниях, как остеоартрит и ревматизм, происходит разрушение сустава, в частности, обусловленное протеолитическим расщеплением коллагена коллагеназами. Коллагеназы относятся к надсемейству металлопротеиназ (МП) или матриксных металлопротеиназ (ММП). ММП расщепляют коллаген, ламинин, протеогликан, эластин или желатин в физиологических условиях и поэтому играют важную роль в костях и соединительной ткани. Известно множество различных ингибиторов ММП или коллагеназ (EP 0606046; WO 94/28889). Недостатками известных ингибиторов ММП часто являются недостаточная специфичность ингибирования только для одного класса ММП. Поэтому большинство ингибиторов ММП ингибируют одновременно несколько ММП, так как каталитические домены ММП имеют сходную структуру. Вследствие этого ингибиторы действуют нежелательным образом на многие ферменты, в том числе и на ферменты с витальными функциями (Massova I. et al., The FASEB Journal (1998) 12,1075-1095).

В попытках найти эффективные соединения для лечения заболеваний соединительной ткани было обнаружено, что соединения, применяемые согласно изобретению, являются сильными ингибиторами матриксной металлопротеиназы 13, причем соединения, применяемые согласно изобретению, по существу не действуют на ММП-3 и -8.

Поэтому объектом изобретения является соединение формулы I,

и/или все стереоизомерные формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем

для случая a)

R1 означает атом водорода или -(С₁-С₆)-алкил,

R2 означает -(С₁-С₆)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен

1. -(С₁-С₆)-алкил-O-(C₆-C₁₄)-арилом,

2. -(C₀-С₆)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом, в котором R8 означает

i) атом водорода или

ii) -(С₁-С₆)-алкил,

3. -C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают

i) атом водорода или

ii) -(С₁-С₆)-алкил или

R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота, атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещенными или замещены (С₁-C₆)-алкилом,

4. -(C₆-С₁₄)-арилом, где арил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

4.1) -CH₂-C(O)-O-R8, где R8 имеет указанное выше значение,

4.2) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,

4.3) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-NH-CN,

4.4) -O-(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,

4.5) -S(O)_y-(С₁-C₆)-алкил-C(O)-O-R8, где R8 имеет указанное выше значение, а y означает 1 или 2,

4.6) -S(O)_z-(C₁-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение и z равен нулю, 1 или 2,

4.7) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-N(R9)-(R10), где R8, R9 иR10 имеют указанное выше значение,

4.8) -C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, а Het означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую систему с числом звеньев от 3 до 10, которая содержит в цикле 1, 2 или 3 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера, и может быть незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

a) галогеном,

b) циано,

c) нитро,

d) гидрокси,

e) амино,

f) -C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом,

g) -C(O)-OH,

h) -(С₁-С₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

i) -O-(С₁-С₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4.9) -C(О)-N(R8)-(С₀-С₆)-алкил-(С₆-С₁₄)-арилом, причем арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

4.10) -CH₂-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют вышеуказанное значение,

4.11) -(CH₂)_y-N(R8)-C(O)-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а y означает 1 или 2,

4.12) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

4.13) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

4.14) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

4.15) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-O-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

4.16) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-O-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,

4.17) -(CH₂)_X-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, где R8 и x имеют указанное выше значение и R11 и R12 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают

4.17.1) атом водорода,

4.17.2) -(C₁-C₆)-алкил,

4.17.3) -(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арил, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

4.17.4) -(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

4.17.5)-C(O)-(C₁-C₆)-алкил,

4.17.6) -С(О)-(С₀-С₆)-алкил-(C₆-С₁₄)-арил,

4.17.7) -C(O)-(C₀-C₆)-алкил-Het,

4.17.8) -SO₂-(C₁-C₆)-алкил,

4.17.9) -SO₂-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арил,

4.17.10) -SO₂-(C₀-C₆)-алкил-Het,

4.18) -(CH₂)_x-N(R8)-S(O)₂-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x и R8 имеют указанное выше значение,

4.19) -(CH₂)_x-N(R8)-S(O)₂-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x и R8 имеют указанное выше значение,

4.20) -(CH₂)_x-N(R8)-S(O)₂-N(R8)-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение,

4.21) -(CH₂)_x-N(R8)-S(O)₂-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение,

4.22) -(CH₂)_x-N(R8)-S(O)₂-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение,

4.23) -(CH₂)_X-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO₂-R13, причем x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение, и R13 означает -(C₁-C₆)-алкил или -(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арил,

4.24) -S(O)₂-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и R8 имеет указанное выше значение,

4.25) S(O)₂-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а R8 имеет указанное выше значение,

4.26) -S(O)₂-N(R8)-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а R8 имеет указанное выше значение,

4.27) -S(O)₂-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

4.28) -S(O)₂-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

4.29) -O-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), или

4.30) -Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), или

4.31) -фенилом, причем фенильное кольцо незамещено или одно-, двух- или трехкратно замещено

4.31.1) галогеном,

4.31.2) -(C₁-C₆)-алкилом,

4.31.3) -O-(C₁-C₆)-алкилом,

4.31.4) -S(O)₂-R16, где R16 означает (С₁-C₆)-алкил или -NH₂,

5. -C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от 4.1) до 4.31) или от 4.8)a) до 4.8)i), а R8 имеет указанное выше значение, или

6. -C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het имеет указанное выше значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.31) или с 4.8)a) по 4.8)i), а R8 имеет указанное выше значение, или

7. -NH-(C₆-С₁₄)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.30) или с 4.8)a) по 4.8)i), или

8. -NH-Het, где Het имеет указанное выше значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.31) или с 4.8)a) по 4.8)i),

R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(С₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4. -O-(С₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или

5. -S-(C₁-C₆)-алкил или

R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который является ароматическим или насыщенным и содержит ноль, один или два гетероатома из ряда кислород, азот или сера, причем цикл незамещен или на одном или нескольких атомах углерода одно или двукратно замещен галогеном, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 имеют вышеуказанное в пунктах с 1. по 5. значение

или для случая b)

R1 означает атом водорода или -(С₁-C₆)-алкил,

R2 означает -(C₁-C₆)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен

1. -C(O)-O-R8', где R8' означает

1.1) атом водорода или

1.2) -(C₁-C₆)-алкил,

2. -(C₁-C₆)-алкил-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,

3. -(C₆-С₁₄)-арилом, где арил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

3.1) -(C₂-C₆)-алкил-С(О)-О-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,

3.2) -O-(C₁-C₆)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,

3.3) -N(R14)-(R15), где R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C₁-C₆)-алкилом,

3.4) -(CH₂)_k-N(R9')-(R10'), где k означает 2, 3, 4 или 5 и R9' и R10' одинаковые или разные и независимо друг от друга означают

3.4.1) водород или

3.4.2) -(C₁-C₆)-алкил, или

R9' и R10' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C₁-C₆)алкилом,

3.5) -O-(C₂-C₆)-алкил-N(R9')-R10', причем R9' и R10' имеют указанное выше значение,

3.6) -N(R8')-C(O)-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен

3.6.1) галогеном,

3.6.2) циано,

3.6.3) нитро,

3.6.4) гидрокси,

3.6.5) амино,

3.6.6) -C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом или

3.6.7) -C(O)-OH и R8' имеет вышеуказанное значение,

3.7) -фенилом, причем фенильное кольцо незамещено или одно-, двух- или трехкратно замещено

3.7.1) галогеном,

3.7.2) -(C₁-C₆)-алкилом,

3.7.3) -O-(C₁-C₆)-алкилом,

3.7.4) -S(O)₂-R16', причем R16' означает (С₁-С₆)-алкил или -NH₂,

4. Het, причем Het означает насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую гетероциклическую систему с числом звеньев от 3 до 10, которая содержит в цикле 1, 2 или 3 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера, и незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен

4.1) галогеном,

4.2) циано,

4.3) нитро,

4.4) гидрокси,

4.5) амино,

4.6) -C(O)-О(C₁-C₆)-алкилом,

4.7) -C(O)-OH,

4.8) -(С₁-C₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4.9) -O-(C₁-C₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4.10) пиридилом или

4.11) фенилом, причем фенил незамещен или одно- или многократно и независимо друг от друга замещен остатком из ряда галоген, -(C₁-C₆)-алкокси и -(C₁-C₆)-алкил, и

R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который насыщен или содержит один или два гетероатома из ряда кислород, азот или сера, причем цикл незамещен или на одном или нескольких атомах углерода одно- или двукратно замещен галогеном, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 означают водород, при условии, что исключается незамещенный бензо[1,3]диоксольный цикл.

Michael Murray удалось показать, что соединения, которые содержат незамещенный цикл бензо[1,3]диоксола в качестве остатка, ингибируют фермент печени цитохром P450 (Michael Murray, Current Drug Metabolism 2000, 67-84). Указанный остаток является ответственным за эти существенные токсикологические эффекты. Поэтому он был исключен из соединений формулы I.

Другим объектом изобретения является соединение формулы I, причем для случая a)

R1 означает атом водорода или -(С₁-C₆)-алкил,

R2 означает -(C₁-C₆)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен

1. -(C₁-C₆)-алкил-O-(С₆-С₁₄)-арилом,

2. -(С₀-C₆)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом, где R8 означает

i) атом водорода

ii) -(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен -NH₂, -CN, -OH, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом, -C(O)-NH-OH, NO₂ или галогеном или

iii) -OH,

3. -C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают

i) атом водорода или

ii) -(С₁-C₆)-алкил или

R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C₁-C₆)-алкилом,

4. фенилом, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

4.1) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-O-R8, где R8 имеет указанное выше значение,

4.2) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,

4.3) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-NH-CN,

4.4) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-(C₀-C₆)-алкил-Het, причем Het означает остаток из группы азепина, азетидина, азиридина, бензимидазола, бензофурана, бензо[1,4]диоксина, 1,3-бензодиоксола, 4H-бензо[1,4]оксазина, бензоксазола, бензотиазола, бензотиофена, хиназолина, хинолина, хиноксалина, хромана, циннолина, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, 1,4-диоксина, диоксола, фурана, имидазола, индазола, индола, изохинолина, изохромана, изоиндола, изотиазола, изоксазола, морфолина, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазола, оксирана, пиперазина, пиперидина, фталазина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиридоимидазола, пиридопиридина, пиридопиримидина, пиррола, пирролидина, тетразола, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, тиазола, тиоморфолина, тиофена, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,4-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, и где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

a) галогеном,

b) циано,

c) нитро,

d) гидрокси,

e) амино,

f) -C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом,

g) -C(O)-OH,

h) -(C₁-C₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

i) -O-(C₁-C₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или

-N(R9)-(R10), или

j) =0,

k) -Het, где Het определен, как выше,

l) -(C₂-C₆)-алкенилом, причем алкенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или -N(R9)-(R10), или

m) -(C₂-C₆)-алкинилом, причем алкинил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или

-N(R9)-(R10),

4.5) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-(C₀-C₆)-алкил-OH,

4.6) -O-(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,

4.7) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-N(R9)-(R10), где R8, R9 и R10 имеют указанное выше значение,

4.8) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-S(O)₂-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het определен выше и является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m) и R8 имеет указанное выше значение,

4.9) -(C₀-C₄)-алкил-S(O)₂-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.10) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, а Het имеет указанное выше значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.11) -(C₀-C₆)-алкил-C(О)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенилом, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.12) -(C₀-C₆)-алкил-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют вышеуказанное значение,

4.13) -(CH₂)_y-N(R8)-C(O)-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m) и y означает 1 или 2,

4.14) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.15) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-С(О)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.16) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.17) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкенилом, где алкенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.18) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₆)-алкинилом, где алкинил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.19) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.20) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21) -(C₀-C₄)-алкил-N(R8)-C(O)-(C₀-C₆)-алкил-N(R11)-R12, где R8 имеет указанное выше значение и R11 и R12 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают

4.21.1) атом водорода,

4.21.2) -(C₁-C₆)-алкил,

4.21.3) -(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.4) -(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.5) -C(O)-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.6) -C(O)-(C₃-C₆)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.7) -C(O)-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.8) -C(O)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.9) -SO₂-(C₀-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.10) -NH-SO₂-(C₀-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.11) -SO₂-(C₀-C₆)-алкил-(C₆-C₁₄)-фенил-(C₀-C₆)-алкил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.21.12) -SO₂-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

4.22) -O-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m), или

4.23) -(C₀-С₄)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),

5. -C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкилфенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.23) или с 4.4)a) по 4.4)m), а R8 имеет указанное выше значение, или

6. -C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-Het, где Het означает азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 13-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от 4.1) до 4.4) или от 4.4)a) до 4.4)m), а R8 имеет указанное выше значение,

R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или

4. -O-(С₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или

R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, независимо друг от друга образуют диоксановый, диоксоловый, дигидрофурановый или фурановый цикл, причем цикл незамещен или на одном или нескольких атомов углерода одно- или двукратно замещен галогеном, и другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 имеют вышеуказанное в пунктах с 1 по 4 значение,

или для случая b)

R1 означает атом водорода или -(C₁-C₄)-алкил,

R2 означает -(С₁-C₄)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен

1. -C(O)-O-R8', где R8' означает

1.1) атом водорода или

1.2) -(C₁-C₄)-алкил,

2. -(C₁-C₄)-алкил-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,

3. фенил, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

3.1) -(C₂-C₄)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,

3.2) -O-(C₁-C₄)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,

3.3) -N(R14)-(R15), где R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который можно вывести из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (С₁-C₄)-алкилом,

3.4) -(CH₂)_k-N(R9')-(R10'), где k означает 2, 3, 4 или 5, и R9' и R10' одинаковые или разные и независимо друг от друга означают

3.4.1) атом водорода или

3.4.2) -(C₁-C₆)-алкил или

R9' и R10' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C₁-С₄)-алкилом,

3.5) -O-(C₂-C₆)-алкил-N(R9')-R10', причем R9' и R10' имеют указанное выше значение,

3.6) -N(R8')-C(O)-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен

3.6.1) галогеном,

3.6.2) циано,

3.6.3) нитро,

3.6.4) гидрокси,

3.6.5) амино,

3.6.7) -C(O)-O-(C₁-C₆)-алкилом или

3.6.8) -C(O)-OH, и R8' имеет вышеуказанное значение,

3.7) -фенилом, причем фенильное кольцо незамещено или одно-, двух- или трехкратно замещено

3.7.1) галогеном,

3.7.2) -(C₁-C₆)-алкилом,

3.7.3) -O-(С₁-C₆)-алкилом, или

3.7.4) -S(O)₂-R16', где R16' означает (С₁-C₆)-алкил или -NH₂,

4. Het, причем Het означает азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

4.1) галогеном,

4.2) циано,

4.3) нитро,

4.4) гидрокси,

4.5) амино,

4.6) -C(O)-О-(C₁-C₆)-алкилом,

4.7) -C(O)-OH,

4.8) -(C₁-C₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4.9) -O-(C₁-C₆)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4.10) пиридилом или

4.11) фенилом, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен остатком из ряда галоген, -(C₁-C₆)-алкокси и -(C₁-C₆)-алкил, и

R4 и R5 или R5 и R6 вместе с фенильным кольцом и атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют циклическую систему из ряда бензо[1,4]диоксан, 2,3-дигидробензофуран и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 означают атом водорода.

Следующим объектом изобретения является соединение формулы I, причем

в случае a)

R1 означает атом водорода,

R2 означает -(C₁-C₃)-алкил, причем алкил замещен

1. фенилом, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

1.1) -CH₂-C(O)-O-R8, где R8 означает водород, метил, этил, пропил или бутил,

1.2) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 означают атом водорода, метил, этил, пропил или бутил, или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C₁-С₄)-алкилом,

1.3) -(C₀-C₄)-алкил-C(O)-NH-CN,

1.4) -O-(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют значение, указанное в 1.2),

1.5) -(C₀-C₆)-алкил-C(O)-N(R8)-(C₀-C₆)-алкил-N(R9)-(R10), где R8, R9 и R10 имеют указанное выше значение,

1.6) -C(O)-N(R8)-(C₀-C₂)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, а Het означает азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

a) галогеном,

b) циано,

c) нитро,

d) гидрокси,

e) амино,

f) -C(O)-O-(C₁-C₄)-алкилом,

g) -C(O)-OH,

h) -(C₁-C₄)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

i) -O-(C₁-C₄)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или

1.7) -C(O)-N(R8)-(C₀-C₄)-алкилфенилом, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

1.8) -CH₂-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,

1.9) -(CH₂)_y-N(R8)-C(O)-(C₁-C₄)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и y означает 1 или 2,

1.10) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-(C₀-C₂)-алкилфенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,

1.11) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-(C₀-C₂)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,

1.12) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-O-(C₁-C₄)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,

1.13) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-O-(C₀-C₄)-алкилфенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,

1.14) -(CH₂)_x-N(R8)-C(O)-O-(C₀-C₄)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,

1.15) -(CH₂)_X-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, где R8 и x имеют указанное выше значение, а R11 и R12 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают

1.15.1) атом водорода,

1.15.2) метил, этил, пропил или бутил,

1.15.3) -(C₀-C₂)-алкилфенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

1.15.4) -(C₀-C₂)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),

1.15.5) -C(O)-(C₁-C₄)-алкил,

1.15.6) -C(O)-(C₀-C₂)-алкилфенил,

1.15.7) -C(O)-(C₀-C₂)-алкил-Het,

1.15.9) -SO₂-(C₀-C₄)-алкилфенил или

1.15.10) -SO₂-(C₀-C₂)-алкил-Het,

R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают

1. атом водорода,

2. галоген,

3. -(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,

4. -O-(C₁-C₆)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или

R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг от друга образуют диоксановый, диоксоловый, дигидрофурановый или фурановый цикл, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 имеют значение, указанное выше в пунктах с 1. до 4.,

или для случая b)

R1 означает атом водорода,

R2 означает -(C₁-C₂)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен

1. -C(O)-O-R8', где R8' означает

1.1) атом водорода или

1.2) -(С₁-C₂)-алкил,

2. фенилом, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен

2.1) -O-(C₂-C₄)-алкил-N(R9')-R10', причем R9' и R10' независимо друг от друга означают атом водорода, метил или этил, или R9' и R10' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина, и в случае пиперазина второй атом азота может быть замещен метилом или этилом,

2.2) -O-(C₁-C₂)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' независимо друг от друга означает атом водорода, метил или этил, или

2.3) -N(R14)-(R15), где R14 и R15 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены метилом или этилом,

2.4) -(CH₂)_k-N(R9')-(R10'), где k означает 2, 3 или 4, а R9' и R10' одинаковые или разные и независимо друг от друга означают атом водорода, метил или этил, или R9' и R10' вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина, и в случае пиперазина второй атом азота может быть замещен метилом или этилом, и

R4 и R5 или R5 и R6 вместе с фенильным кольцом и атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют циклическую систему из ряда бензо[1,4]диоксан, 2,3-дигидробензофуран и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 означают атом водорода.

Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы I, представляющее собой

4-(3-метоксибензиламид)-6-(4-пропилкарбамоилбензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,

4-(4-изопропилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,

[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминоизопропиловый эфир,

4-(3-метоксибензиламид)-6-[(2-феноксиэтил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,

(5-{[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-пентил)-карбоксиамин