Неседативный а-2-агонист 1-(2,3-диметилфенил)-этил-1,3-дигидроимидазол-2-тион

Неседативный а-2-агонист 1-(2,3-диметилфенил)-этил-1,3-дигидроимидазол-2-тион

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Согласно 35 USC §119 (е) данная патентная заявка имеет преимущество до приоритета условной патентной заявки 60/502, 562, зарегистрированной 12 сентября 2003 г., на которую, таким образом, здесь дана ссылка.

Область изобретения

В целом, изобретение относится к молекулярной медицине, а более подробно к α-2 адренергическим агонистам, которые высоко селективны по отношению к α-2А адренергическому рецептору по сравнению с α-1А адренергическим рецептором.

Введение

Разнообразие состояний может быть, по крайней мере частично, обусловлено симпатической нервной системой, включая многообразие состояний, связанных со стрессом. Симпатически усиленные состояния включают, без ограничения, сенсорную гиперчувствительность, такую как сенсорная гиперчувствительность, обусловленная фибромиалгией или головной болью, например мигренью; болезни желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки и диспепсия; дерматологические болезни, например псориаз; сердечно-сосудистые нарушения; тахикардии; болезни периферического сужения кровеносных сосудов, включая синдром Рейно и склеродерму; приступ паники; метаболические расстройства, такие как диабет II типа, резистентность к инсулину и ожирение; нарушения сокращения мышц, включая расстройства сокращения скелетных мышц, нарушения сокращения гладких мышц, мышечную спастичность и нарушения сокращения мышц, обусловленные головной болью напряжения; расстройства поведения, например переедание и лекарственная зависимость, но не ограничиваясь ими, и половую дисфункцию.

Несмотря на то, что α-2 адренергические агонисты являются перспективными в лечении симптомов симпатически усиленных состояний, использование этих α-2 адренергических агонистов может быть непригодным вследствие сопутствующих седативных эффектов. По этой причине ограничено эффективное лечение α-2 адренергическим агонистом других состояний, включая неврологические состояния, глазные состояния и хроническую боль. Таким образом, существует необходимость в новых эффективных, не обладающих седативным эффектом α-2 адренергических агонистов для использования в терапии. Настоящее изобретение удовлетворяет этой необходимости, а также имеет ряд взаимосвязанных преимуществ.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложен α-2А/α-1А селективный агонист, который представляет собой следующее соединение:

или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество α-2А/α-1А селективного агониста, который представляет собой следующее соединение:

(структура 1) или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 изображено соединение 1 ((+)-(S)-4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1,3-дигидроимидазол-2-тион) из (+)-(S)-4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола.

Фиг.2 показывает, что соединение 1 превосходит бримонидин в его способности ослаблять сульпростон-индуцированную тактильную гиперчувствительность в отсутствие седативного эффекта. Антигиперчувствительность к дозе и седативные эффекты четырех α-2 агонистов сравнивали на моделях сульпростон-индуцированной тактильной гиперчувствительности и двигательной активности. Верхняя левая область: внутрибрюшинное введение бримонидина. Верхняя правая область: внутрибрюшинное введение дексмедетомидина. Нижняя левая область: пероральное введение соединения 1. Нижняя правая область: внутрибрюшинное введение соединения 2. Вычислены среднее значение общего показателя чувствительности и среднеквадратичная погрешность этого значения (см. сплошную линию и заштрихованные символы, левая ось). Двигательная активность животных с введенным препаратом выражена в процентах, и процент седативного эффекта рассчитан как 100% минус процент двигательной активности (см. пунктирную линию и незаштрихованные символы, правая ось).

Подробное описание изобретения

Адренергические рецепторы опосредуют физиологические отклики на катехоламины, норадреналин и адреналин, и являются членами надсемейства связывающих G-белок рецепторов, имеющих семь трансмембранных доменов. Эти рецепторы, которые в фармацевтике подразделяют на типы α-1, α-2 и β-адренергических рецепторов, вовлечены в различные физиологические функции, включая функции сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. α-Адренергические рецепторы опосредуют возбуждающую и подавляющую функции: α-1 адренергические рецепторы представляют собой типичные возбуждающие постсинаптические рецепторы, которые, в основном, опосредуют отклики в эффекторном нервном отростке, тогда как α-2 адренергические рецепторы расположены как постсинаптически, так и пресинаптически, где они подавляют высвобождение нейротрансмиттеров. В настоящее время агонисты α-2 адренергических рецепторов используют клинически при лечении повышенного кровяного давления, глаукомы, мышечной спастичности и при синдроме нарушенного внимания, при прекращении приема наркотических препаратов, а также дополнительно к общей анестезии и при лечении боли, вызванной раковым заболеванием.

На данный момент α-2 адренергические рецепторы классифицированы на три подтипа на основе их фармакологической и молекулярной характеристики: α-2A/D (α-2А в человеке и α-2D в крысе); α-2 В и α-2С (Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46: 121-136 (1994) и Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 34: 357-366 (1995)). α-2А и α-2 В подтипы могут управлять артериальным сокращением в некоторых сосудистых ложах, и α-2А и α-2С подтипы передают реакцию торможения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний по принципу обратной связи. α-2А подтип также служит медиатором многих из основных эффектов α-2 адренергических агонистов (Calzada and Artinano, Pharmacol. Res. 44: 195-208 (2001); Hein et al., Ann. NY Acad. Science 881: 265-271 (1999); Ruffolo (Ed.), α-Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology S. Karger Publisher′s Inc. Farmington, CT (1991)).

Как здесь раскрыто, некоторые α-2 агонисты анализировали на α-2А/α-1А функциональную селективность, используя клеточные анализы in vitro. Пример 1 показывает получение α-2 адренергического агониста ((+)-(S)-4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1,3-дигидроимидазол-2-тион) из (+)-(S)-4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола (также см. фиг.1). Как показано в таблице 1, этот α-2 адренергический агонист, обозначенный как соединение 1, проявлял высокую селективность по отношению к α-2А/α-1А, что подтверждается недиагностированным уровнем α-1А активности, наблюдаемой у этого соединения в функциональном клеточном анализе (также см. пример II). Напротив, дексмедетомидин был менее α-2А/α-1А селективен, чем бримонидин (см. таблицу 1). Эти результаты показывают, что соединение 1 является высоко селективным для активации α-2А рецептора по сравнению с α-1А рецептором.

Таблица 1
α-1А относительная эффективность и соотношение α-1A/α-2А эффективностей некоторых α-2 агонистов
Соединение	α-1А относительная эффективность*	соотношение α-1А/α-2А эффективностей
Бримонидин	0,2	744
Дексмедетомидин	0,5	539
Соединение 1	НА	-
Соединение 2	0,8	980
* Эффективность относительно полного агониста, фенилэфрина
НА = неактивный

Кроме того, как раскрыто в примере II, α-2А/α-1А функциональная селективность, показанная в in vitro клеточном анализе, связана обратно пропорционально с in vivo седативной активностью при терапевтической дозе. Как показано на фиг.2, α-2 агонист, который был наиболее селективен к α-2А/α-1А функции, in vitro также показал наибольший интервал между терапевтической дозой, облегчающей сульпростон-индуцированную тактильную гиперчувствительность, и дозой, приводящей к значительному седативному эффекту. В частности, соединение 1, вводимое перорально при дозе 1 мкг/кг, вызвало 50% уменьшение в сенсибилизации (сплошная линия, левая ось) с менее, чем 30% седативным эффектом (незаштрихованные ромбы, правая ось) при дозах, стократно или даже тысячекратно превышающих терапевтически эффективную дозу 1 мкг/кг (см. фиг.2, нижняя левая область). Это разделение между терапевтически эффективной дозой и седативной дозой было больше, чем наблюдаемое для любого другого исследуемого α-2 агониста. Эти результаты показывают, что α-2А/α-1А селективность адренергического рецептора α-2 агонистов, определяемая с использованием функциональных клеточных анализов in vitro, обратно пропорционально связана с седативной активностью при терапевтических дозах системного или периферического введения in vivo. Кроме того, эти результаты показывают, что особенно полезные α-2 агонисты, с широким интервалом между терапевтически эффективной дозой и седативной дозой, проявляют α-2А/α-1А функциональную селективность адренергического рецептора.

Основываясь на этих открытиях, настоящее изобретение предлагает α-2А/α-1А селективный агонист, который включает следующее соединение:

(структура 1) или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь. Селективный агонист по изобретению может, например, проявлять α-1А эффективность, меньшую, чем бримонидин, или иметь соотношение α-1А/α-2А эффективностей, большее по сравнению с бримонидином. В одном воплощении α-2А/α-1А селективный агонист этого изобретения включает соединение, представленное формулой 1.

"α-2А/α-1А селективный агонист" по изобретению можно отчасти охарактеризовать, как, во-первых, обладающий более чем 25% эффективностью по сравнению с бримонидином для одного или нескольких α-2 адренергических рецепторов, включая α-2А адренергический рецептор, и, во-вторых, обладающий α-1А эффективностью меньшей, чем бримонидин, иными словами, соотношение α-1А/α-2А эффективностей больше по сравнению с бримонидином. В отдельных воплощениях этого изобретения α-2А/α-1А селективный агонист имеет α-1А/α-2А ЕС₅₀ соотношение, по крайней мере, в два раза превышающее α-1А/α-2А ЕС₅₀ соотношение для бримонидина, или α-1А/α-2А ЕС₅₀ соотношение, которое, по крайней мере, в пять, десять, двадцать, тридцать, сорок, пятьдесят, шестьдесят, семьдесят, восемьдесят, девяносто или сто раз больше, чем α-1А/α-2А ЕС₅₀ соотношение для бримонидина. Понятно, что в дополнение к активности α-2А агониста, α-2А/α-1А селективный агонист по изобретению может, по выбору, обладать активностью агониста или антагониста для одного или нескольких дополнительных адренергических или других рецепторов, при условии, что селективный агонист удовлетворяет вышеизложенному критерию в отношении α-2А/α-1А селективности.

Эффективность, также известная как внутренняя активность, является мерой максимальной активации рецептора, достигнутой агентом. С целью определения α-2А/α-1А селективности эффективность предпочтительно определять, используя любой функциональный анализ, который не увеличивает значительно отклик рецептора. Эффективность можно представить как отношение или процент максимального эффекта агента к максимальному эффекту стандартного агониста для каждого подтипа рецептора. Обычно в качестве стандартного агониста для α-2А, α-2В и α-2С рецепторов используют бримонидин (UK 14304), при определении относительной эффективности α-2 рецептора в данном изобретении в качестве стандарта также использовали бримонидин. Фенилэфрин является общепринятым стандартным агонистом для α-1А, α-1В и α-1D рецепторов, и использовался здесь в качестве стандарта при определении относительной эффективности α-1 рецептора.

При функциональном определении α-2А/α-1А селективного агониста по изобретению α-1А эффективность, или соотношение α-1А/α-2А эффективностей, или обе величины сравнивали с таковыми значениями для бримонидина. Термин "бримонидин" используется здесь для обозначения соединения, имеющего следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемого производного. Бримонидин представляет собой, без ограничения, 5-бром-6-(2-имидазолин-2-иламино)хиноксалин D-тартрат (1:1), Alphagan™ и UK 14304. Бримонидин и его фармацевтически приемлемые производные можно приобрести из промышленных источников или получить рутинными методами, например, как описано в патенте США №6323204.

Любой из множества анализов является пригодным для определения α-2А/α-1А функциональной селективности. Не ограничиваясь примерами, эффективность, активность или ЕС₅₀ у α-2А рецептора можно определить, анализируя подавление активности аденилатциклазы. Кроме того, подавление активности аденилатциклазы можно анализировать, без ограничения, в клетках PC 12, стабильно экспрессирующих α-2А рецептор, например α-2А рецептор человека. Более того, не ограничиваясь примерами, эффективность, активность или ЕС₅₀ для α-1А рецептора можно определить, анализируя внутриклеточный кальций. Внутриклеточный кальций, без ограничения, можно анализировать в клетках НЕК293, стабильно экспрессирующих α-1А рецептор, например бычий α-1А рецептор.

Таким образом, понятно, что α-2А/α-1А функциональную селективность можно охарактеризовать, используя любой рутинный функциональный анализ, например клеточные анализы in vitro, которые измеряют отклик проксимального агента к возбуждению рецептора. Пригодные анализы, без ограничения, включают анализы in vitro, например анализы циклического АМФ (аденозинмонофосфата), или анализы включения ГТФγS (γ-тиогуанозинтрифосфата) для определения проксимальной к активации α-2 рецептора функции (Shimizu et а1., J.Neurochem. 16: 1609-1619 (1969); Jasper et al., Biochem. Pharmacol. 55: 1035-1043 (1998); анализы внутриклеточного кальция, например FLIPR анализы и определение изменений кальция при помощи fluo-3 для определения проксимальной к активации α-1 рецептора функции (Sullivan et al., Methods Mol. Biol. 114: 125-133 (1999); Kao et al., J. Biol. Chem. 264: 8179-8184 (1989)). Далее в примере II раскрыты анализы α-2А селективности, основанные на подавлении форсколин-индуцированной аккумуляции цАМФ в клетках PC12, стабильно экспрессирующих α-2А рецептор, и увеличении во внутриклеточном кальции в клетках НЕК293, стабильно экспрессирующих α-1А рецептор. Дополнительные полезные анализы включают, без ограничения, анализы инозитолфосфата, например анализы совпадения сцинтилляции (Brandish et al., Anal. Biochem. 313: 311-318 (2003); определения для β-аррестин секвестрации GPCR (рецепторов, сопряженных с G-белками), например анализы резонансного переноса энергии биолюминесценции (Bertrand et al., J. Receptor Signal Transduc. Res. 22: 533-541 (2002)) и анализы циточувствительной микрофизиометрии (Neve et al., J. Biol. Chem. 267: 25748-25753 (1992)). Эти и дополнительные анализы для проксимальной функции α-2 и α-1 рецептора являются стандартными и хорошо известны из предшествующего уровня техники.

Для другого не ограничивающего изобретение примера определение ГТФγS представляет собой анализ, полезный для определения α-2А/α-1А функциональной селективности, α-2 адренергические рецепторы передают включение гуанозин 5′-O-(гамма-тио)трифосфата ([³⁵S]ГТФγS) в G-белки в выделенные мембраны посредством катализируемого рецептором обмена [³⁵S]ГТФγS для ГДФ (гуанозиндифосфата). По существу, анализ, основанный на включении [³⁵S]ГТФγS, можно провести, как ранее описано у Jasper и сотр. в 1998. Коротко, сливающиеся клетки, обработанные агентом, который следует протестировать, собирают с чашек культуры клеток тканей в фосфатный буферный физиологический раствор перед центрифугированием при 300 об/мин в течение 5 мнут при 4°С. Осадок клеток после центрифугирования ресуспендируют в холодном лизирующем буфере (5 мМ Трис/HCl, 5 мМ ЭДТК, 5 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,1 мМ ФМСФ (фенилметилсульфонилфторида, рН 7,5), используя Дезинтегратор Политрон (установка #6, пять секунд) и центрифугируют при 34000×g в течение 15 минут при 4°С перед ресуспендированием в холодном лизирующем буфере и повторным центрифугированием, как описано выше. После второй стадии промывки аликвотные пробы мембранного препарата помещают в мембранный буфер (50 мМ Трис/HCl, 1 мМ ЭДТК, 5 мМ MgCl₂, 0,1 мМ ФМСФ, рН 7,4) и замораживают при -70°С до использования в анализе связывания.

Включение ГТФγS анализируют, используя [³⁵S]ГТФγS при удельной активности 1250 кюри/ммоль. Замороженные мембранные аликвотные пробы размораживают и растворяют в инкубационном буфере (50 мМ Трис/HCl, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 1 мМ пропранолол, 2 мМ ГДФ, рН 7,4) и инкубируют с радиолигандом при конечной концентрации 0,3 нМ при 25°С в течение 60 минут. После инкубирования образцы фильтруют через стеклянные волоконные фильтры (Whatman GF/B, обработанные с 0,5% бычьим сывороточным альбумином) в 96-луночном коллекторе клеток и быстро промывают четыре раза с четырьмя миллилитрами ледяного промывочного буфера (50 мМ Трис/HCl, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, pH 7,5). После сушки в сушильном аппарате фильтры переносят в пробирки сцинтилляции, содержащие пять миллилитров сцинтилляционной смеси Beckman′s Ready Proteins^® для подсчета. Затем для α-2А рецептора определяют ЕС₅₀ и максимальный эффект (эффективность).

Понятно, что пригодные анализы, как правило, осуществляют, используя клетки, которые естественным образом экспрессируют значительные уровни только единственного подтипа α-адренергического рецептора, или используя трансфектированные клетки, которые экспрессируют значительные уровни только единственного подтипа рекомбинантного α-адренергического рецептора. В качестве не ограничивающего изобретение примера, адренергический рецептор может быть рецептором человека или его гомологом, обладающим сходной фармакологией. Как здесь раскрыто, α-2А/α-1А селективность предпочтительно определяют рецептор-проксимальными анализами, т.е. такими, при которых реакция рецептора не увеличивается или увеличивается лишь минимально, или такими, при которых обнаруживается быстрый сигнал. С точки зрения вышеизложенного, квалифицированный специалист в данной области будет предпочитать использовать анализы, отличные от анализов Технологии Рецепторной Селекции и Амплификации (RSAT) и подобных анализов, в которых четко не дифференцированы частичный или полный агонизм.

Фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь соединения 1 можно получить традиционными способами. α-2А/α-1А селективный агонист, имеющий структуру 1, является просто характерным из ряда солей, эфиров, амидов и др. этого соединения, которое квалифицированным специалистом в данной области может быть легко получено раскрытым здесь способом при использовании хорошо известных способов химического синтеза, включая способы, подобные тем, что здесь показаны (см. пример I).

Квалифицированный специалист в данной области понимает, что в дополнение к схеме синтеза, показанной в примере I, можно использовать ряд способов для получения, например, системы с имидазольным циклом соединения 1. Такие синтезы хорошо известны из предшествующего уровня техники, как описано, например, в Grimmett, "Imidazole and Benzimidazole Synthesis", Ross Academic Press (1997). Кроме того, также могут быть пригодными при получении селективного агониста соединения 1 альтернативные способы получения имидазол-2-тионов из имидазолов. В качестве не ограничивающего изобретение примера, циклическую систему имидазол-2-тиона можно получить из имидазольного кольца, избирательно защищая атом азота N1 тритильной группой, после чего депротонируя сильным основанием, например н-BuLi или ЛДА (диизопропиламидом лития), с образованием аниона в позиции С2. Затем анион может вступать в реакцию с серой с образованием требуемого имидазол-2-тиона. В качестве дополнительного не ограничивающего изобретение примера, имидазольный цикл может реагировать с фенилхлорформиатом с образованием 2-имидазолона, который можно превратить в тион, используя, например, реагент Лавессона. Эти и подобные способы получения соединения 1 и других α-2А/α-1А селективных агонистов по изобретению хорошо известны из предшествующего уровня техники.

Предлагаемый здесь α-2А/α-1А селективный агонист может быть полезным, например, для предотвращения или облегчения симпатически усиленного состояния без сопутствующего седативного эффекта при периферическом введении. Любое из ряда симпатически усиленных состояний можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта под действием α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения, включая, без ограничения, сенсорную гиперчувствительность, такую как обусловленную фибромиальгией или головной болью, например мигренями; болезни желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной толстой кишки и диспепсия; дерматологические болезни, например псориаз; сердечно-сосудистые нарушения; тахикардии; болезни периферического сужения кровеносных сосудов, включая синдром Рейно и склеродерму; приступы паники; метаболические расстройства, такие как диабет типа II, резистентность к инсулину и ожирение; нарушения сокращения мышц, включая расстройства сокращения скелетных мышц, нарушения сокращения гладких мышц, мышечную спастичность и нарушения сокращения мышц, обусловленные головной болью напряжения; расстройства поведения, например, но, не ограничиваясь ими, переедание и лекарственная зависимость, а также половую дисфункцию.

Предлагаемый здесь α-2А/α-1А селективный агонист может также быть полезным, например, для предотвращения или облегчения хронической боли без сопутствующего седативного эффекта при периферическом введении. Хроническая боль представляет собой термин, который означает боль, отличную от острой боли, и включает, без ограничения, невропатическую боль, внутреннюю боль, воспалительную боль, головную боль, мышечную боль и реперкуссионную боль. Понятно, что хроническая боль продолжается относительно долго, например несколько лет, и может быть постоянной или периодической. Хроническая боль отличается от острой боли, которая происходит в данный момент, как правило, высокой пороговой величиной, боль обусловлена обычно повреждениями, такими как порез, удар, ожог или химическое раздражение, например, которое испытываешь при воздействии капсаицина, активного компонента красного стручкового перца.

Любую из многообразия типов хронической боли можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта под действием α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения, включая, но, не ограничиваясь ими, невропатическую боль, например невропатическую боль, обусловленную диабетической невропатией или постгерпетической невралгией; хроническую боль, обусловленную раковым заболеванием; послеоперационную боль; аллодинию, например, боль, вызываемую фибромиалгией; хроническую боль, обусловленную комплексным региональным болевым синдромом (КРБС); хроническую внутреннюю боль, например, обусловленную синдромом раздраженной толстой кишки или дисменореей; хроническую головную боль, такую как мигрень, аваскулярная головная боль, "гистаминовая" головная боль или ежедневная головная боль напряжения; хроническую мышечную боль, например, однако не ограничиваясь ей, боль, обусловленную спазмом спины.

Предлагаемый здесь α-2А/α-1А селективный агонист может быть полезным, например, для предотвращения или облегчения неврологического состояния без сопутствующего седативного эффекта при периферическом введении. Таким неврологическим состоянием, без ограничения, может быть острое или хроническое неврологическое состояние. В качестве неогранчивающих изобретение примеров, можно привести острые неврологические состояния, которые можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта под действием α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения, включают инсульт; травму головного и спинного мозга и эпилептический припадок. Более того, хронические неврологические состояния, которые можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта под действием α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения, включают, но не ограничены приведенными примерами, нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз; деменцию и невропатию, обусловленные ВИЧ; глазные заболевания, например глаукому, диабетическую невропатию и возрастную дегенерацию желтого пятна; шизофрению, наркоманию, синдром отмены и лекарственную зависимость, депрессию и тревогу.

Термин неврологическое состояние включает все острые и хронические расстройства, которые поражают, по крайней мере частично, нейроны. Таким образом, термин неврологическое состояние включает, без ограничения, гипоксию-ишемию (инсульт); повреждение головного и спинного мозга; эпилепсию; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, паркинсонизм; болезнь Хантингтона; боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз; глазные невропатии, например глаукому, светоиндуцированную дегенерацию сетчатки, такую как дегенерация фоторецептора, и дегенерацию желтого пятна; расстройства дегенерации фоторецептора, например пигментную дегенерацию сетчатки; деменцию, обусловленную ВИЧ, (комплекс слабоумия и синдрома приобретенного иммунодефицита) и невропатию, обусловленную ВИЧ; метаболические, митохондриальные и инфекционные умственные отклонения, например, но не ограничиваясь этим, энцефалит; невропатические болевые синдромы, такие как каузалгия или болезненные периферические невропатии; оливомостомозжечковую атрофию; митохондриальные отклонения и другие биохимические нарушения, например синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с разорванными красными волокнами), болезнь Лебера, болезнь Вернике, синдром Ретта, гомоцистинурия, гипергомоцистеинемия, гиперпролинемия, некетотическая гиперглицинемия, гидроксимасляная аминоацидурия, недостаточность сульфитоксидазы, болезнь комбинированных систем, свинцовая энцефалопатия; печеночная энцефалопатия, синдром Туретта; наркоманию и лекарственную зависимость; синдром отмены лекарственного средства, например прекращение приема алкоголя или успокоительных; синдромы депрессии или беспокойства (см., например, Lipton and Rosenberg, New Enql. J. Med. 330:613 (1994)).

Предлагаемый здесь α-2А/α-1А селективный агонист, кроме того, может быть полезным, например, для предотвращения или облегчения глазного состояния без сопутствующего седативного эффекта при периферическом введении. Глазные состояния, которые можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта под действием α-2А/α-1А селективного агониста по изобретению, включают, без ограничения, глаукому; дегенерацию желтого пятна и дегенерации сетчатки, например диабетическую ретинопатию.

Любое из многообразия глазных состояний можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта после периферического введения α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения. Такие состояния включают, не ограничиваясь лишь ими, диабетическую ретинопатию; отек макулы, например, обусловленный диабетом; состояния дегенерации сетчатки, например глаукому, дегенерацию желтого пятна, такую как возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD) и пигментная дегенерация сетчатки; дистрофии сетчатки; воспалительные расстройства сетчатки; состояния окклюзии сосудов сетчатки, например окклюзии вены сетчатки, или ветви сосуда, или окклюзии центральной артерии сетчатки; ретинопатию раннего развития; ретинопатию, обусловленную болезнями крови, например серповидноклеточной анемией; повышенное внутриглазное давление; глазной зуд; нарушение после отслоения сетчатки; повреждение или кровоизлияние вследствие витрэктомии, хирургии сетчатки и другой хирургии; другие повреждения сетчатки, включающие терапевтическое повреждение, такое как полученное вследствие лазерной обработки сетчатки, например панретинальной фотокоагуляции для диабетической ретинопатии или фототерапии сетчатки. Кроме того, глазные состояния, которые можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта при периферическом введении α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения, включают, без ограничения, генетические и приобретенные невропатии зрительного нерва, такие как невропатии зрительного нерва, характеризуемые, главным образом, потерей центрального зрения, например наследственной атрофией зрительного нерва (LHON), аутосомной доминантной атрофией зрительного нерва (болезнь Кьера) и другими невропатиями зрительного нерва, например, включающими митохондриальные дефекты, аберрантные динамин-родственные белки или несвойственный апоптоз; неврит зрительного нерва, например, обусловленный рассеянным склерозом, окклюзией вены сетчатки, или фототерапией или лазерной терапией. См., например, Carelli et al., Neurochem. Intl. 40: 573-584 (2002), и Olichon et al., J. Biol. Chem. 278: 7743-7746 (2003). Понятно, что эти и другие зрительные отклонения, особенно отклонения нейросенсорной сетчатки, можно предотвратить или облегчить без сопутствующего седативного эффекта, используя селективные агонисты по изобретению.

В дополнение к предотвращению или облегчению симпатически усиленных состояний, неврологических состояний, глазных состояний и хронической боли, α-2А/α-1А селективный агонист может быть полезным для предотвращения или облегчения других расстройств без сопутствующего седативного эффекта. Таким расстройством может быть, например, синдром дефицита внимания (СДВ/СДВГ, синдром дефицита внимания с гиперактивностью), который представляет собой расстройство, характеризуемое, главным образом, невнимательностью, патологически повышенной отвлекаемостью и импульсивностью, начинающимися до семилетнего возраста. Симптомы могут включать, без ограничения, проявление нетерпения и беспокойное движение, трудность пребывания в сидячем положении, легкую отвлекаемость, трудность ожидания изменения положения, трудность в удерживании ответов, неспособность следовать инструкциям, чрезмерную болтливость и другое разрушительное поведение (Anderson, ранее, 1994). Более того, СДВГ/СДВ сохраняются в период полового созревания у многих индивидуумов, несмотря на то что первоначально были установлены у детей (см., например. Block, Pediatr. Clin. North Am. 45:1053-1083 (1998), и Pary et al., Ann. Clin. Psychiatry 14:105-111 (2002)). Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что способ по изобретению может быть полезным для предотвращения и ослабления СДВГ/СДВ у детей и взрослых, имеющих как легкие, так и тяжелые формы расстройства.

α-2А/α-1А селективный агонист также может быть полезным для предотвращения или ослабления заложенности носа; диареи; расстройств мочеиспускания, таких как сверхактивное мочеиспускание и сверхактивный мочевой пузырь; застойной сердечной недостаточности или психоза, например маниакального расстройства. Более того, α-2А/α-1А селективный агонист может быть полезным для предотвращения или ослабления одного или более симптомов, связанных с анестезией, например тошноты, рвоты, дрожи или тревоги; для улучшения памяти и процессов развития, без сопутствующего седативного эффекта.

Как здесь раскрыто, α-2А/α-1А селективный агонист этого изобретения отчасти характеризуется способностью предотвращать или облегчать любое многообразие симпатически усиленных состояний, неврологических состояний, глазных состояний и типов хронической боли без сопутствующего седативного эффекта. Используемый здесь термин "облегчать" означает ослабление по меньшей мере около 50% по крайней мере одного симптома отдельного состояния или типа хронической боли при лечении.

Как хорошо известно из предшествующего уровня техники, термин седативный эффект означает уменьшение двигательной активности. Используемая здесь относительно селективного агониста фраза "без сопутствующего седативного эффекта" означает, что при периферическом введении селективный агонист вызывает менее чем 30% появления седативного эффекта при дозе в десять раз выше, чем доза селективного агониста, требуемая для 50% ослабления одного или более симптомов отдельного состояния или типов хронической боли при лечении. Например, как показано на фиг.2 (нижняя левая область), соединение 1 вводили перорально при дозе 1 мкг/кг, чтобы вызвать 50% уменьшение в показателе сенсибилизации (сплошная линия, левая ось) с менее чем 30% седативным эффектом (незаштрихованный ромб, правая ось) при дозах в 100 и даже 1000 раз больше, чем терапевтически эффективная доза 1 мкг/кг. Таким образом, α-2А/α-1А селективный агонист, представленный формулой соединения 1, имеет эффективную терапевтическую активность "без сопутствующего седативного эффекта". Наоборот, многие α-2 агонисты, такие как дексмедетомидин, полностью проявляют седативный эффект при дозах в 10 раз больше, чем доза, требуемая для 50% уменьшения показателя сенсибилизации.

В качестве не ограничивающих изобретение примеров, доза α-2А/α-1А селективного агониста, требуемая для создания приблизительно 30% седативного эффекта (уменьшение в двигательной активности), может быть, по меньшей мере, в 25, 50, 100, 250, 500, 1000, 2500, 5000 или 10000 раз больше, чем доза, требуемая для 50% ослабления одного или более симптомов отдельного состояния или типов хронической боли при лечении. Способы для определения как степени ослабления симптома, так и степени седативного эффекта описаны здесь и, кроме того, хорошо известны из предшествующего уровня техники.

Кроме того, согласно настоящему изобретению создана фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество α-2А/α-1А селективного агониста, которое включает следующее соединение:

(структура 1) или его фармацевтически приемлемую соль, эфир, амид, стереоизомер или рацемическую смесь. В фармацевтической композиции этого изобретения селективный агонист может, например, иметь α-1А эффективность, меньшую по сравнению с бримонидином, или соотношение α-1А/α-2А эффективностей, большее по сравнению с бримонидином. В одном воплощении α-2А/α-1А селективный агонист этого изобретения, входящий в фармацевтическую композицию этого изобретения, содержит соединение, представленное структурой 1.

Таким образом, согласно изобретению предлагается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество фармацевтического носителя и терапевтически эффективное количество α-2А/α-1А селективного агониста этого изобретения. Такая фармацевтическая композиция может быть полезна для предотвращения или облегчения, например, любого из рассмотренных выше симпатически усиленных, неврологических или глазных состояний или типов хронической боли без сопутствующего седативного эффекта. Фармацевтическая композиция изобретения включает α-2А/α-1А селективный агонист и, кроме того, включает фармацевтически приемлемый носитель, который представляет собой любой носитель, эксципиент или разбавитель, в основном не обладающий длительным периодом или вредным остаточным воздействием при введении пациентуу. Эксципент, как правило, смешивают с активным 2А/α-1А селективным агонистом, или дают ему возможность разбавить или окружить селективный агонист. Носитель может быть твердым, полутвердым или жидким агентом, который действует в качестве эксципиента или связующего вещества для активного селективного агони