2346944 - Производные бензимидазола в качестве ингибиторов фактора ха

Производные бензимидазола в качестве ингибиторов фактора ха

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R⁰ представляет собой 1) моноциклический 6-14-членный арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸, 2) гетероциклил из группы бензотиазолила, индазолила, пиридила, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸, и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R представляет собой галоген; при условии, что R⁸ представляет собой, по меньшей мере, один атом галогена, если R⁰ представляет собой моноциклический 6-14-членный арил; подструктура в формуле I представляет собой 4-8-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую 0, 1 гетероатома, выбранных из азота или серы, и является незамещенной или замещена 1, 2, 3 раз R³; Q представляет собой -(C₀-C₂)алкилен-C(O)NR¹⁰-, метилен; R¹ представляет собой атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен один-три раза R¹³; R² представляет собой прямую связь; R¹-N-R²-V может образовывать 4-8-членную циклическую группу, выбранную из группы пиперазина или пиперидина; R¹⁴ представляет собой галоген, =O, -(С₁-С₈)алкил, -CN; V представляет собой 1) 6-14-членный арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴, и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; G представляет собой прямую связь, -(CH₂)_m-NR¹⁰, где m является 0 и R¹⁰ является водородом, -(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, где m является 0 или 1, и n является 0, -(CH₂)_m-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, где m является 0 или 1, и n является 0, 1 или 2, -(СН₂)_m-, где m является 1; М представляет собой 1) атом водорода, 2) 6-14-членный арил, и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R³представляет собой 1) атом водорода, 2) атом галогена, 3) -(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным, и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; R¹¹ и R¹² являются независимо друг от друга одинаковыми или различными и представляют собой 1) атом водорода, 2) -(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или монозамещен R¹³, и другие радикалы, представленные в п.1 формулы изобретения; или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которыми они связаны, могут образовывать 4-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое в дополнении к атому азота может содержать один или два одинаковых или различных гетероатома кольца, выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или моно-, дизамещено независимо друг от друга R¹³; R¹³ представляет собой галоген, =O, -ОН, -CF₃, -(С₃-С₈)циклоалкил, -(С₀-С₃)алкилен-О-R¹⁰; R¹⁰представляет собой водород, -(С₁-С₆)алкил; R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой независимо друг от друга водород, -(С₁-С₆)алкил; R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₈)циклоалкил; во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и их физиологически переносимые соли. Соединения формулы I являются обратимыми ингибиторами ферментного фактора Ха (FXa) и/или фактора VIIa (FVIIa) свертывания крови, и их можно, в общем, применять при состояниях, при которых имеется нежелательная активность фактора Ха и/или фактора VIIa или для лечения или профилактики которых предполагается ингибирование фактора Ха и/или фактора VIIa. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях. 5 н. и 14 з.п. формулы, 1 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой R⁰, R¹, R², Q, V, G и М имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I являются ценными, фармакологически активными соединениями. Они проявляют сильное антитромботическое действие и являются подходящими, например, для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений, подобных тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозам. Они являются обратимыми ингибиторами ферментного фактора Ха (FXa) и/или фактора VIIa (FVIIa) свертывания крови, и их можно, в общем, применять при состояниях, при которых имеется нежелательная активность фактора Ха и/или фактора VIIa или для лечения или профилактики которых предполагается ингибирование фактора Ха и/или фактора VIIa. Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, их применению, в частности, в качестве активных ингредиентов в фармацевтических препаратах и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Нормальный гемостаз является результатом комплексного баланса между процессами стимуляции, образования сгустка крови и растворения сгустка крови. Комплексное взаимодействие между клетками крови, специфическими белками плазмы и васкулярной поверхностью поддерживает текучесть крови, если только не имеет место повреждение и потеря крови (ЕР-А-987274). Многие существенные патологические состояния относятся к аномальному гемостазу. Например, локальное образование тромба является результатом разрыва атеросклеротической бляшки, основной причины острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Лечение обтурирующего коронарного тромба либо тромболитической терапией, либо подкожной пластической операцией на сосудах может сопровождаться острым тромболитическим повторным закрытием пораженного сосуда.

Продолжает оставаться потребность в безопасных и эффективных терапевтических антикоагулянтах для ограничения или профилактики образования тромбов. Наиболее желательным является разработка агентов, которые ингибируют свертывание крови без непосредственного ингибирования тромбина, но посредством ингибирования других стадий в каскаде коагуляции, подобного ингибированию активности фактора Ха и/или фактора VIIa. В настоящее время считается, что ингибиторы фактора Ха приводят к меньшему риску кровотечения, чем ингибиторы тромбина (A. E. P. Adang & J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).

В WO-A-95/29189 описаны, например, имеющие низкую молекулярную массу, специфичные для фактора Ха ингибиторы свертывания крови, которые являются эффективными, но не вызывают нежелательных побочных эффектов. Однако, кроме того, что они являются ингибиторами свертывания крови, специфичного для фактора Ха, желательно, чтобы такие ингибиторы имели также дополнительные благоприятные свойства, например проявляли стабильность в плазме и печени и селективность в отношении других серинпротеаз, ингибирование которых не предполагается, таких как тромбин. В настоящее время имеется потребность в дополнительных, имеющих низкую молекулярную массу, специфичных для фактора Ха ингибиторах свертывания крови, которые являются эффективными и имеют также указанные выше преимущества.

Специфическое ингибирование каталитического комплекса фактор VIIa/тканевый фактор с применением моноклональных антител (WO-A-92/06711) или белка, такого как инактивированный хлорметилкетоном фактор VIIa (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651), является очень эффективным способом борьбы с образованием тромба, вызванного острым артериальным повреждением или тромботическими осложнениями, относящимися к бактериальному сепсису. Имеется также экспериментальное доказательство, позволяющее предположить, что ингибирование активности комплекса фактор VIIa/тканевый фактор ингибирует рестеноз после баллонной пластической операции на сосудах. Исследование кровотечения проводили на павианах и такое исследование показало, что ингибирование комплекса фактор VIIa/тканевый фактор имеет самое широкое окно безопасности в отношении терапевтической эффективности и риска кровотечения для любого испытанного антикоагулянтного подхода, включающего ингибирование тромбина, тромбоцитов и фактора Ха. Некоторые ингибиторы фактора VIIa уже описаны. В ЕР-А-987274, например, описаны содержащие трипептидное звено соединения, которые ингибируют фактор VIIa. Однако профиль свойств приведенных соединений все же не является идеальным, и в настоящее время имеется потребность в дополнительных, имеющих низкую молекулярную массу ингибирующих фактор VIIa ингибиторах свертывания крови.

Настоящее изобретение удовлетворяет указанным выше потребностям предоставлением новых соединений формулы I, которые проявляют лучшую ингибирующую активность в отношении фактора VIIa и/или тканевого фактора и являются подходящими агентами с высокой биологической доступностью.

1. Так, настоящее изобретение относится в соединениям формулы I

в которой

R⁰ представляет собой

1) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸,

2) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил из группы бензимидазолила, 1,3-бензодиоксолила, бензофуранила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, циннолинила, хроманила, индазолила, индолила, изохроманила, изоиндолила, изохинолинила, фенилпиридила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиридила, пиридоимидазолила, пиридопиридинила, пиридопиримидинила, пиримидинила, хиназолинила, хинолила, хиноксалинила или 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸, или

3) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸ и который дополнительно замещен моноциклическим или бициклическим 4-15-членным гетероциклилом, содержащим один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸,

R⁸ представляет собой

1) галоген,

2) -NO₂,

3) -CN,

4) -C(O)-NH₂,

5) -OH,

6) -NH₂,

7) -O-CF₃,

8) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга галогеном или -О-(С₁-С₈)алкилом,

9) -(С₁-С₈алкил), где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга галогеном, NH₂, -ОН или остатком метокси,

10) -О-(С₁-С₈алкил), где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга галогеном, NH₂, -ОН или остатком метокси,

11) -SO₂-CH₃ или

12) -SO₂-CF₃,

при условии, что R⁸ представляет собой, по меньшей мере, один атом галогена, -С(О)-NH₂ или -О-(С₁-С₈)алкильный остаток, если R⁰ представляет собой моноциклический или бициклический 6-14-членный арил,

при условии, что R⁸ не является -О-(С₁-С₈)алкильным остатком, если R⁰ и V представляют собой моноциклический или бициклический 6-14-членный арил,

подструктура

в формуле I представляет собой 4-8-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую циклическую группу, содержащую 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, и является незамещенной или замещена 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз R³ или замещенную 1 или 2 раза =О,

Q представляет собой прямую связь, -(С₀-С₂)алкилен-С(О)NR¹⁰-,

-NR¹⁰-С(О)NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO₂-, метилен,

-(СН₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-S-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(C₂-C₃)алкилен-О-(С₀-С₃)алкилен-, -(C₂-C₃)алкилен-S(О)-,

-(C₂-C₃)алкилен-S(О)₂-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH₂)_n-,

-(C₂-C₃)алкилен-S(О)₂-NH-(R¹⁰)-, -(C₂-C₃)алкилен-N(R¹⁰)- или

-(C₀-C₃)алкилен-С(О)-О-(СН₂)_m-,

-(С₃-С₆)циклоалкилен, где циклоалкилен является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга галогеном, -NH₂ или -ОН;

R¹ представляет собой атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или замещен один-три раза R¹³; -(С₁-С₃)алкилен-С(О)-NH-R⁰, -(С₁-С₃)алкилен-С(О)-O-R¹⁰, моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸, где R⁸ имеет значения, указанные выше; моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, содержащий один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода; -(С₁-С₃)перфторалкилен, -(С₁-С₃алкилен)-S(O)-(C₁-С₄)алкил, -(С₁-С₃алкилен)-S(O)₂-(C₁-С₄)алкил, -(С₁-С₃алкилен)-S(O)₂-N(R^4')R^5', -(С₁-С₃алкилен)-O-(C₁-С₄)алкил, -(С₀-С₃алкилен)-(C₃-С₈)циклоалкил или -(С₀-С₃алкилен)-het, где het представляет собой 3-7-членный циклический остаток, содержащий до 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴,

R^4' и R^5' являются независимо друг от друга одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или -(С₁-С₄)алкил,

R² представляет собой прямую связь,

R¹-N-R²-V может образовывать 4-8-членную циклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещена независимо друг от друга R¹⁴,

R¹⁴ представляет собой галоген, -ОН, =О, -(С₁-С₈)алкил,

-(С₁-С₄)алкокси, -NO₂, -C(O)OH, -CN, -NH₂, -C(O)-O-(С₁-С₄)алкил,

-(С₀-С₈)алкил-SO₂-(С₁-С₄)алкил-,

-(С₀-С₈)алкил-SO₂-(С₁-С₃)перфторалкил, -(С₀-С₈)алкил-SO₂-N(R¹⁸)-R²¹,

-C(O)-NH-(С₁-С₈)алкил-, -C(O)-N-[(C₁-C₈)алкил]₂,

-NR¹⁸-C(O)-NH-(С₁-С₈)алкил-, -C(O)-NH₂, -S-R¹⁸ или

-NR¹⁸-C(O)-NH-[(C₁-C₈)алкил]₂,

где R¹⁸ и R²¹ представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода, -(С₁-С₃)перфторалкил или -(С₁-С₆)алкил,

V представляет собой

1) 6-14-членный арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴, или

2) гетероциклил из группы акридинила, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ила, азаиндола (1Н-пирролопиридина), азабензимидазолила, азаспиродеканила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4Н-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, 1,4-диазепана, 4,5-дигидрооксазолинила, диоксазолила, диоксазинила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксоленила, 6Н-1,5,2-дитиазинила, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изотиазолидинила, изотиазолинила, изоксазолила, изоксазолинила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, кетопиперазинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2-оксатиепанила, 1,2-оксатиоланила, 1,4-оксазепанила, 1,2-оксазинила, 1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, оксазолидинила, оксазолинила, оксазолила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетразинила, тетразолила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, 1,2-тиазинила, 1,4-тиазинила, 1,3-тиазолила, тиазолила, тиазолидинила, тиазолинила, тиенила, тиетанила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиетанила, тиоморфолинила, 1λ6-тиоморфолинила, тиофенила, тиопиранила, 1,2,3-триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴,

G представляет собой прямую связь,

-(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-СН(ОН)-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-,

-(СН₂)_m-O-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-С(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(СН₂)-SO₂-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-NR¹⁰-С(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-С(O)-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-С(O)-(CH₂)_n-, -(СН₂)-S-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-, -(СН₂)_m-О-С(О)-NR¹⁰-(CH₂)_n-

или -(СН₂)_m-NR¹⁰-С(О)-О-(CH₂)_n-,

n и m являются независимо друг от друга одинаковыми или различными и равны целым числам 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

М представляет собой

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₈)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴,

3) -C(O)-N(R¹¹)-R¹²,

4) -(CH₂)_m-NR¹⁰,

5) 6-14-членный арил, где арил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴,

6) моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴,

7) -(С₃-С₈)циклоалкил, где указанный циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴, или

8) 3-7-членный циклический остаток, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, серы или кислорода, где указанный циклический остаток является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴, где R¹⁴ имеет значения, указанные выше,

R³ представляет собой

1) атом водорода,

2) атом галогена,

3) -(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

4) -(С₁-С₃)перфторалкил,

5) фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

6) -(С₀-С₄)алкилен-О-R¹⁹, где R¹⁹ представляет собой

а) атом водорода,

b) -(С₁-С₄)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³, или

с) фенил, где фенил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

d) -CF₃ или

е) -CHF₂,

7) -NO₂,

8) -CN,

9) -SO_s-R¹¹, где s равно 1 или 2,

10) -SO_t-N(R¹¹)-R¹², где t равно 1 или 2,

11) -(С₀-С₄)алкилен-С(О)-R¹¹,

12) -(С₀-С₄)алкилен-С(О)-O-R¹¹,

13) -(С₀-С₄)алкилен-С(О)-N(R¹¹)-R¹²,

14) -(С₀-С₄)алкилен-N(R¹¹)-R¹²,

15) -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

16) -S-R¹⁰,

17) -(C₀-C₂)алкилен-С(О)-О-(С₂-С₄)алкилен-О-С(О)-(С₁-С₄)алкил,

18) -С(О)-О-С(R¹⁵,R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷,

19) -(C₀-C₂)алкилен-С(О)-О-(С₂-С₄)алкилен-О-С(О)-O-(С₁-С₆)алкил,

20) -С(О)-О-С(R¹⁵,R¹⁶)-O-C(O)-O-R¹⁷,

21) -(C₀-C₄)алкилен-(С₆-С₁₄)арил, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

22) -(C₀-C₄)алкилен-(С₄-С₁₅)гетероциклил, где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

23) -(C₀-C₄)алкилен-(С₃-С₈)циклоалкил, где циклоалкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

24) -(C₀-C₄)алкилен-het, где het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

25) -(C₀-C₄)алкилен-О-СН₂-(С₁-С₃)перфторалкилен-СН₂-О-(С₀-С₄)алкил,

26) -SO_W-N(R¹¹)-R¹³, где w равно 1 или 2,

27) -(C₀-C₄)алкилен-С(О)-N(R¹¹)-R¹³,

28) -(C₀-C₄)алкилен-N(R¹¹)-R¹³ или

29) остаток из следующего перечня остатков:

где Ме представляет собой метил или,

если два остатка -OR¹⁹ присоединены к соседним атомам, они могут образовывать с атомами, к которыми они присоединены, 5- или 6-членное кольцо, которое является незамещенным или моно-, ди- или тризамещено независимо друг от друга R¹³,

R¹¹ и R¹² являются независимо друг от друга одинаковыми или различными и представляют собой

1) атом водорода,

2) -(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹³,

3) -(С₀-С₆)алкил-(С₃-С₈)циклоалкил,

4) -SO_t-R¹⁰, где t равно 1 или 2,

5) -(С₀-С₆)алкил-(С₆-С₁₄)-арил, где алкил и арил независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещены R¹³,

6) -(С₁-С₃)перфторалкил,

7) -О-R¹⁷ или

8) -(С₀-С₆)алкил-(С₄-С₁₅)гетероциклил, где алкил и гетероциклил, независимо друг от друга являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещены R¹³, или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, с которыми они связаны, могут образовывать 4-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое в дополнении к атому азота может содержать один или два одинаковых или различных гетероатома кольца, выбранных из кислорода, серы и азота; где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещено независимо друг от друга R¹³,

R¹³ представляет собой галоген, -NO₂, -CN, =O, -OH, -CF₃, -C(O)-O-R¹⁰, -C(O)N(R¹⁰)-R²⁰, -N(R¹⁰)-R²⁰, -(С₃-С₈)циклоалкил, -(С₀-С₃)алкилен-О-R¹⁰, -Si(CH₃)₃, -N(R¹⁰)-S(O)_u-R¹⁰, где u равно 1 или 2, -S-R¹⁰, -SO_r-R¹⁰, где r равно 1 или 2, -S(O)_v-N(R¹⁰)-R²⁰, где v равно 1 или 2, -C(O)-R¹⁰, -(С₁-С₈)алкил, -(С₁-С₈)алкокси, фенил, фенилокси-, -О-CF₃, -(C₀-C₄)алкил-С(О)-О-С(R¹⁵,R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(С₁-С₄)алкоксифенил, -(С₀-С₄)алкил-С(О)-О-С(R¹⁵,R¹⁶)-O-C(O)-О-R¹⁷, -(С₁-С₃)перфторалкил, -О-R¹⁵, -NH-C(O)-NH-R¹⁰, -NH-C(O)-O-R¹⁰ или остаток из следующего перечня остатков:

и ,

где Ме представляет собой метил, или

R¹⁰ и R²⁰ представляют собой, независимо друг от друга, водород, -(С₁-С₆)алкил, -(С₀-С₄)алкил-ОН,

-(С₀-С₄)алкил-О-(С₀-С₄)алкил или -(С₁-С₃)перфторалкил,

R¹⁵ и R¹⁶ представляют собой, независимо друг от друга, водород, -(С₁-С₆)алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, они образуют 3-6-членное карбоциклическое кольцо, которое является незамещенным или замещено один-три раза R¹⁰, и

R¹⁷ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-ОН,

-(С₁-С₆)алкил-О-(С₁-С₆)алкил, -(С₃-С₈)циклоалкил,

-(С₁-С₆)алкил-О-(С₁-С₈)алкил-(С₃-С₈)циклоалкил,

-(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₈)циклоалкил, где указанное циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено один, два или три раза -ОН, -О-(С₁-С₄)алкилом или R¹⁰,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любом соотношении и их физиологически переносимым солям.

2. Также, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которых

R⁰ представляет собой

1) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил из группы фенила, нафтила, бифенила, антрила или флуоренила, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸,

2) гетероциклил из группы бензимидазолила, 1,3-бензодиоксолила, бензофуранила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензотиофенила, циннолинила, хроманила, индазолила, индолила, изохроманила, изоиндолила, изохинолинила, фенилпиридила, фталазинила, птеридинила, пуринила, пиридила, пиридоимидазолила, пиридопиридинила, пиридопиримидинила, пиримидинила, хиназолинила, хинолила, хиноксалинила или 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸, или

3) гетероциклил, где гетероциклил выбран из группы акридинила, азабензимидазолила, азаспиродеканила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4Н-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолинила, диоксазолила, диоксазинила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксоленила, 6Н-1,5,2-дитиазинила, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изотиазолидинила, изотиазолинила, изоксазолила, изоксазолинила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, кетопиперазинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2-оксатиепанила, 1,2-оксатиоланила, 1,4-оксазепанила, 1,2-оксазинила, 1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, оксазолидинила, оксазолинила, оксазолила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетразинила, тетразолила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, 1,2-тиазинила, 1,3-тиазинила, 1,4-тиазинила, 1,3-тиазолила, тиазолила, тиазолидинила, тиазолинила, тиенила, тиетанила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиетанила, тиоморфолинила, тиофенолила, тиофенила, тиопиранила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила,

где указанный гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸ и дополнительно замещен гетероциклом, выбранным из группы акридинила, азабензимидазолила, азаспиродеканила, азепинила, азетидинила, азиридинила, бензимидазолила, бензофуранила, бензотиофуранила, бензотиофенила, бензоксазолила, бензтиазолила, бензтриазолила, бензтетразолила, бензизоксазолила, бензизотиазолила, карбазолила, 4Н-карбазолила, карболинила, хроманила, хроменила, циннолинила, декагидрохинолинила, 4,5-дигидрооксазолинила, диоксазолила, диоксазинила, 1,3-диоксоланила, 1,3-диоксоленила, 6Н-1,5,2-дитиазинила, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранила, фуранила, фуразанила, имидазолидинила, имидазолинила, имидазолила, 1Н-индазолила, индолинила, индолизинила, индолила, 3Н-индолила, изобензофуранила, изохроманила, изоиндазолила, изоиндолинила, изоиндолила, изохинолинила, изотиазолила, изотиазолидинила, изотиазолинила, изоксазолила, изоксазолинила, изоксазолидинила, 2-изоксазолинила, кетопиперазинила, морфолинила, нафтиридинила, октагидроизохинолинила, оксадиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2-оксатиепанила, 1,2-оксатиоланила, 1,4-оксазепанила, 1,2-оксазинила, 1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, оксазолидинила, оксазолинила, оксазолила, фенантридинила, фенантролинила, феназинила, фенотиазинила, феноксатиинила, феноксазинила, фталазинила, пиперазинила, пиперидинила, птеридинила, пуринила, пиранила, пиразинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиразолила, пиридазинила, пиридооксазолила, пиридоимидазолила, пиридотиазолила, пиридила, пиримидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролинила, 2Н-пирролила, пирролила, хиназолинила, хинолинила, 4Н-хинолизинила, хиноксалинила, хинуклидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохинолинила, 1,4,5,6-тетрагидропиридазинила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетразинила, тетразолила, 6Н-1,2,5-тиадиазинила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,2,5-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, тиантренила, 1,2-тиазинила, 1,3-тиазинила, 1,4-тиазинила, 1,3-тиазолила, тиазолила, тиазолидинила, тиазолинила, тиенила, тиетанила, тиенотиазолила, тиенооксазолила, тиеноимидазолила, тиетанила, тиоморфолинила, тиофенолила, тиофенила, тиопиранила, 1,2,3-триазинила, 1,2,4-триазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,5-триазолила, 1,3,4-триазолила и ксантенила, где гетероциклил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸,

R⁸ представляет собой

1) галоген,

2) -NO₂,

3) -CN,

4) -C(O)-NH₂,

5) -OH,

6) -NH₂,

7) -O-CF₃,

8) моноциклический или бициклический 6-14-членный арил, где арил имеет указанные выше значения и где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга галогеном или -О-(С₁-С₈)алкилом,

9) -(С₁-С₈алкил), где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга галогеном, NH₂, -ОН или остатком метокси, или

11) -SO₂-CH₃ или

12) -SO₂-CF₃,

подструктура D представляет собой остаток, выбранный из группы азетидина, азетина, азокана, азокан-2-она, циклобутила, циклооктана, циклооктена, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, 1,4-диазепина, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, [1,4]диазокана, [1,2]диазокан-3-она, [1,3]диазокан-2-она, диоксазола, диоксазина, диоксола, 1,3-диоксолена, 1,3-диоксолана, фурана, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазола, [1,4]оксазокана, [1,3]оксазокан-2-она, оксетана, оксокана, оксокан-2-она, пиперазина, пиперидина, фенила, пирана, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролидинона, пирролина, 5,6,7,8-тетрагидро-1Н-азоцин-2-она, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, тетрагидропиридина, тетразина, тиадиазина, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, 1,3-тиазола, тиазола, тиазолидина, тиазолина, тиетана, тиокана, 1,1-диоксида тиокана, 1-оксида тиокана, тиокан-2-она, тиоморфолина, тиофена, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола и незамещенный или замещенный 1, 2, 3, 4, 5 или 6 раз R³ или замещенный 1 или 2 раза =О,

Q представляет собой прямую связь,

-(С₀-С₂)алкилен-С(О)NR¹⁰-, -NR¹⁰-С(О)NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO₂-,

метилен, -(СН₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-S-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(СН₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-, -(СН₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-,

-(C₂-C₃)алкилен-О-(С₀-С₃)алкилен-, -(C₂-C₃)алкилен-S(О)-,

-(C₂-C₃)алкилен-S(О)₂-, -(СН₂)_m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH₂)_n-,

-(C₂-C₃)алкилен-S(О)₂-NH-(R¹⁰)-, -(C₂-C₃)алкилен-N(R¹⁰)- или

-(C₀-C₃)алкилен-С(О)-О-(СН₂)_m-,

где R¹⁰ имеет значения, указанные ниже, и где n и m являются независимо друг от друга одинаковыми или различными и равны целым числам 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где алкиленовые остатки, которые образованы -(СН₂)_m- или -(СН₂)_n-, являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещены независимо друг от друга галогеном, -NH₂ или -ОН; или -(С₃-С₆)циклоалкилен, где циклоалкилен является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга, галогеном, -NH₂ или -ОН;

R¹ представляет собой атом водорода, -(С₁-С₄)алкил, где алкил являются незамещенным или замещен один-три раза R¹³; -(С₁-С₃)алкилен-С(О)-NH-R⁰, -(С₁-С₃)алкилен-С(О)-O-R¹⁵, арил из группы фенила, нафтила, бифенила, антрила или флуоренила, где арил моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R⁸, где R⁸ имеет значения, указанные выше;

моноциклический или бициклический 4-15-членный гетероциклил, который имеет значения, указанные выше, -(С₁-С₃)перфторалкилен, -(С₁-С₃алкилен)-S(O)-(C₁-С₄)алкил, -(С₁-С₃алкилен)-S(O)₂-(C₁-С₃)алкил, -(С₁-С₃алкилен)-S(O)₂-N(R^4')R^5', -(С₁-С₃алкилен)-O-(C₁-С₄)алкил, -(С₀-С₃алкилен)-(C₃-С₈)циклоалкил или -(С₀-С₃алкилен)-het, где het представляет собой остаток, выбранный из группы азепина, азетидина, азиридина, азирина, 1,4-диазапана, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, диазиридина, диазирина, диоксазола, диоксазина, диоксола, 1,3-диоксолена, 1,3-диоксолана, фурана, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, 1,4-оксазепана, 1,2-оксатиепана, 1,2-оксатиолана, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазола, оксазиридина, оксирана, пиперазина, пиперидина, пирана, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тетразина, тетразола, тиадиазина, тиадиазола, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, 2,3-тиазола, тиазола, тиазолидина, тиазолина, тиенила, тиетана, тиоморфолина, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, где het является незамещенным или моно-, ди- или тризамещен независимо друг от друга R¹⁴,

R² представляет собой прямую связь,

R¹-N-R²-V может образовывать 4-8-членную циклическую группу, выбранную из азепина, азетидина, диоксазола, диоксазина, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, имидазола, имидазолина, имидазолидина, изотиазола, изотиазолидина, изотиазолина, изоксазола, изоксазолина, изоксазолидина, 2-изоксазолина, кетопиперазина, морфолина, оксазола, пиперазина, пиперидина, пиразина, пиразола, пиразолина, пиразолидина, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, пирролидинона, пирролина, тетрагидропиридина, тетразина, тетразола, тиазола, тиадиазола, тиазолидина, тиазолина, тиоморфолина, 1,2,3-триазина, 1,2,4-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, где указанная циклическая группа является незамещенной или моно-, ди- или тризамещена независимо друг от друга R¹⁴,

R¹⁴ представляет собой фтор, хлор, бром, иод, -ОН, =О,

-(С₁-С₈)алкил, -(С₁-С₄)алкокси, -NO₂, -C(O)OH, -CN, -NH₂,

-C(O)-O-(С₁-С₄)алкил, -(С₀-С₈)алкил-SO₂-(С₁-С₄)алкил-,

-(С₀-С₈)алкил-SO₂-(С₁-С₃)перфторалкил,

-(С₀-С₈)алкил-SO₂-N(R¹⁸)-R²¹, -C(O)-NH-(С₁-С₈)алкил-,

-C(O)-N[(C₁-C₈)алкил]₂, -NR¹⁸-C(O)-NH-(С₁-С₈)алкил, -C(O)-NH₂,

-S-R¹⁸ или -NR¹⁸-C(O)-NH-[(C₁-C₈)алкил]₂,

где R¹⁸ и R²¹ представляют собой независимо друг от друга атом водорода, -(С₁-С₃)перфторалкил или -(С₁-С₆)алкил,

V представляет собой

Производные бензимидазола в качестве ингибиторов фактора ха

Патент 2346944