Трипептиды и их производные для косметического применения для улучшения структуры кожи

Трипептиды и их производные для косметического применения для улучшения структуры кожи

Реферат

Известно, что эндогенное (обусловленное возрастом) или экзогенное (обусловленное светом) старение проявляется в необратимой дегенерации тканей, в частности, кожи. Данные изменения возникают в результате сокращения анаболических реакций (синтезов) и повышения катаболических реакций (разрушения) коллагена и эластина, двух основных компонентов кожной матрицы.

Реакции синтеза в кожной матрице преимущественно регулируются полипептидами, так называемыми факторами роста, и цитокинами. Среди данных пептидов одним из важнейших регуляторов, инвольвированных в реакциях синтеза данной кожной матрицы, является TGFβ1. TGFβ1 секрутируется в матрицу через кератиноциты и фибробласты в латентной форме и должен активироваться для распознавания клеточными рецепторами и возможности индуцирования биологического ответа (синтеза коллагена и эластина). Существует две формы латентного TGFβ1:

- небольшой латентный комплекс, состоящий из 2 цепей TGFβ, которые нековалентно связаны с так называемым «латентно ассоциированным пептидом» (LAP).

- большой латентный TGFβ1-комплекс, в котором небольшой латентный TGFβ1-комплекс ковалентно связан через LAP с другим, так называемым «латентным TGFβ связывающим протеином» (LTBP). Недавно выяснилось, что в человеческой коже этот большой латентный TGFβ1-комплекс присоединен к фибриллину, микрофибриллинобразующей молекуле, эти микрофибриллины сами связаны с эластином. Таким образом, данный большой латентный TGFβ1-комплекс образует самый большой резервуар латентного TGFβ1 в коже.

Существует много физиологических механизмов для активации TGFβ1. Основным способом in vivo является активация латентного TGFβ1 тромбоспондином-1 (TSP-1), протеином, секретированным через клетки кожи. Активация основана на взаимодействии между LAP латентного TGFβ1 и трипептидной последовательности RFK (Arg-Phe-Lys) TSP-1, где XFX (где Х = основная аминокислота) означает наименьшую последовательность, необходимую для активации латентного TGFβ1.

В течение процесса старения биодоступность и активность TGFβ1 сокращаются в результате сниженной генетической экспрессии и измененной пропускной способности, зафиксированной в фибробластах-рецепторах. Такие изменения вызывают ослабление реакций синтеза волокон эластина и коллагена. Реакции разрушения кожной матрицы преимущественно провоцируются протеолитическими ферментами семейства матричных протеиназ (MMPs).

При хроноиндуцируемом процессе старения инвольвированы ММР1 (или коллагеназа) и ММР-2 (или желатиназа А), секретированные через кожные фибробласты. Они увеличиваются в старой коже и вызывают изменения волокон коллагена и эластина. Фотоиндуцируемый процесс старения инвольвирует ММР-9 (или желатиназа В) и ММР-3 (эластаза лейкоцитов). Они секретируются через кератиноциты и/или многоядерные нейтрофилы во время УФ-индуцированного воспалительного процесса. При этом эластичные и коллагеновые волокна разрушаются и сокращаются (эластоз).

Таким образом, уменьшенный анаболизм и повышенный катаболизм макромолекул в кожной матрице приводит к нарушению равновесия, которое ответственно за возникновение следующих клинических симптомов: атрофия кожи, потеря механических характеристик с потерей рельефа и эластичности, дряблость кожи, глубоко выраженные морщины, ускоренное образование морщин или складок и исчезновение естественных линий кожи.

Для предотвращения вышеописанных изменений и клинических симптомов, для улучшения внешнего вида поверхности кожи, в частности, путем сокращения глубины морщин и удаления небольших морщин рационально было применять следующие вещества, которые могли одновременно осуществлять следующие действия:

- активизацию реакций синтеза в кожной матрице путем стимуляции активности фактора роста (TGFβ1), ответственного за анаболизм макромолекул экстраклеточной матрицы,

- сокращение реакций разрушения кожной матрицы путем модулирования активности металлопротеиназ, ответственных за катаболизм макромолекул в экстраклеточной матрице, и защиту данных компонентов от воздействия таких ферментов.

Так как коллаген составляет около 80% протеинов кожи, просто понять, что незначительное уменьшение его концентрации в тканях может иметь значительные последствия для механических и физиологических характеристик кожи.

Теперь найдено, что неожиданно удалось получить косметически активные трипептиды и их производные (в дальнейшем называют «предложенные согласно изобретению соединения»), и топические применяемые косметические препаративные формы для борьбы с хроноиндуцируемым и фотоиндуцируемым старением кожи (агенты против старения), которые быстро и в достаточной концентрации могут проникать через клеточную мембрану до внутриклеточного места действия и быстро и активно осуществлять стимуляцию синтеза коллагена. Это происходит в результате активации свойств предложенных согласно изобретению соединений, реакций синтеза кожной матрицы посредством специфической стимуляции фактора роста TGFβ1, ответственного за анаболизм макромолекул в кожной матрице.

Поэтому такие предложенные согласно изобретению соединения обладают стимулирующим влиянием на экстраклеточную матрицу, которая отчетливо влияет на механический и физиологический внешний вид кожи.

При этом оказалось, что замена средних аминокислот трипептидной последовательности RFK (Arg-Phe-Lys) TSP-1 на аминокислоту, которая в качестве боковой цепи содержит цепь алкила, замещенную, при необходимости, гидрокси, вместе с заместителем пептида с липофильной группой, повышающей проникающую способность, благоприятствует быстрой диффузии через клеточную мембрану до внутриклеточного места действия в высокой концентрации, и поэтому данные, предложенные согласно изобретению, соединения способствуют более быстрой и сильной стимуляции синтеза коллагена, чем соединение Elaidyl-Lys-Phe-Lys, соответствующее уровню техники и опубликованное во французской заявке на патент FR 2810323 от 21.12.01.

Предложенное изобретение включает трипептиды и производные трипептидов общей формулы I

в которой

R¹ означает водород, -С(O)-R⁶, -SO₂-R⁶ или -С(O)-XR⁶,

и R² и R⁴ независимо друг от друга означают (CH₂)_n-NH₂ или (CH₂)₃-NHC(NH)NH₂,

n=1-4,

R³ означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, при необходимости, замещенный гидрокси,

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, при необходимости замещенный алкил с 1-24 атомами углерода, при необходимости замещенный алкенил с 2-24 атомами углерода, при необходимости замещенный фенил, при необходимости замещенный фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части или 9-флуоренилметил,

Х означает кислород (-O-) или -NH-; или

XR⁵ где Х=О, а также сложные эфиры α-токоферола, токотриенола или ретинола,

в качестве рацематов или в их чистой энантиомерной форме, а также их соли для использования в качестве косметических биологически активных веществ.

Вышеприменяемые общие понятия определены, как указано ниже: под алкилом понимают как линейные, так и разветвленные алкильные группы, например метил, этил, пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-ундеканил, н-додеканил, н-тридеканил, н-гексадеканил, н-гептадеканил, н-октадеканил или н-нонадеканил в качестве неразветвленных и изопропил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, изоамил в качестве разветвленных. R⁵ и R⁶ в качестве, при необходимости, замещенного алкила независимо друг от друга означают предпочтительно алкил с 2-24 атомами углерода, предпочтительно алкил с 3-18 атомами углерода.

Алкенил означает однократно или многократно ненасыщенную, при необходимости, замещенную алкильную группу, как, например, 8(Z)-гептадеценил, 8(Z), 11(Z)-гептадекадиенил, 4(Z), 7(Z), 10(Z), 13(Z)-нонадекатетраенил, 8 (7)-11-гидроксиоктадеценил.

α-Токоферол означает (D)-, (L)- или (DL)-2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметилтридецил)-6-хроманил, токотриенил означает любой изомер 2,5,7,8-тетраметил-2-(4',8',12'-триметил-3',7',11'-тридекатриенил)-6-хроманила и ретинил означает 3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-1-циклогексенил)-2,4,6,8-нонатетраен-1-ил.

Соединения формулы (I) могут образовывать с кислотами одно- или многовалентные, простые или смешанные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; или с подходящими карбоновыми кислотами, например, алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, оксалиновая кислота, фталевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота или винная кислота; или с ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота или салициловая кислота; или с ароматически-алифатическими карбоновыми кислотами, такими как миндальная кислота или коричная кислота; или с гетероароматическими карбоновыми кислотами, такими как никотиновая кислота; или с алифатическими или ароматическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота. Предпочтительными являются дерматологически совместимые соли.

Общая формула (I) включает все возможные изомерные формы, а также их смеси, например смеси рацематов и ротамеров.

Предпочтительными являются соединения общей формулы I, в которой

R¹ означает -С(O)-R⁶,

R² и R⁴ независимо друг от друга означают (CH₂)_n-NH₂,

R³ означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,

R⁵ означает водород, алкил с 1-24 атомами углерода, алкенил с 2-24 атомами углерода, фенил, фенил-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, предпочтительно водород, и

R⁶ означает алкил с 1-24 атомами углерода или алкенил с 2-24 атомами углерода.

Далее предпочтительными являются следующие соединения:

Элаидоил-Lys-Val-Lys-OH

Элаидоил-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Thr-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Orn-Val-Lys-OH

Palm-Orn-Val-Dab-OH

Palm-Orn-Val-Dap-OH

Palm-Dab-Val-Lys-OH

Palm-Dab-Val-Dab-OH

Palm-Dab-Val-Dap-OH

Palm-Dap-Val-Lys-OH

Palm-Dap-Val-Dab-OH

Palm-Dap-Val-Dap-OH

Palm-Arg-Val-Lys-OH

Palm-Arg-Val-Dab-OH

Palm-Arg-Val-Dap-OH

Palm-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Orn-OH

Palm-Lys-Val-Dab-OH

Palm-Lys-Val-Dap-OH

Palm-Lys-Val-Arg-OH

Palm-Lys-Leu-Lys-OH

Palm-Lys-ILe-Lys-OH

Palm-Lys-ILe-Dab-OH

Palm-Lys-NVa-Dab-OH

Palm-Lys-tBuGly-Dab-OH

Palm-Lys-Leu-Dab-OH

Palm-Lys-ILe-Dap-OH

Palm-Lys-NVa-Dap-OH

Palm-Lys-tBuGly-Dap-OH

Palm-Lys-Leu-Dap-OH

Palm-Lys-NLe-Lys-OH

Palm-Lys-Ala-Lys-OH

Palm-Lys-Ser-Lys-OH

Palm-Lys-HSe-Lys-OH

Palm-Arg-Val-Arg-OH

Пентадеканоил-Lys-Val-Dab-OH

Пентадеканоил-Lys-Val-Dap-OH

Гептадеканоил-Lys-Val-Dab-OH

Гептадеканоил-Lys-Val-Dap-OH

Миристоил-Lys-Val-Lys-OH

Миристоил-Lys-Val-Dab-OH

Миристоил-Lys-Val-Dap-OH

Лауроил-Lys-Val-Lys-OH

Каприноил-Lys-Val-Lys-OH

Стеароил-Lys-Val-Lys-OH

Стеароил-Lys-Val-Dab-OH

Стеароил-Lys-Val-Dap-OH

Олеолил-Lys-Val-Lys-OH

Palm-Lys-Val-Dab-OMe

Palm-Lys-Val-Dab-Ооктил

Palm-Lys-Val-Dab-Оцетил

Palm-Lys-Val-Dab-NH₂

Palm-Lys-Val-Dab-NHBu

Palm-Lys-Val-Dab-NHоктил

Palm-Lys-Val-Dab-NHцетил

Palm-Lys-Val-Dap-OMe

Palm-Lys-Val-Dap-Ооктил

Palm-Lys-Val-Dap-Оцетил

Palm-Lys-Val-Dap-NH₂

Palm-Lys-Val-Dap-NHBu

Palm-Lys-Val-Dap-NHоктил

Palm-Lys-Val-Dap-NHцетил

C₁₄H₂₉-NH-Co-Lys-Val-Lys-OH

C₁₄H₂₉-NH-Co-Dab-Val-Dab-OH

C₁₄H₂₉-NH-Co-Lys-IIe-Dab-OH

C₁₄H₂₉-NH-Co-Lys-Val-Dap-OH

C₁₄H₂₉-NH-Co-Arg-Val-Arg-OH

C₁₄H₂₉-NH-Co-Dab-Val-Dap-OH

C₁₄H₂₉-NH-CO-Lys-IIe-Dap-OH

C₁₄H₂₉-NH-CO-Lys-Val-Dab-OH

C₁₄H₂₉-NH-CO-Dap-Val-Dap-OH

C₁₃H₃₃-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

C₁₈H₃₇-NH-CO-Lys-Val-Lys-OH

Boc-Lys-Val-Lys-OH

Ac-Lys-Val-Lys-OH

Z-Lys-Val-Lys-OH

Fmoc-Lys-Val-Lys-OH

C₈H₁₇-SO₂-Lys-Val-Lys-OH

C₁₆H₃₃-SO₂-Lys-Val-Lys-OH

H-Lys-Val-Lys-NH₂

H-Lys-Val-Lys-OH

H-Lys-Thr-Lys-OH

H-Lys-Val-Lys-Ооктил

H-Lys-Val-Lys-Оцетил

H-Lys-Val-Lys-Оретинил

H-Lys-Val-Lys-Отокоферил

H-Lys-Val-Lys-OBn

H-Lys-Val-Lys-NH-цетил

H-Lys-Val-Lys-NH-октил

H-Lys-Val-Lys-NH-Bn.

Предложенные согласно изобретению соединения могут применяться в концентрациях, которые варьируются в косметическом готовом продукте между 1 и 1000 частей на млн (мас./мас.). Предложенные согласно изобретению соединения могут применяться в форме раствора, дисперсии, эмульсии или быть капсулированы в носитель, такой как макро-, микро- или нанокапсулы, в липосомы или хиломикроны, или включены в макро-, микро- или наночастицы или в микрогубки или абсорбированы на порошкообразные органические полимеры, тальк, бентонит и другие минеральные носители.

Предложенные согласно изобретению соединения могут применяться в каждой галеновой форме: эмульсии Н/Е и Е/Н, молочко, лосьоны, мази, гелеобразные и вязкие, способствующие натяжению и эмульгирующие полимеры, помады, шампуни, мыла, гели, пудры, палочки и карандаши, спреи, масла для тела, маски для лица, пластыри.

Предложенные согласно изобретению соединения, а также косметические составы, которые их содержат, применяются в продуктах по уходу за кожей, в частности против образования и ухудшения морщин и против всех последствий старения кожи естественного или ускоренного вида (гелиодермия, загрязнение окружающей среды).

Следующим аспектом предложенного изобретения являются следующие составы.

Производные трипептидов общей формулы (I) могут быть смешаны с, по крайней мере, одним дополнительным активным веществом по уходу за кожей. Кроме того, данные составы могут содержать следующие дерматологически приемлемые носители.

Дополнительные активные вещества по уходу за кожей: в предпочтительном варианте осуществления, согласно которому составы должны взаимодействовать с человеческой роговой тканью, дополнительные компоненты должны подходить для нанесения на роговую ткань, что означает, что они при введении в состав подходят для применения в контакте с человеческой роговой тканью, без получения, в пределах области разумной медицинской оценки, не подходящей токсичности, несовместимости, нестабильности, аллергической реакции и тому подобного. CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, 2-е издание (1992) описывает широкое разнообразие не ограниченных косметических и фармацевтических составляющих, которые обычно применяют в индустрии ухода за кожей, которые пригодны для применения в предложенных согласно изобретению составах. Такие классы составляющих включают, например: абразивные материалы, абсорбенты, эстетические компоненты, такие как душистые вещества, пигменты/красящие вещества/красители, эфирные масла, средства, способствующие восприимчивости кожи, вяжущие вещества и т.д. (например, гвоздичное масло, ментол, камфора, эвкалиптовое масло, эвгенол, ментил-лактат, дистиллят гамамелиса), средства против угрей, средства против образовании конгломератов, антипенистые средства, противомикробные средства (например, йодпропинилбутилкарбамат), антиоксиданты, связывающие агенты, биологические добавки, буферные агенты, наполнители, хелатирующие агенты, химические добавки, красящие вещества, косметические вяжущие вещества, косметические биоциды, денатурирующие агенты, медицинские вяжущие средства, наружные анальгетики, пленкообразователи или композиции для покрытий, например, полимеры для обеспечения пленкообразующих свойств и субстантивности состава (например, сополимеры эйкозана и винилпирролидона), агенты, способствующие непрозрачности материала, агенты для установки значения рН, порообразователи, восстановители, комплексообразующие агенты, отбеливающие и осветляющие кожу средства (например, альфа-арбутин или бета-арбутин, гидрохинон, койевая кислота, аскорбиновая кислота, магнийаскорбилфосфат, аскорбилглюкозамин), средства для кондиционирования кожи (например, агенты, поддерживающие влажность, включая отклоняющие и поглощающие), успокаивающие или заживляющие кожу средства (например, пантенол и производные (например, этилпантенол), алоэ вера, пантотеновая кислота и ее производные, аллантоин, бисаболол и дикалийглициррицинат), средства для лечения кожи, уплотняющие средства и витамины и их производные.

Однако в любой форме осуществления предложенного изобретения применяемые здесь активные вещества распределяют по категориям согласно необходимости, которой они служат, или их постулированному модусу активности. Тем не менее, ссылаются на то, что применяемые здесь активные вещества во многих случаях можно получить больше, чем необходимо, или они могут оказывать большее влияние, чем модус активности. Поэтому классификации проводятся здесь для удобства и не нужно ограничивать активное вещество таким специальным приведенным применением или такими специальными приведенными применениями.

Фарнезол: предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество фарнезола. Фарнезол является веществом природного происхождения, которое, вероятно, действует в качестве исходного соединения и/или промежуточного продукта в биосинтезе скваленов и стеролов, в частности холестерола. Фарнезол также участвует в модифицировании и регулировании протеинов (например, фарнезилирование протеинов), и существует рецептор клеточного ядра, который действует на фарнезол.

Химическим названием фарнезола является [2Е,6Е]-3,7,11-триметил-2,6,10-додекатриен-1-ол, и «фарнезол», такой как применяется здесь, включает изомеры и их таутомеры. Фарнезол коммерчески доступен, например, под названием фарнезол (смесь изомеров фирмы Drago, 10 Gordon Drive, Totowa, N.J., (США) и транс-транс-фарнезол (Sigma Chemical Company, P.O. Box 14508, St. Louis, Mo., США).

Фитантриол: предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество фитантриола. Фитантриол - обычное название для химического соединения, которое известно как 3,7,11,15-тетраметилгексадекан-1,2,3-триол. Фитантриол применяют, например, в качестве восстанавливающих средств от сосудистых звездочек/красных пятен кожи, восстанавливающих средств от темных кругов/отеков под глазами, восстанавливающих средств от бледности кожи, восстанавливающих средств от дряблой кожи, средств против зуда, средств для уплотнения кожи, средств для уменьшения пор, средств для уменьшения жирности/блеска, восстанавливающих агентов для поствоспалительной гиперпигментации, ранозаживляющих средств, антицеллюлитных средств и средств для регулирования поверхностного состояния кожи, включая морщины и тонкие линии.

Отшелушивающие активные вещества: точное и эффективное количество отшелушивающих активных веществ может быть добавлено в предложенные согласно изобретению составы, в частности, примерно от 0,1% до примерно 10%, более предпочтительно от примерно 0,2% до примерно 5%, также предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 4%, в расчете на всю массу состава. Активные вещества, которые влияют на отшелушивание, усиливают положительные действия предложенного изобретения на внешний вид кожи. Отшелушивающие активные вещества способствуют, например, улучшению поверхностного состояния кожи (например, гладкости). Одна система, пригодная для местного применения, содержит сульфгидрильные соединения и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества и описана Bissett в патентной заявке США 5681852, которая приводится здесь в качестве ссылки. Другая система, пригодная для местного применения, содержит салициловую кислоту и цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества и описана Bissett в патентной заявке США 5652228, которая приводится здесь в качестве ссылки. Цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества, такие как описаны в этих заявках, здесь также применяют в качестве отшелушивающих средств, причем особенно предпочтительным является цетилбетаин.

Активные вещества против угрей: предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество активных веществ против угрей. Такие активные вещества против угрей включают, например, резорцин, серу, салициловую кислоту, бензоилпероксид, эритромицин, цинк и т.д. Другие примеры подходящих активных веществ против угрей подробно описаны в патентной заявке США 5607980, выданной McAtee 4 марта 1997.

Активные вещества против морщин/активные вещества против атрофии: кроме того, предложенные согласно изобретению топические составы могут содержать точное и эффективное количество одного или нескольких активных веществ против морщин или активных веществ против атрофии. Активные вещества против морщин или против атрофии, которые пригодны для применения в предложенных согласно изобретению составах, включают, например, серосодержащие D- и L-аминокислоты и их производные и соли, в частности производные N-ацетила, причем его предпочтительным примером является N-ацетил-L-цистеин; тиолы, например этантиол; гидроксикислоты (например, α-гидроксикислоты, такие как молочная кислота и гликолевая кислота или β-гидроксикислоты, такие как салициловая кислота и производные салициловой кислоты, такие как производные октаноила), фитиновая кислота, липоновая кислота; лизофосфатидиновая кислота, агенты для пилинга кожи (например, фенол и тому подобное), соединения витамина В₃ и ретиноиды, которые улучшают преимущества предложенного изобретения относительно внешнего вида роговых тканей, в частности, при регулировании состояния роговых тканей, например состояния кожи.

а) Соединения витамина В₃: предложенные согласно изобретению составы могут содержать точное и эффективное количество соединения витамина В₃. Соединения витамина В₃ особенно необходимы для регулирования состояния кожи, как описано в одновременно находящийся на рассмотрении заявке на патент США с регистрационным номером №08/834010, поданной 11 апреля 1997 (соответствует международной заявке на патент WO 97/39733 A1, опубликованной 30 октября 1997). Например, производные названного витамина В₃ включают сложные эфиры никотиновой кислоты, включая не расширяющие сосуды сложные эфиры никотиновой кислоты (например, токоферилникотинат), никотиниламинокислоты, никотинилспиртовые эфиры карбоновых кислот, никотиновой кислоты-N-оксид и никотинамид-N-оксид.

b) Ретиноиды: предложенные согласно изобретению составы могут содержать ретиноид. Понятие «Ретиноид» включает, такое как применяются здесь, все природные и/или синтетические аналоги витамина А или ретинолоподобные соединения, которые обладают биологической активностью витамина А в коже, а также геометрические изомеры и стереоизомеры таких соединений. Ретионидом предпочтительно является ретинол, сложные ретиноловые эфиры (например, сложный алкиловый эфир (алкильный остаток с 2-22 атомами углерода ретинола, включая ретинилпальмитат, ретинилацетат, ретинилпропионат), ретинал и/или ретиновая кислота (включая полностью транс-ретиновую кислоту и/или 13-цис-ретиновую кислоту), в частности различные ретиноиды ретиновой кислоты. Другими подходящими ретиноидами являются токоферилретионат [сложные токофероловые эфиры ретиновой кислоты (транс или цис)], адафталы {6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтоевая кислота} и тазароты (этил-6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-этинил]никотинат). Предпочтительными ретиноидами являются ретинол, ретинилпальмитат, ретинилацетат, ретинилпропионат, ретинал и их комбинации. Предложенные согласно изобретению составы могут содержать точное и эффективное количество ретиноида, так что полученный состав является точным и эффективным для регулирования состояния роговой ткани, предпочтительно для регулирования видимых и/или ощущаемых прерывистостей кожи, в частности для регулирования признаков старения кожи, предпочтительно для регулирования видимых и/или ощущаемых прерывистостей поверхности кожи, которая связана со старением кожи.

с) Гидроксикислоты: предложенные согласно изобретению составы могут содержать точное и эффективное количество гидроксикислот. Предпочтительные гидроксикислоты для применения в предложенных согласно изобретению составах включают салициловую кислоту и производные салициловой кислоты.

Пептиды: дополнительные пептиды включительно, но не ограничиваясь ди-, три-, тетра и пентапептидами и их производными, могут добавляться в преложенные согласно изобретению составы в точных и эффективных количествах. На «пептиды» здесь ссылаются как на пептиды природного происхождения, так и синтезированные пептиды, и включают также пептидную миметику и металлические комплексы «пептидов». Также применяются здесь составы природного происхождения и доступные в торговле, содержащие пептиды.

Дипептиды, пригодные для местного применения, включают карнозин (β-Ala-His), Трипетиды, пригодные для местного применения, включают Gly-His-Lys, Arg-Lys-Arg, His-Gly-Gly. Предпочтительные трипептиды и их производные включают пальмитоил-Gly-His-Lys, который может приобретаться в качестве Biopeptid CL™ (100 частей на млн пальмитоил-Gly-His-Lys, коммерчески доступного фирмы Sederma, Франция), пептид СК (Arg-Lys-Arg), пептид СК+ (ac-Arg-Lys-Arg-NH₂) и медный комплекс Gly-His-Lys или His-Gly-Gly, который коммерчески доступен в качестве ламина фирмы Sigma (St. Louis, Mo,, США). Тетрапептиды, пригодные для местного применения, включают пептид Е, Arg-Ser-Arg-Lys. Пентапептидами являются, например, матриксил (пальмитоил-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser), выпускаемый фирмой Sederma, Франция, и такие соединения, которые описаны в международной заявке WO 03/037933 (Pentapharm, Швейцария).

Антиоксиданты/акцепторы свободных радикалов: предложенные согласно изобретению составы могут включать точное и эффективное количество антиоксидантов/акцепторов свободных радикалов. Антиоксидант/акцептор свободных радикалов особенно подходит для подготовки защиты от УФ-излучения, которое может привести к сильному шелушению или изменениям поверхностной структуры в роговом слое, и других факторов окружающей среды, которые могут привести к повреждениям кожи.

Могут применяться антиоксиданты/акцепторы свободных радикалов, такие как аскорбиновая кислота (витамин С) и их соли, сложные аскорбиловые эфиры жирных кислот, производные аскорбиновой кислоты (например, магнийаскорбилфосфат, натрийаскорбилфосфат, аскорбилсорбат), токоферол (витамин Е), токоферолсорбат, токоферолацетат, другие сложные эфиры токоферола, бутилированные гидроксибензойные кислоты и их соли, 6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота (коммерчески доступная под торговым названием Trolox™), галловая кислота и ее сложные алкиловые эфиры, в частности пропилгаллат, мочевая кислота и ее соли и сложные алкиловые эфиры, сорбиновая кислота и ее соли, липоновая кислота, амины (например, N,N-диэтилгидроксиламин, аминогуанидин), сульфгидроксильные соединения (например, глутатион), дигидроксифумаровая кислота и ее соли, лицинпидолат, аргининпидолат, нордигидрогвайаретииновая кислота, биофлавоноиды, куркумин, лизин, 1-метионин, пролин, пероксид-дисмутаза, силимарин, экстракты чая, экстракты из кожи и косточек винограда, меланин и экстракты розмарина. Предпочтительные антиоксиданты/акцепторы свободных радикалов выбирают из токоферолсорбата и других сложных эфиров токоферола, в частности токоферолсорбата. Применение токоферолсорбата в топических составах, которые применяются в предложенном изобретении, описано в патенте США 4847071, выданном 11 июля 1989 Donald L. Bissett, Rodney D. Bush и Ranjit Chatterjee.

Хелатирующие агенты: предложенные согласно изобретению составы могут включать точное и эффективное количество хелатирующего агента или хелатирующих агентов. «Хелатирующий агент» здесь означает активное вещество, которое в состоянии удалить ион металла из системы посредством образования комплекса, так что ион металла не может легко участвовать в химических реакциях или катализировать их. Включение хелатирующего агента особенно необходимо для получения защиты от УФ-излучения, которое может способствовать чрезмерному шелушению или изменению поверхностной структуры кожи, или от других факторов окружающей среды, которые могут привести к повреждениям кожи.

Хелатирующие агенты, применяемые здесь, описаны, например, в патенте США 5487884, выданном 30 января 1996 Bisset et al., в публикации международной заявки 91/16035, Bush et al., опубликованной 31 октября 1995, и публикации международной заявки 91/16034, Bush et al., опубликованной 31 октября 1995. Предпочтительными хелатирующими агентами, которые применяются в предложенных согласно изобретению составах, являются фурилдоксим, фурилмоноксим и их производные.

Флавоноиды: предложенные согласно изобретению составы, при необходимости, могут содержать соединение флавоноидов. Флавоноиды подробно описаны в патентах США 5686082 и 5686367, которые оба приведены здесь в качестве ссылки. Для предложенного согласно изобретению применения пригодными флавоноидами являются флавононы, которые выбирают из незамещенных флавононов, монозамещенных флавононов и их смесей; халконы выбирают из незамещенных халконов, монозамещенных халконов, дизамещенных халконов, тризамещенных халконов и их смесей; флавоны выбирают из незамещенных флавонов, монозамещенных флавонов, дизамещенных флавонов и их смесей, одного или нескольких изофлавонов; кумарины выбирают из незамещенных кумаринов, монозамещенных кумаринов, дизамещенных кумаринов и их смесей; хромоны выбирают из незамещенных хромонов, монозамещенных хромонов, дизамещенных хромонов и их смесей; одного или нескольких дикумаролов; одного или нескольких хроманонов; одного или нескольких хроманолов; их изомеров (например, цис/транс-изомеров) и их смесей. Понятием «замещенный» здесь обозначают флавоноиды, у которых один или несколько атомов водорода независимо замещены гидроксилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, O-гликозидом и тому подобным или смесью данных заместителей.

Подходящие флавоноиды включают, например, незамещенный флаванон, моногидроксифлаваноны (например, 2'-гидроксифлаванон, 6-гидроксифлаванон, 7-гидроксифлаванон, и т.д.), моноалкосифлаваноны (например, 5-метоксифлаванон, 6-метоксифлаванон, 7-метоксифлаваон, 4'-метоксифлаванон, и т.д.), незамещенный халкон (в частности, незамещенный транс-халкон), моногидроксихалконы (например, 2'-гидроксихалкон, 4'-гидроксихалкон, и т.д.), дигидроксихалконы (например, 2',4-дигидроксихалкон, 2',4'-дигидроксихалкон, 2,2'-дигидроксихалкон, 2',3-дигидроксихалкон, 2',5'-дигидроксихалкон, и т.д.) и тригидроксихалконы (например, 2',3',4'-тригидроксихалкон, 4,2',4'-тригидроксихалкон, 2,2',4'-тригидроксихалкон, и т.д.), незамещенный флавон, 7,2'-дигидроксифлавон, 3',4'-дигидроксинафтофлавон, 4'-гидроксифлавон, 5,6-бензофлавон и 7,8-бензофлавон, незамещенный изофлавон, дайдзейн (7,4'-дигидроксиизофлавон), 5,7-дигидрокси-4'-метоксиизофлавон, изофлавоны сои (смесь, экстрагированная из сои), незамещенный кумарин, 4-гидроксикумарин, 7-гидроксикумарин, 6'-гидрокси-4-метилкмарин, незамещенный хромон, 3-формилхромон, 3-формил-6-изопропилхромон, незамещенный дикумарол, незамещенный хроманон, незамещенный хроманол и их смеси, однако не ограничиваются ими.

Здесь предпочтительными для применения являются незамещенный флаванон, метоксифлованоны, незамещенный халкон, 2',4'-дигидроксихалкон и их смеси. Особенно предпочтительными являются незамещенный флаванон, незамещенный халкон (в частности, транс-изомер) и их смеси.

Противовоспалительные средства: предложенное согласно изобретению средство повышает преимущества предложенного изобретения относительно внешнего вида кожи, например, такое средство способствует однородному и подходящему тонированию или окрашиванию кожи.

Могут применяться стероидные противовоспалительные агенты, включая кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидроксилтриамцинолон, α-метилдексаметазон, дексаметазонфосфат, беклометазондипропионат, клобетазолвалерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостеронацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразондиацетат, дифлукортолонвалерат, флуадренолон, флуклоролонацетонид, флудрокортизон, флуметазонпивалат, флуозинолонацетонмд, флуозинонид, сложный флукортинбутиловый эфир, флуокортолон, флупредниден (флупреднилиден)-ацетат, флурандренолон, галцинонид, гидрокортизонацетат, гидрокортизонбутират, метилпреднизолон, триамцинолонацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлурозондиацетат, флурадренолон, флудрокортизон, дифлурозондиацетат, флурадренолонацетонид, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и его остаточные сложные эфиры, хлоропреднизон, хлорпреднизонацетат, клокортелон, клескинолон, дихлоризон, дифлурпреднат, флуклоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизонвалерат, гидрокортизонциклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазондипропионат, триамцинолон и их смеси, однако этим не ограничиваясь. Предпочтительным стероидным противовоспалительным средством для применения является гидрокортизон.

Второй класс противовоспалительных средств, которые могут применяться в составах, включает нестероидные противовоспалительные средства. Разнообразие соединений, которое включает данная группа, хорошо известно специалистам в данной области. Относительно подробного раскрытия химической структуры, синтеза, побочных действий и т.д. нестероидных противовоспалительных средств возможна ссылка на стандартные учебники, включая Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, К.D. Rains-ford, том 1-111, CRC Press, Boca Raton (1985) и Anti-Inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1, R.A.Scherrer et al., Acad. Press, Нью-Йорк (1974).

Специальные нестероидные противовоспалительные средства, которые применяются в предложенных согласно изобретению составах, включают следующие соединения, однако не ограничиваются ими.

1) оксикамы, такие как пироксикам, изоксикам, теноксикам, судоксикам и СР-14,304;

2) салицилаты, такие как аспирин, дисальцид, бенорилат, трилизат, сафаприн, солприн (Solprin), дифлунизал и фендозал (Fendosal);

3) производные уксусной кислоты, такие как диклофенак, фенклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, изоксепак, фурофенак, тиопинак, зидометацин, ацематацин, фентиазак, зомепирак, клинданак, оксепинак, фелбинак и кеторолак;

4) фенаматы, такие как мефенаминовые кислоты, меклофенам.иновые кислоты, флюфенаминовые кислоты, нифлюминовые кислоты и толфенаминовые кислоты;

5) производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супрофен, альминопрофен и тиапрофеновая кислота;

6) пиразолы, такие как фенилбутазон, оксифенбутазон, фепразон, азапропазон и триметазон.

Также возможно применение смесей таких нестероидных противовоспалительных средств, а также дерматологически приемлемых солей и сложных эфиров данных средств. Этофенамат, производное флуфенаминовой кислоты, например, особенно необходим для местного применения. Из нестероидных противовоспалительных средств предпочтительными являются ибупрофен, наптоксен, флуфенаминовая кислота, этофенамат, аспирин, мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, пироксикам и фелбинак; особенно предпочтительными являются ибупрофен, напроксен, кетопрофен, этофенамат, аспирин и флуфенаминовая кислота.

Наконец, необходимыми в предложенном согласно изобретению способе являются так называемые «природные» противовоспалительные средства. Такие средства можно получить подходящим способом в качестве экстракта путем подходящего физического и/или химического выделения из природных источников (например, растений, грибов, побочных продуктов микроорганизмов) или синтетическим способом. Возможно применение, например, канделлильского воска, бисаболола (например, α-бисаболол), Алоэ вера, растительных стериодов (например, фитостирола), Manjistha (экстрагированного из растений рода Rubia, в частности Rubia Cordifolia) и Guttal (экстрагированного из растений рода Commiphora, в частности, Commiphora Mukul), экстракта колы, хамомиллы (ромашки аптечной), экстракта лугового клевера и экстракта морских водорослей.

Применяемые здесь дополнительные противовоспалительные средства включают соединения лакрицы (семейство растительного рода/вида Glycyrrhiza glabra), включая глицирретовую кислоту, глициррициновую кислоту и их производные (например, соли и сложные эфиры). Подходящие соли названных соединений включают соли металлов и аммония.

Антицеллюлитные средства: предложенные согласно изобретению составы также могут содержать точное и эффективное количество антицеллюлитного средства. Подходящие средства включают соединения ксан