Замещенные 6а,11-дигидро-5h-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3- ]изоиндол-11-оны-антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты и способ их получения

Замещенные 6а,11-дигидро-5h-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3- ]изоиндол-11-оны-антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты и способ их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Замещенные 6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-оны - антидоты гербицида гормонального действия 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты и способ их получения

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - замещенным бензоксазиноизоиндолонам формулы 1: 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-ону формулы 1.1; 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-ону формулы 1.2, защищающим проростки подсолнечника от отрицательного действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) и способу их получения.

Перечисленные соединения, их химические и биологические свойства в литературе не описаны.

Известны вещества - антидоты, обладающие способностью ослаблять токсическое действие гербицидов на сельскохозяйственные культуры. Антидоты усиливают метаболическую детоксикацию гербицида в растении, в частности, за счет повышения активности глутатион-S-трансферазной системы. Они вносятся в почву отдельно и совместно с гербицидами, а в ряде случаев используются для предпосевной обработки семян [Стрелков В.Д. Поиск новых регуляторов роста растений и гербицидных антидотов. // Актуальные вопросы биологизации растений. Пущино, 2000. - С.152-155; Гилязетдинов Ш.Я., Узянбаев А.Х., Лукьянов С.А., Мухутдинов Ф.Г. Исследование рострегулирующей и протекторной активности иммуностимуляторов в смеси с гербицидами. // Создание высокопродуктивных агроэкосистем на основе новой парадигмы природопользования: Сб. докл. науч.-прак. конф. Уфа, 2001. С.372-378].

Антидотной активностью по отношению к 2,4-Д обладает 2-(н-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин, являющийся аналогом по свойствам [Патент №2043021 РФ. Антидот гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной и 4-амино-3,5,6-трихлорпиколиновой кислот / В.Д.Стрелков, Л.И.Исакова, М.И.Калита, Л.Н.Литвинова, Т.И.Чубенко // БИ, 1995] и имеющий структурную формулу 2.

Аналогами по структуре и способу получения являются замещенные изоиндоло[2,1-α][3,1]бензоксазиноны 3.1-3.3 [Pigeon P., Sikoroiova J., Marehalin S., Decroix B. Intramolecular addition of a hydroxyl to a N-acyliminim system.

Application to the synthesis of isoindolo[2,1-α][3,1]benzoxazine and isoindolo[1,2-c][2,4]benzoxazepine derivatives. // Heterocycles, vol.56, 2002, pp.129-138].

Среди аналогов по структуре не описана их антидотная активность. Способ получения 5-метил(фенил)изоиндоло[2,1-α][3,1]бензооксазин-11-онов 3.2, 3.3 с двумя хиральными атомами углерода С₅ и С_6a состоит из следующих стадий:

1-я стадия: конденсация 2-аминобензофенона 4 или 2-аминоацетофенона 5 с фталевым ангидридом, приводящая к фтальимидам 6.2, 6.3.

2-я стадия: восстановление соединений 6.2, 6.3 боргидридом натия до гидроксилактамов 7.2, 7.3. Для фтальимида 6.3 эта реакция сопровождается образование соединения 8 с раскрытием гетроцикла.

3-я стадия: гетероциклизация гидроксилактамов 7.2, 7.3 под действием n-ТСК до диастереоизомерной смеси (в соотношении 2:1) замещенных изоиндоло[2,1-α][3,1]бензооксазин-11-онов 3.2,3.3.

Соединения 3.2, 3.3 получаемые этим методом, являются аналогами по структуре заявляемых соединений, а способ их получения является способом-аналогом.

Техническим результатом изобретения является синтез новых соединений в ряду замещенных 6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-онов - антидотов гербицида гормонального действия 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты с целью расширения ассортимента и упрощение способа их получения.

Технический результат достигается тем что, замещенные 6а,11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α] изоиндол-11-оны формулы 1, 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а,11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-он формулы 1.1, 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-он формулы 1.2, обладают антидотными свойствами гербицидов гормонального действия 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоты для защиты проростков подсолнечника.

В способе получения 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-она формулы 1.1, 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино-[2,3-α]изоиндол-11-она формулы 1.2,

о-аминофенилдиэтил(дифенил)карбинолы 9, 10 подвергают взаимодействию 2-формил-4,5-диметоксибензойной кислотой 11 в соотношении 1:1 в уксусной кислоте.

Уксусная кислота является одновременно и растворителем и кислотным катализатором для двух последовательных взаимодействий: как для конденсации исходных реагентов с промежуточно образующимися дигидробензоксазинами А [Е.В.Громачевская, В.Г.Кульневич, Т.П.Косулина, В.Г.Пустоваров // ХГС, 842, 1988], так и для их последующей внутримолекулярной дегидратации с образование целевых структур 1.1-1.2. Дигидробензоксазины А в ходе реакции не выделяются. За ходом реакции следили методом ТСХ (пластины Silufol UV-254, система бензол-ацетон (4:1), проявитель-пары иода).

Соединения 1.1-1.2 идентифицированы по совокупности данных элементного анализа, ИК- и ПМР-спектроскопии. ИК-спектры записаны в вазелиновом масле, спектры ГТМР - в растворах CDCl₃.

Исходные аминокарбинолы 9, 10 для синтеза соединений 1.1-1.2 получают с выходом до 75% из производимого отечественной промышленностью метилантранилата, используя методику взаимодействия сложных эфиров с реактивом Гриньяра [Реакции карбонильных соединений - в кн.: Практикум по органической химии, Т. II / Под ред. Потапова В.П., Пономарева СВ. Пер. с немецкого. - М., с.195-199].

Физико-химические константы карбинолов 9 и 10 соответствуют литературным данным [Е.В. Громачевская, В.Г. Кульневич, Т.П. Косулина, В.Г. Пустоваров // ХГС, 842, 1988; Е.В. Громачевская, Т.П. Косулина, А.А. Бородавко // ХГС, 1230, 2006].

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Изучение антидотной активности бензоксазиноизоиндолонов 1.1-1.2.

Испытания соединений 1.1-1.2 на антидотную активность к 2,4-Д на проростках подсолнечника сорта ВНИИМК 8883 в лабораторных условиях проводят следующим образом. Проросшие семена подсолнечника с длиной зародышевого корешка 2-4 мм помещали на 1 ч в раствор 2,4-дихлоруксусной кислоты в концентрации 10^-3 % в расчете получения 40-60% ингибирования роста гипокотиля. После гербицидного воздействия проростки промывали водой и помещали в растворы испытываемых на антидотную активность веществ 1.1-1.2 в концентрациях 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5% (вариант гербицид+антидот). Спустя 1 час семена промывали водой и раскладывали на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 шт., которые сворачивали в рулоны и помещали в стаканы с водой с 50 мл воды. Дальнейшее проращивание проводили в термостате в течение 3 суток при температуре 28°С. Одновременно проводят испытания аналога по свойтсвам - 2-(н-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразина. Антидотный эффект определяют по увеличению длины гипокотиля и корня семян подсолнечника, полученного под действием антидота, относительно гербицидного варианта, который принимают за контроль.

Результаты испытаний представлены в табл.1, 2.

Соединение 1.1 при концентрациях 10^-3 и 10^-4 увеличивает длину гипокотиля на 14%, а при концентрации 10^-5 - на 23%. При антидотных концентрациях 10^-3 и 10^-5 вещество увеличивает длину корня на 14 и 17%, соостветственно, а при концентрации 10^-4 - на 28% по сравнению с контролем.

Аналог по свойствам увеличивает длину гипокотиля на 4-19%, но при этом возрастает токсическое воздействие 2,4-Д на корень растения - его длина уменьшается на 20-25%.

Соединение 1.2 при антидотных концентрациях 10^-2 и 10^-4 увеличивает длину гипокотиля на 16%, а при концентрациях 10^-3 и 10^-5 - на 11%. В диапазоне концентраций 10^-2 - 10^-4 вещество увеличивает длину корня на 11-33% по сравнению с контролем.

Как видно из таблиц 1 и 2, соединения 1.1-1.2 более эффективно активируют ростовые и синтетические процессы в проростках в условиях химического стресса, чем 2-(н-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин (2). Поскольку предлагаемые соединения 1.1-1.2 снижают токсичность гербицида 2,4-Д для подсолнечника, то это позволяет без вреда для урожайности культурных растений использовать максимальную дозу наземного гербицида в присутствии соответствующих антидотов, т.е. уйти от часто встречающегося в практике сознательного уменьшения применяемой дозы гербицидов. Как известно, оно способствует ускоренному появлению устойчивых к гербицидам форм сорных растений [Исаева Л.И. Повышение безопасности гербицидов для культурных растений (зарубежный опыт). // Агропромышленное производство: опыт, проблемы и тенденции развития. 1988. №1. С.35-44].

Пример 2. Синтез замещенных 6а,11-дигидро-5H-бензо [4,5][1,3] оксазино[2,3-α]изоиндол-11-онов (1.1-1.2, табл.3)

Получение 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]-оксазино[2,3-α]изоиндол-11-она (1.1).

Вариант 1а. Смесь 1,38 г (0,005 моль) о-аминофенилдифинилкарбинола 10 и 1,05 (0,005 моль) 2-формил-4,5-диметокибензойной кислоты 11 в 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревают на водяной бане до температуры 55-60°С и перемешивают еще 1 ч. По окончании реакции (контроль ТСХ), выделившийся осадок отфильтровывают, из фильтрата водно-спиртовой смесью (7:3) выделяют еще часть осадка. Осадки объединяют, перекристаллизовывают из смеси спирт-бензол (8:2). Выход продукта - 1,46 г (65%).

Температура плавления >230°С.

Найдено, %: С 77,38; Н 5,21; N 3,35; C₂₉H₂₃NO₄;

Вычислено, %: С 77,51; Н 5,12; N 3,12.

ИК-спектр (ν, см^-1): 1680 (С=O); 3030, 1590, 1570 (С=С Н_ар).

Спектр ПМР (δ, м.д., J, Гц): 3,96 и 3,98 (6Н, два с, (ОСН₃)₂);

5,78 (1Н, с, 6_а-Н); 6,87 (1Н, д, 4-Н³J_4,3=7,8); 6,96 (1Н, с, 7-Н); 7,03 (1Н, д.д, 3-Н); 7,35 (12Н, м, (С₆Н₅)₂+2-Н+10-Н); 8,55 (1H, д, 11-Н, ³J_2,1=8,0).

Получение 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]-оксазино[2,3-α]изоиндол-11-она (1.2).

Вариант 1б. Смесь 0,89 г (0,005 моль) о-аминофенилдиэтилкарбинола 9 и 1,05 (0,005 моль) 2-формил-4,5-диметоксибензойной кислоты 11 в 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревают на водяной бане до температуры 40-45°С и перемешивают еще 45 мин. По окончании реакции (контроль ТСХ) и охлаждения реакционной массы, продукт выделяют осаждением водно-спиртовой смесью (7:3). Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из смеси спирт-бензол (8:2). Выход продукта - 1,32 г (75%).

Температура плавления 171-172°С.

Найдено, %: С 71,58; Н 6,41; N 4,08; C₂₁H₂₃NO₄;

Вычислено, %: С 71,39; Н 6,52; N 3,97.

ИК-спектр (ν, см^-1): 1690 (С=0); 3030, 3010, 1590,1575 (С=С Н_ар).

Спектр ПМР (δ, м. д., J, Гц): 0,55 и 1,18 (6Н, два т, (СН₃)₂); 1,75, 1,98, 2,09, и 2,30 (4Н, четыре кв, (СН₂)₂, ³J_CH2CH3=7,2); 3,38 и 4,03 (6Н, два с, (ОСН₃)₂); 5,97 (1Н, с, 6_a-Н); 7,08 (1Н, д, 7-Н); 7,22 (3Н, м, 2-Н+3-Н+4-Н); 7,38 (1H, с, 10-Н); 8,30 (1Н, д, 1-Н, ³J_1,2=8,2).

Из экспериментального материала по синтезу продуктов 1.1, 1.2 видно, что оптимальными вариантами по их получению являются соответственно варианты 1а и 1б, (табл.3). Строение исходных соединений влияет на ход реакции и, следовательно, на условия ее проведения. Например, донорные (Et) заместители в составе аминокарбинола 9 способствуют внутримолекулярной дегидратации в соответствующих дигидробензоксазинах, вследствие чего выход изоиндолона 1.2 увеличивается на 10%. Применение избытка одного из реактивов (формилбензойной кислоты) во всех реакциях нецелесообразно, поскольку продукты получаются загрязненными. Для их очистки требуется несколько перекристаллизации, что ведет к снижению общего выхода.

Предлагаемый способ получения соединений 1.1-1.2 прост в исполнении, осуществляется в одной реакционной колбе. Преимуществом данного способа является одностадийность и не трудоемкость процесса. Это выгодно отличает его от способа аналога.

Таблица 1.Антидотная активность 6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-онов 1.1-1.2 и аналога по свойствам к 2,4-Д на проростках подсолнечника (оценка по длине гипокотиля)
Соединение	Контроль	Гербицид (эталон)	Гербицид+антидот в концентрации, %
10-2	10-3	10-4	10-5
длина гипокотиля, мм	длина гипокотиля, мм	длина гипокотиля, мм	увеличение длины гипокотиля в сравнении с эталоном, %	длина гипокотиля, мм	увеличение длины гипокотиля в сравнении с эталоном, %	длина гипокотиля, мм	увеличение длины гипокотиля в сравнении с эталоном, %	длина гипокотиля, мм	увеличение длины гипокотиля в сравнении с эталоном, %
1.1	98	37	39	105	42	114	42	114	45	123
1.2	110	37	43	116	41	111	43	116	41	111
Аналог (2)	61	27	32	119*	32	119*	31	115*	28	104*
* - различия достоверны: * Р=0,95

Таблица 2.Антидотная активность 6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-онов 1.1-1.2 и аналога по свойствам к 2,4-Д на проростках подсолнечника (оценка по длине корня)
Соединение	Контроль	Гербицид (эталон)	Гербицид+антидот в концентрации, %
10-2	10-3	10-4	10-5
длина корня, мм	длина корня, мм	длина корня, мм	увеличение длины корня в сравнении с эталоном, %	длина корня, мм	увеличение длины корня в сравнении с эталоном, %	длина корня, мм	увеличение длины корня в сравнении с эталоном, %	длина корня, мм	увеличение длины корня в сравнении с эталоном, %
1.1	98	37	38	103	42	114	47	128	43	117
1.2	110	37	44	119	49	133	41	111	46	125
Аналог (2)	128	40	37	75	32	80	35	88	36	90

Таблица 3.Условия проведения синтеза соединений 1.1-1.2
Соединение	Пример	Соотношение исходных реактивов аминокарбино: формилбензойная кислота	Образование дигидробензоксазиновых структур (А)	Образование изоинолоновых структур
Температура, °С	Время, мин	Rf реакционной массы	Температура, °С	Время, мин	Rf реакциионной массы	Выход, %
1.1	1а	1:1	15-20	20	0,20	55-60	60	0,46	65
1б	1:1	15-20	20	40-45	60	50
1в	1:1,2	15-20	20	15-20	90	35
1.2	1а	1:1	15-20	30	0,15	15-20	75	0,32	67
1б	1:1	15-20	30	40-45	45	75
1в	1:1,2	15-20	30	40-45	45	70
1б	1:1	15-20	30	40-45	45	65
1в	1:1,2	15-20	30	15-20	90	60

1. Замещенные 6а,11-дигидро-5H-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-оны формулы 1 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а,11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-он формулы 1.1, 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а,11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино-[2,3-α]изоиндол-11-он формулы 1.2, обладающие антидотными свойствами гербицидов гормонального действия 2,4-дихлор феноксиуксусной кислоты для защиты проростков подсолнечника

2. Способ получения 8,9-диметокси-5,5-дифенил-6а, 11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино[2,3-α]изоиндол-11-он формулы 1.1, 8,9-диметокси-5,5-диэтил-6а, 11-дигидро-5Н-бензо[4,5][1,3]оксазино-[2,3-α]изоиндол-11-он формулы 1.2, характеризующийся тем, что о-аминофенилдиэтил(дифенил)карбинолы подвергают взаимодействию 2-формил-4,5-диметоксибензойной кислотой в соотношении 1:1 в уксусной кислоте