Композиции и способы терапии и диагностики рака молочной железы

Композиции и способы терапии и диагностики рака молочной железы

Реферат

ОБЛАСТИ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Данное изобретение, в общем, относится к терапии и диагностике злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы. Более конкретно изобретение относится к полипептидам, содержащим, по меньшей мере, часть белка опухоли молочной железы, и к полинуклеотидам, кодирующим такие полипептиды. Такие полипептиды и полинуклеотиды можно использовать в композициях для предотвращения и лечения рака молочной железы и для диагностики и контроля таких злокачественных опухолей.

ПРЕДПОСЫЛКА ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Рак молочной железы представляет существенную проблему для здоровья женщин и Соединенных Штатах и во всем мире. Хотя были достигнуты успехи в выявлении и лечении заболевания, рак молочной железы остается второй главной причиной связанных со злокачественными опухолями смертельных исходов у женщин, поражающим каждый год более 180000 женщин в Соединенных Штатах. Для женщин в Северной Америке шанс заболеть раком молочной железы в течение жизни составляет один из восьми.

В настоящее время нет вакцины или другого универсального успешного способа предотвращения или лечения рака молочной железы. Терапия заболевания в настоящее время основана на комбинации ранней диагностики (посредством обычных процедур скрининга молочной железы) и агрессивного лечения, которое может включать один или несколько из множества способов лечения, таких как хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и гормональная терапия. Курс лечения в конкретном случае рака молочной железы часто выбирают на основе ряда прогностических параметров, включая анализ специфичных опухолевых маркеров. Смотри, например, Porter-Jordan and Lippman, Breast Cancer 8: 73-100 (1994). Однако использование установленных маркеров часто приводит к результату, который трудно интерпретировать, и высокая смертность, наблюдаемая среди пациентов с раком молочной железы, свидетельствует о том, что необходимы усовершенствования в области лечения, диагностики и предупреждения заболевания.

Следовательно, в данной области существует необходимость в усовершенствованных способах лечения и диагностики рака молочной железы. Данное изобретение удовлетворяет указанные потребности и, кроме того, дает другие связанные преимущества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Кратко, данное изобретение относится к композициям и способам диагностики и терапии злокачественной опухоли, такой как рак молочной железы. В одном аспекте данное изобретение относится к полипептидам, содержащим, по меньшей мере, часть белка опухоли молочной железы или его вариант. Определенные части и другие варианты являются иммуногенными, так что способность варианта реагировать с антигенспецифичной антисывороткой существенно не снижается. В некоторых вариантах полипептид содержит последовательность, которую кодирует полинуклеотидная последовательность, выбранная из группы, состоящей из: последовательностей, указанных SEQ ID NO: 1-175, 178, 180, 182-468, 474, 476, 477, 479, 484, 486 и 489; (b) вариантов последовательности, указанной в SEQ ID NO: 1-175, 178, 180, 182-468, 474, 476, 477, 479, 484, 486 и 489; и (c) комплементов последовательности (a) или (b). В конкретных вариантах полипептиды согласно данному изобретению содержат, по меньшей мере, часть белка опухоли, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательностей, указанных в SEQ ID NO: 176, 179, 181, 469-473, 475, 485, 487 и 488, и их варианты.

Данное изобретение, кроме того, относится к полинуклеотидам, которые кодируют полипептид, описанный выше, или их частям (таким как часть, кодирующая, по меньшей мере, 15 аминокислотных остатков белка опухоли молочной железы), к экспрессирующим векторам, содержащим такие полинуклеотиды, и клеткам-хозяевам, трансформированным или трансфицированным такими экспрессирующими векторами.

В других аспектах данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим полипептид или полинуклеотид, которые описаны выше, и физиологически приемлемый носитель.

В связанном аспекте данное изобретение относится к иммуногенным композициям или вакцинам для профилактического или терапевтического применения. Такие композиции содержат полипептид или полинуклеотид, которые описаны выше, и иммуностимулятор.

Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, которые содержат: (а) антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который специфично связывается с белком опухоли молочной железы; и (b) физиологически приемлемый носитель.

В следующих аспектах данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим: (а) антиген-презентирующую клетку, которая экспрессирует полипептид, описанный выше, и (b) фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Антиген-презентирующие клетки включают дендритные клетки, макрофаги, моноциты, фибробласты и В-клетки.

В связанных аспектах представлены иммуногенные композиции или вакцины, которые содержат: (а) антиген-презентирующую клетку, которая экспрессирует полипептид, описанный выше, и (b) иммуностимулятор.

В других аспектах данное изобретение, кроме того, относится к гибридным белкам, которые содержат, по меньшей мере, один полипептид, который описан выше, а также к полинуклеотидам, кодирующим такие гибридные белки. Примерные гибридные белки согласно данному изобретению содержат первую часть аминокислот и вторую часть аминокислот, где первая часть аминокислот включает в себя 9 или более непрерывно следующих друг за другом аминокислот из маммаглобина, который изображен аминокислотами 1-93 SEQ ID NO: 493; где вторая часть аминокислот включает в себя 9 или более непрерывно следующих друг за другом аминокислот из B726P, которые изображены SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 469 или SEQ ID NO: 176; и где первая часть аминокислот связана либо с аминоконцом, либо карбоксильным концом второй части аминокислот.

Кроме того, в следующих вариантах данное изобретение относится к гибридным белкам, в которых указанная первая часть аминокислот выбрана из группы, состоящей из:

IDELKECFLNQTDETLSNVE (аминокислоты 59-78 SEQ ID NO: 493);

TTNAIDELKECFLNQ (аминокислоты 55-69 SEQ ID NO: 493);

SQHCYAGSGCPLLENVISKTI (аминокислоты 13-33 SEQ ID NO: 493);

EYKELLQEFIDDNATTNAID (аминокислоты 41-60 SEQ ID NO: 493);

KLLMVLMLA (аминокислоты 2-10 SEQ ID NO: 493);

QEFIDDNATTNAI (аминокислоты 47-59 SEQ ID NO: 493); и

LKECFLNQTDETL (аминокислоты 62-74 SEQ ID NO: 493).

В альтернативных вариантах представлены гибридные белки, в которых вторая часть аминокислот включает в себя 9 или более непрерывно следующих друг за другом аминокислот, кодируемых (1) объединенной открытой рамкой считывания (ORF) из «левой» и «правой» ORF, B726P, указанной в SEQ ID NO: 475; (2) «левой» ORF B726P, которая изображена в SEQ ID NO: 469; и (3) «правой» ORF B726P, указанной в SEQ ID NO: 176. Гибридные белки согласно данному изобретению также могут содержать вторую часть аминокислот, которая включает в себя 9 или более непрерывно следующих друг за другом аминокислот из аминокислотной последовательности, изображенной аминокислотами 1-129 SEQ ID NO: 475. Кроме того, дополнительные примеры гибридных белков изображены здесь в виде SEQ ID NO: 493; SEQ ID NO: 494 и SEQ ID NO: 495.

Представлены гибридные белки, в которых часть аминокислот маммаглобина связана с аминоконцом части аминокислот B726P, наряду с тем, что представлены другие гибридные белки, в которых часть аминокислот маммаглобина связана с карбоксильным концом части аминокислот B726P. Связь между частью аминокислот маммаглобина и частью B726P может быть представлена ковалентной связью. Кроме того, участок аминокислот либо несвязанный, либо связанный с маммаглобином и/или B726P, может быть включен между или на амино- или на карбоксильном конце части аминокислот маммаглобина и/или B726P.

Данное изобретение также относится к изолированным полинуклеотидам, которые кодируют любой из гибридных белков, которые здесь конкретно описаны, а также те гибридные белки, которые могут быть получены при обычном экспериментировании специалистом в данном области.

Связанные аспекты относятся к фармацевтическим композициям, содержащим гибридный белок или полинуклеотид, кодирующий гибридный белок, в комбинации с физиологически приемлемым носителем.

Кроме того, в других аспектах представлены композиции, которые содержат гибридный белок или полинуклеотид, кодирующий гибридный белок, в комбинации с иммуностимулятором.

В следующих аспектах данное изобретение относится к способам ингибирования развития злокачественной опухоли у пациента, включающим в себя введение пациенту композиции, указанной выше. Пациент может быть поражен раком молочной железы, и в этом случае способы обеспечивают лечение заболевания, или пациенту, у которого предполагается риск развития заболевания, может быть проведено профилактическое лечение.

В других аспектах данное изобретение, кроме того, относится к способам удаления опухолевых клеток из биологического образца, включающим в себя осуществление контакта биологического образца с Т-клетками, которые специфично реагируют с белком опухоли молочной железы, при этом стадию контактирования выполняют в условиях и в течение времени, достаточных для того, чтобы обеспечить удаление клеток, экспрессирующих белок, из образца.

В связанных аспектах представлены способы ингибирования развития злокачественной опухоли у пациента, включающие в себя введение пациенту биологического образца, обработанного, как описано выше.

В других аспектах, кроме того, представлены способы стимуляции и/или экспансии Т-клеток, специфичных по отношению к белку опухоли молочной железы, включающие в себя осуществление контакта Т-клеток с одним или несколькими из следующих факторов: (i) полипептидом, который описан выше; (ii) полинуклеотидом, кодирующим такой полипептид; и/или (iii) антиген-презентирующей клеткой, которая экспрессирует такой полипептид; в условиях и в течение времени, достаточных для обеспечения стимуляции и/или экспансии Т-клеток. Также представлены изолированные популяции Т-клеток, включающие в себя Т-клетки, полученные, как описано выше.

В следующих аспектах данное изобретение относится к способам ингибирования развития злокачественной опухоли у пациента, включающим в себя введение пациенту эффективного количества популяции Т-клеток, которая описана выше.

Данное изобретение, кроме того, относится к способам ингибирования развития злокачественной опухоли у пациента, включающим в себя следующие стадии: (а) инкубирование CD4⁺ и/или CD8⁺ Т-клеток, выделенных из организма пациента с одним или несколькими из следующих факторов: (i) полипептидом, содержащим, по меньшей мере, иммуногенную часть белка опухоли молочной железы; (ii) полинуклеотидом, кодирующим такой полипептид; и (iii) антиген-презентирующей клеткой, которая экспрессирует такой полипептид; и (b) введение пациенту эффективного количества пролиферирующих Т-клеток, и тем самым ингибирование развития злокачественной опухоли у пациента. Пролиферирующие клетки перед введением пациенту можно, но не обязательно, клонировать.

В следующих аспектах данное изобретение относится к способам определения наличия или отсутствия злокачественной опухоли у пациента, включающим в себя: (а) осуществление контакта биологического образца, полученного от пациента, со связывающим агентом, который связывается с полипептидом, указанным выше; (b) определение в образце количества полипептида, который связывается со связывающим агентом; и (с) сравнение количества полипептида с предварительно определенным отсекающим значением и определение исходя из этого наличия или отсутствия злокачественной опухоли у пациента. В предпочтительных вариантах связывающим агентом является антитело, более предпочтительно моноклональное антитело. Злокачественной опухолью является рак молочной железы.

В других аспектах данное изобретение также относится к способам мониторинга прогрессирования злокачественной опухоли у пациента. Такие способы включают в себя следующие стадии: (а) осуществление контакта биологического образца, полученного от пациента в первой временной точке, со связывающим агентом, который связывает полипептид, указанный выше; (b) определение в образце количества полипептида, который связывается со связывающим агентом; (с) повторение стадий (а) и (b) с использованием биологического образца, полученного от пациента в более поздней временной точке; и (d) сравнение количества полипептида, определенного на стадии (с) с количеством, определенным на стадии (b), и тем самым осуществление мониторинга прогрессирования злокачественной опухоли у пациента.

В других аспектах данное изобретение, кроме того, относится к способам определения наличия или отсутствия злокачественной опухоли у пациента, включающим в себя следующие стадии: (а) осуществление контакта биологического образца, полученного от пациента, с олигонуклеотидом, который гибридизуется с полинуклеотидом, который кодирует белок опухоли молочной железы; (b) определение в образце уровня полинуклеотида, предпочтительно мРНК, который гибридизуется с олигонуклеотидом; и (с) сравнение уровня полинуклеотида, который гибридизуется с олигонуклеотидом, с предварительно определенным отсекающим значением, и тем самым определение наличия или отсутствия злокачественной опухоли у пациента. В некоторых вариантах количество мРНК определяют посредством полимеразной цепной реакции, например, с использованием, по меньшей мере, одного олигонуклеотидного праймера, который гибридизуется с полинуклеотидом, кодирующим полипептид, который указан выше, или комплементом такого полинуклеотида. В других вариантах количество мРНК определяют с применением способа гибридизации, используя олигонуклеотидный зонд, который гибридизуется с полинуклеотидом, который кодирует полипептид, указанный выше, или с комплементом такого полинуклеотида.

В связанных аспектах представлены способы мониторинга прогрессирования злокачественной опухоли у пациента, включающие в себя следующие стадии: (а) осуществление контакта биологического образца, полученного от пациента, с олигонуклеотидом, который гибридизуется с полинуклеотидом, который кодирует белок опухоли молочной железы; (b) определение в образце количества полинуклеотида, который гибридизуется с олигонуклеотидом, (с) повторение стадий (а) и (b) с использованием биологического образца, полученного от пациента в более поздней временной точке; и (d) сравнение количества полинуклеотида, определенного на стадии (с), с количеством, определенным на стадии (b), и тем самым осуществление мониторинга прогрессирования злокачественной опухоли у пациента.

В следующих аспектах данное изобретение относится к антителам, таким как моноклональные антитела, которые связываются с полипептидом, описанным выше, а также к диагностическим наборам, содержащим такие антитела. Также представлены диагностические наборы, содержащие один или несколько олигонуклеотидных зондов или праймеров, описанных выше.

Указанные и другие аспекты данного изобретения станут очевидными при обращении к следующему подробному описанию и чертежу. Все сообщаемые здесь ссылки включены в виде ссылок в полном объеме, как они были бы включены при отдельном цитировании.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА И ИДЕНТИФИКАТОРОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ.

На чертеже показаны результаты Нозерн-блота клона SYN18C6 (SEQ ID NO: 40).

SEQ ID NO: 1 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT2.

SEQ ID NO: 2 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT6.

SEQ ID NO: 3 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT7.

SEQ ID NO: 4 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT10.

SEQ ID NO: 5 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT13.

SEQ ID NO: 6 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT14.

SEQ ID NO: 7 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT15.

SEQ ID NO: 8 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT16.

SEQ ID NO: 9 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT17.

SEQ ID NO: 10 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT22.

SEQ ID NO: 11 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT25.

SEQ ID NO: 12 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT28.

SEQ ID NO: 13 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT32.

SEQ ID NO: 14 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT33.

SEQ ID NO: 15 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT34.

SEQ ID NO: 16 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT36.

SEQ ID NO: 17 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT37.

SEQ ID NO: 18 представляет собой определенную последовательность кДНК JBT51.

SEQ ID NO: 19 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT1.

SEQ ID NO: 20 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT7.

SEQ ID NO: 21 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT11.

SEQ ID NO: 22 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT14.

SEQ ID NO: 23 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT18.

SEQ ID NO: 24 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT19.

SEQ ID NO: 25 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT20.

SEQ ID NO: 26 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT21.

SEQ ID NO: 27 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT22.

SEQ ID NO: 28 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT28.

SEQ ID NO: 29 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT29.

SEQ ID NO: 30 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT33.

SEQ ID NO: 31 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT37.

SEQ ID NO: 32 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT38.

SEQ ID NO: 33 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT47.

SEQ ID NO: 34 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT48.

SEQ ID NO: 35 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT50.

SEQ ID NO: 36 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT51.

SEQ ID NO: 37 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT52.

SEQ ID NO: 38 представляет собой определенную последовательность кДНК JBTT54.

SEQ ID NO: 39 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN17F4.

SEQ ID NO: 40 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN18C6 (также известного как В709Р).

SEQ ID NO: 41 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN19A2.

SEQ ID NO: 42 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN19C8.

SEQ ID NO: 43 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN20A12.

SEQ ID NO: 44 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN20G6.

SEQ ID NO: 45 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN20G6-2.

SEQ ID NO: 46 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21B9.

SEQ ID NO: 47 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21B9-2.

SEQ ID NO: 48 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21C10.

SEQ ID NO: 49 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21G10.

SEQ ID NO: 50 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21G10-2.

SEQ ID NO: 51 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21G11.

SEQ ID NO: 52 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21G11-2.

SEQ ID NO: 53 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN21H8.

SEQ ID NO: 54 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22A10.

SEQ ID NO: 55 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22A10-2.

SEQ ID NO: 56 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22A12.

SEQ ID NO: 57 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22A2.

SEQ ID NO: 58 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22B4.

SEQ ID NO: 59 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22C2.

SEQ ID NO: 60 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22E10.

SEQ ID NO: 61 представляет собой определенную последовательность кДНК SYN22F2.

SEQ ID NO: 62 представляет собой рассчитанную аминокислотную последовательность SYN18C6 (также известную как B709P).

SEQ ID NO: 63 представляет собой определенную последовательность кДНК B723P.

SEQ ID NO: 64 представляет собой определенную последовательность кДНК B724P.

SEQ ID NO: 65 представляет собой определенную последовательность кДНК B770P.

SEQ ID NO: 66 представляет собой определенную последовательность кДНК B716P.

SEQ ID NO: 67 представляет собой определенную последовательность кДНК B725P.SEQ ID NO: 68 представляет собой определенную последовательность кДНК B717P.

SEQ ID NO: 69 представляет собой определенную последовательность кДНК B771P.

SEQ ID NO: 70 представляет собой определенную последовательность кДНК B722P.

SEQ ID NO: 71 представляет собой определенную последовательность кДНК B726P.

SEQ ID NO: 72 представляет собой определенную последовательность кДНК B727P.

SEQ ID NO: 73 представляет собой определенную последовательность кДНК B728P.

SEQ ID NO: 74-87 представляют собой определенные последовательности кДНК выделенных клонов, которые проявляют гомологию с известными последовательностями.

SEQ ID NO: 88 представляет собой определенную последовательность кДНК 13053.

SEQ ID NO: 89 представляет собой определенную последовательность кДНК 13057.

SEQ ID NO: 90 представляет собой определенную последовательность кДНК 13059.

SEQ ID NO: 91 представляет собой определенную последовательность кДНК 13065.

SEQ ID NO: 92 представляет собой определенную последовательность кДНК 13067.

SEQ ID NO: 93 представляет собой определенную последовательность кДНК 13068.

SEQ ID NO: 94 представляет собой определенную последовательность кДНК 13071.

SEQ ID NO: 95 представляет собой определенную последовательность кДНК 13072.

SEQ ID NO: 96 представляет собой определенную последовательность кДНК 13073.

SEQ ID NO: 97 представляет собой определенную последовательность кДНК 13075.

SEQ ID NO: 98 представляет собой определенную последовательность кДНК 13078.

SEQ ID NO: 99 представляет собой определенную последовательность кДНК 13079.

SEQ ID NO: 100 представляет собой определенную последовательность кДНК 13081.

SEQ ID NO: 101 представляет собой определенную последовательность кДНК 13082.

SEQ ID NO: 102 представляет собой определенную последовательность кДНК 13092.

SEQ ID NO: 103 представляет собой определенную последовательность кДНК 13097.

SEQ ID NO: 104 представляет собой определенную последовательность кДНК 13101.

SEQ ID NO: 105 представляет собой определенную последовательность кДНК 13102.

SEQ ID NO: 106 представляет собой определенную последовательность кДНК 13119.

SEQ ID NO: 107 представляет собой определенную последовательность кДНК 13131.

SEQ ID NO: 108 представляет собой определенную последовательность кДНК 13133.

SEQ ID NO: 109 представляет собой определенную последовательность кДНК 13135.

SEQ ID NO: 110 представляет собой определенную последовательность кДНК 13139.

SEQ ID NO: 111 представляет собой определенную последовательность кДНК 13140.

SEQ ID NO: 112 представляет собой определенную последовательность кДНК 13146.

SEQ ID NO: 113 представляет собой определенную последовательность кДНК 13147.

SEQ ID NO: 114 представляет собой определенную последовательность кДНК 13148.

SEQ ID NO: 115 представляет собой определенную последовательность кДНК 13149.

SEQ ID NO: 116 представляет собой определенную последовательность кДНК 13151.

SEQ ID NO: 117 представляет собой определенную последовательность кДНК 13051.

SEQ ID NO: 118 представляет собой определенную последовательность кДНК 13052.

SEQ ID NO: 119 представляет собой определенную последовательность кДНК 13055.

SEQ ID NO: 120 представляет собой определенную последовательность кДНК 13058.

SEQ ID NO: 121 представляет собой определенную последовательность кДНК 13062.

SEQ ID NO: 122 представляет собой определенную последовательность кДНК 13064

SEQ ID NO: 123 представляет собой определенную последовательность кДНК 13080

SEQ ID NO: 124 представляет собой определенную последовательность кДНК 13093.

SEQ ID NO: 125 представляет собой определенную последовательность кДНК 13094.

SEQ ID NO: 126 представляет собой определенную последовательность кДНК 13095.

SEQ ID NO: 127 представляет собой определенную последовательность кДНК 13096.

SEQ ID NO: 128 представляет собой определенную последовательность кДНК 13099.

SEQ ID NO: 129 представляет собой определенную последовательность кДНК 13100

SEQ ID NO: 130 представляет собой определенную последовательность кДНК 13103.

SEQ ID NO: 131 представляет собой определенную последовательность кДНК 13106.

SEQ ID NO: 132 представляет собой определенную последовательность кДНК 13107.

SEQ ID NO: 133 представляет собой определенную последовательность кДНК 13108.

SEQ ID NO: 134 представляет собой определенную последовательность кДНК 13121

SEQ ID NO: 135 представляет собой определенную последовательность кДНК 13126.

SEQ ID NO: 136 представляет собой определенную последовательность кДНК 13129.

SEQ ID NO: 137 представляет собой определенную последовательность кДНК 13130.

SEQ ID NO: 138 представляет собой определенную последовательность кДНК 13134.

SEQ ID NO: 139 представляет собой определенную последовательность кДНК 13141.

SEQ ID NO: 140 представляет собой определенную последовательность кДНК 13142.

SEQ ID NO: 141 представляет собой определенную последовательность кДНК 14376.

SEQ ID NO: 142 представляет собой определенную последовательность кДНК 14377.

SEQ ID NO: 143 представляет собой определенную последовательность кДНК 14383.

SEQ ID NO: 144 представляет собой определенную последовательность кДНК 14384.

SEQ ID NO: 145 представляет собой определенную последовательность кДНК 14387.

SEQ ID NO: 146 представляет собой определенную последовательность кДНК 14392.

SEQ ID NO: 147 представляет собой определенную последовательность кДНК 14394.

SEQ ID NO: 148 представляет собой определенную последовательность кДНК 14398.

SEQ ID NO: 149 представляет собой определенную последовательность кДНК 14401.

SEQ ID NO: 150 представляет собой определенную последовательность кДНК 14402.

SEQ ID NO: 151 представляет собой определенную последовательность кДНК 14405.

SEQ ID NO: 152 представляет собой определенную последовательность кДНК 14409.

SEQ ID NO: 153 представляет собой определенную последовательность кДНК 14412.

SEQ ID NO: 154 представляет собой определенную последовательность кДНК 14414.

SEQ ID NO: 155 представляет собой определенную последовательность кДНК 14415.

SEQ ID NO: 156 представляет собой определенную последовательность кДНК 14416.

SEQ ID NO: 157 представляет собой определенную последовательность кДНК 14419.

SEQ ID NO: 158 представляет собой определенную последовательность кДНК 14426.

SEQ ID NO: 159 представляет собой определенную последовательность кДНК 14427.

SEQ ID NO: 160 представляет собой определенную последовательность кДНК 14375.

SEQ ID NO: 161 представляет собой определенную последовательность кДНК 14378.

SEQ ID NO: 162 представляет собой определенную последовательность кДНК 14379.

SEQ ID NO: 163 представляет собой определенную последовательность кДНК 14380.

SEQ ID NO: 164 представляет собой определенную последовательность кДНК 14381.

SEQ ID NO: 165 представляет собой определенную последовательность кДНК 14382.

SEQ ID NO: 166 представляет собой определенную последовательность кДНК 14388.

SEQ ID NO: 167 представляет собой определенную последовательность кДНК 14399.

SEQ ID NO: 168 представляет собой определенную последовательность кДНК 14406.

SEQ ID NO: 169 представляет собой определенную последовательность кДНК 14407.

SEQ ID NO: 170 представляет собой определенную последовательность кДНК 14408.

SEQ ID NO: 171 представляет собой определенную последовательность кДНК 14417.

SEQ ID NO: 172 представляет собой определенную последовательность кДНК 14418.

SEQ ID NO: 173 представляет собой определенную последовательность кДНК 14423.

SEQ ID NO: 174 представляет собой определенную последовательность кДНК 14424.

SEQ ID NO: 175 представляет собой определенную последовательность кДНК B726P-20.

SEQ ID NO: 176 является рассчитанной аминокислотной последовательностью B726P-20.

SEQ ID NO: 177 является праймером ПЦР.

SEQ ID NO: 178 представляет собой определенную последовательность кДНК B726P-74.

SEQ ID NO: 179 является рассчитанной аминокислотной последовательностью B726P-74.

SEQ ID NO: 180 представляет собой определенную последовательность кДНК B726P-79.

SEQ ID NO: 181 является рассчитанной аминокислотной последовательностью B726P-79.

SEQ ID NO: 182 представляет собой определенную последовательность кДНК 19439.1, проявляющую гомологию с геном маммаглобина.

SEQ ID NO: 183 представляет собой определенную последовательность кДНК 19407.1, проявляющую гомологию с геном кератина человека.

SEQ ID NO: 184 представляет собой определенную последовательность кДНК 19428.1, проявляющую гомологию с клоном хромосомы 17 человека.

SEQ ID NO: 185 представляет собой определенную последовательность кДНК B808P (19408), не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 186 представляет собой определенную последовательность кДНК 19460.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 187 представляет собой определенную последовательность кДНК 19419.1, проявляющую гомологию с легкой цепью каппа Ig.

SEQ ID NO: 188 представляет собой определенную последовательность кДНК 19411.1, проявляющую гомологию с коллагеном альфа-1 человека.

SEQ ID NO: 189 представляет собой определенную последовательность кДНК 19420.1, проявляющую гомологию с протеиназой-3 mus musculus.

SEQ ID NO: 190 представляет собой определенную последовательность кДНК 19432.1, проявляющую гомологию с боксом высоко подвижной группы человека.

SEQ ID NO: 191 представляет собой определенную последовательность кДНК 19412.1, проявляющую гомологию с геном активатора плазминогена человека.

SEQ ID NO: 192 представляет собой определенную последовательность кДНК 19415.1, проявляющую гомологию с активируемой митогеном протеинкиназой.

SEQ ID NO: 193 представляет собой определенную последовательность кДНК 19409.1, проявляющую гомологию с белком хондроитинсульфат-протеогликана.

SEQ ID NO: 194 представляет собой определенную последовательность кДНК 19406.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 195 is представляет собой определенную последовательность кДНК 19421.1, проявляющую гомологию с фибронектином человека.

SEQ ID NO: 196 представляет собой определенную последовательность кДНК 19426.1, проявляющую гомологию с элементом 3, отвечающим на рецептор ретиноевой кислоты.

SEQ ID NO: 197 представляет собой определенную последовательность кДНК 19425.1, проявляющую гомологию с мРНК MyD88.

SEQ ID NO: 198 представляет собой определенную последовательность кДНК 19424.1, проявляющую гомологию с мРНК пептидного транспортера (TAP-1)

SEQ ID NO: 199 представляет собой определенную последовательность кДНК 19429.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 200 представляет собой определенную последовательность кДНК 19435.1, проявляющую гомологию с муцином полиморфного эпителия человека.

SEQ ID NO: 201 представляет собой определенную последовательность кДНК B813P (19434.1), проявляющую гомологию с фактором транскрипции GATA-3 человека.

SEQ ID NO: 202 представляет собой определенную последовательность кДНК 19461.1, проявляющую гомологию с геном AP-2 человека.

SEQ ID NO: 203 представляет собой определенную последовательность кДНК 19450.1, проявляющую гомологию с регуляторным фактором, связывающим ДНК.

SEQ ID NO: 204 представляет собой определенную последовательность кДНК 19451.1, проявляющую гомологию с регуляторным кофактором обмена Na/H.

SEQ ID NO: 205 представляет собой определенную последовательность кДНК 19462.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 206 представляет собой определенную последовательность кДНК 19455.1, проявляющую гомологию с мРНК гистона HAS.Z человека.

SEQ ID NO: 207 представляет собой определенную последовательность кДНК 19459.1, проявляющую гомологию с клоном 179N16 РАС.

SEQ ID NO: 208 представляет собой определенную последовательность кДНК 19464.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 209 представляет собой определенную последовательность кДНК 19414.1, проявляющую гомологию с липофилином В.SEQ ID NO: 210 представляет собой определенную последовательность кДНК 19413.1, проявляющую гомологию с клоном hRPK.209_J_20 хромосомы 17.

SEQ ID NO: 211 представляет собой определенную последовательность кДНК 19416.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 212 представляет собой определенную последовательность кДНК 19437.1, проявляющую гомологию с мРНК клона 24976 человека.

SEQ ID NO: 213 представляет собой определенную последовательность кДНК 19449.1, проявляющую гомологию с ДНК мыши корового белка PG-M.

SEQ ID NO: 214 представляет собой определенную последовательность кДНК 19446.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 215 представляет собой определенную последовательность кДНК 19452.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 216 представляет собой определенную последовательность кДНК 19483.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 217 представляет собой определенную последовательность кДНК 19526.1, проявляющую гомологию с липофилином С человека.

SEQ ID NO: 218 представляет собой определенную последовательность кДНК 19484.1, проявляющую гомологию с секретируемым белком XAG-2 цементной железы.

SEQ ID NO: 219 представляет собой определенную последовательность кДНК 19470.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 220 представляет собой определенную последовательность кДНК 19469.1, проявляющей гомологию с геном HLA-DM человека.

SEQ ID NO: 221 представляет собой определенную последовательность кДНК 19482.1, проявляющую гомологию с геном белка pS2 человека.

SEQ ID NO: 222 представляет собой определенную последовательность кДНК B805P (19468.1), не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 223 представляет собой определенную последовательность кДНК 19467.1, проявляющую гомологию с мРНК тромбоспондина человека.

SEQ ID NO: 224 представляет собой определенную последовательность кДНК 19498.1, проявляющую гомологию с геном CDC2, вовлеченным в контроль клеточного цикла.

SEQ ID NO: 225 представляет собой определенную последовательность кДНК 19506.1, проявляющую гомологию с кДНК человека для белка TREB.

SEQ ID NO: 226 представляет собой определенную последовательность кДНК B806P (19505.1), не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 227 представляет собой определенную последовательность кДНК 19486.1, проявляющую гомологию с эпидермальным кератином типа I.

SEQ ID NO: 228 представляет собой определенную последовательность кДНК 19510.1, проявляющую гомологию с глюкозным транспортером для гликопротеида.

SEQ ID NO: 229 представляет собой определенную последовательность кДНК 19512.1, проявляющую гомологию с геном лизилгидроксилазы человека.

SEQ ID NO: 230 представляет собой определенную последовательность кДНК 19511.1, проявляющую гомологию с пальмитоил-протеинтиоэстеразой человека.

SEQ ID NO: 231 представляет собой определенную последовательность кДНК 19508.1, проявляющую гомологию с альфа-енолазой человека.

SEQ ID NO: 232 представляет собой определенную последовательность кДНК B807P (19509.1), не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 233 представляет собой определенную последовательность кДНК B809P (19520.1), проявляющую гомологию с клоном 102D24 хромосомы 11ql3.31.

SEQ ID NO: 234 представляет собой определенную последовательность кДНК 19507.1, проявляющую гомологию с бета-субъединицей топросомы.

SEQ ID NO: 235 представляет собой определенную последовательность кДНК 19525.1, проявляющую гомологию с проурокиназным предшественником человека.

SEQ ID NO: 236 представляет собой определенную последовательность кДНК 19513.1, не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 237 представляет собой определенную последовательность кДНК 19517.1, проявляющую гомологию с клоном 128M19 РАС человека.

SEQ ID NO: 238 представляет собой определенную последовательность кДНК 19564.1, проявляющую гомологию с цитохромом P450-IIB человека.

SEQ ID NO: 239 представляет собой определенную последовательность кДНК 19553.1, проявляющую гомологию с субъединицей pi рецептора GABA-A человека.

SEQ ID NO: 240 представляет собой определенную последовательность кДНК B811P (19575.1), не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 241 представляет собой определенную последовательность кДНК B810P (19560.1), не проявляющую значимой гомологии с каким-либо известным геном.

SEQ ID NO: 242 представляет собой определенную последовательность кДНК 19588.1, проявляющую гомологию с белком, подобным карбоксипептидазе аорты.

SEQ ID NO: 243 представляет собой определенную последовательность кДНК 19551.1,