Способ снижения желудочно-кишечной токсичности, возникающей в результате применения тегафура

Способ снижения желудочно-кишечной токсичности, возникающей в результате применения тегафура

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу введения тегафура [5-фтор-1-[(RS)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2,4-(1H,3H)-дион] для снижения желудочно-кишечной токсичности.

Предшествующий уровень техники

В патенте США №5155113 описано, что такого рода соединения пиридина могут быть использованы для усиления противоопухолевого действия 5-фторурацила и производных 5-ФУ. Соединения пиридина поддерживают концентрацию 5-ФУ в организме. Однако пролонгированное присутствие 5-ФУ в организме является причиной возникновения воспаления в ротовой полости и тканях желудочно-кишечного тракта, а также диареи, которую часто наблюдают у пациентов, которым вводят только один 5-ФУ в виде непрерывной внутривенной инфузии.

В патенте США №5116600 сообщается, что оксоновая кислота в комбинации с 5-ФУ или его производным может ингибировать возникновение воспаления, вызванного 5-ФУ или его производным. Однако оксоновая кислота снижает также и противоопухолевые эффекты 5-ФУ и его производных. Таким образом, использование оксоновой кислоты не позволяет добиться удовлетворительных (в терминах одновременного усиления противоопухолевого эффекта и снижения побочных эффектов) результатов.

В патенте США №5525603, включенном в данную заявку посредством ссылки, описываются композиции, способы и наборы для усиления противоопухолевого действия 5-фторурацила (сокращаемого здесь как «5-ФУ») за счет применения оксоновой кислоты или ее соли, а также других соединений, таких как 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин или 2,4-дигидрокси-5-цианопиридин. Несмотря на то, что данная комбинация снижает воспаление, вызванное введением 5-ФУ, такие побочные эффекты как тяжелая диарея, рвота и обезвоживание тем не менее встречаются.

Как представлено в рассматриваемых выше патентах, 5-ФУ и его производные широко используются для лечения желудочно-кишечных (ЖК) злокачественных опухолей, рака молочной железы, рака головы и шеи и т.д. Однако при введении в виде единственного агента уровень ответа на терапию 5-ФУ является неудовлетворительным. Для повышения эффективности и переносимости терапии 5-ФУ был проведен ряд исследований, включая испытания модифицированных режимов дозирования. В работе Lokich et al., J. Clin. Oncl., 7, 425-432 (1989) обсуждаются попытки повышения клинической эффективности 5-ФУ (то есть увеличения противоопухолевой активности препарата одновременно со снижением его побочных эффектов). В данной работе сообщалось, что уровень ответа на 5-ФУ был выше, а частота миелосупрессии ниже в случае введения препарата путем непрерывных внутривенных инфузий (НВИ) по сравнению с общепринятыми болюсными инфузиями. Положительные эффекты режима дозирования НВИ для терапии 5-ФУ также были найдены в других клинических исследованиях II фазы [Quebbeman, E. et al., J. Surg. Oncol., 30, 60-65 (1985); Hansen, R. et al., J. Surg. Oncol., 40, 177-181 (1989); Caballero, G.A. et al., Cancer Treat. Rep., 69, 13-15 (1985); Barbounis, V.P. et al., Anticancer Res., 9, 33-39 (1989); Moynihan, T. et al., Am. J. Clin. Oncol., I 1, 461-464 (1988); Huan, S. et al., Cancer, 63, 419-422 (1989); Hansen, R. et al., Am. J. Med. Sci., 295, 91-93 (1988); Hansen, R. et al., Urology, 37, 358-361 (1991)]. В Японии Yamao et al. описывают положительные эффекты 5-ФУ-НВИ-терапии [Yamao, T. et al., Jpn. J. Clin. Oncol., 25, 46-50 (1995)].

Эти результаты позволяют предположить, что поддержание высокого сывороточного уровня 5-ФУ в течение длительного периода после введения является главным фактором, обусловливающим клиническую эффективность терапии 5-ФУ. Однако режимы дозирования, предполагающие продолжительное поддержание высокого уровня 5-ФУ в крови (в том числе НВИ), ассоциированы с несколькими проблемами. Одной из проблем являются циркадные вариации уровня 5-ФУ в крови [Petit, E. et al., Cancer Res., 48, 1676-1679 (1988); Harris, B.E. et al., Cancer Res., 50, 197-201 (1990); Metzger, G. et al., Clin. Pharmacol. Ther., 56, 190-201 (1994)]. Было показано, что данная проблема связана с дигидропиримидиндегидрогеназой (далее здесь сокращаемой как DPD) и что этот фермент является важной детерминантой чувствительности опухоли к 5-ФУ [Fleming, R.A. et al., Cancer Res., 52, 2899-2902 (1992); Fleming, R.A. et al., Eur. J. Cancer, 29A, 740-744 (1993); Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 12, 2248-2253 (1994); Beck, A. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1517-1522 (1994); Peters, G.J. et al., Eur. J. Cancer, 30A, 1408-1411 (1994); Lu, Z., et al., Cancer Res., 53, 5433-5438 (1993); Etienne, M.C. et al., J. Clin. Oncol., 13, 1663-1670 (1995)]. Другой проблемой является появление желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота, рвота, стоматит и т.д.), индуцированной продолжительно высоким уровнем 5-ФУ в крови.

Был предпринят ряд попыток предотвратить или снизить побочные эффекты 5-ФУ. В 1979 г. Schwartz et al., Cancer Res., 39, 3095-3101 (1979) обнаружили, что аллопуринол (препарат, используемый для лечения гиперурицемии) модифицирует 5-ФУ и подавляет его токсичность. С тех пор в ряде клинических исследований была определена возможность повышения противоопухолевой активности 5-ФУ и снижения его токсичности путем комбинации 5-ФУ с модуляторами, такими как аллопуринол [Fox, R.M. et al., Cancer Treat. Rev., 6, 143-147 (1979); Kroener, J.F. et al., Cancer Treat. Rep., 66, 1133-1137 (1982); Howell, S.B. et al., Cancer, 48, 1281-1289 (1981); Woolley, P.V. et al., J. Clin. Oncol., 3, 103-109 (1985); Ahmann, F.R. et al., Oncology, 43, 83-85 (1986)]. Однако комбинация 5-ФУ с аллопуринолом в этих клинических исследованиях не подавляла связанную с 5-ФУ токсичность или не повышала уровень ответа (т.е. противоопухолевую активность). Действия полосканий на основе аллопуринола для предотвращения индуцированного 5-ФУ стоматита также были исследованы клинически, однако достаточных доказательств подобного эффекта так и не было получено [Clark, P.I. et al., Eur. J. Surg. Oncol., 11, 267-268 (1985); Vliet, W. et al., Clin. Pharm., 8, 655-658 (1989); Loprinzi, C.L. et al., Cancer, 65, 1879-1882 (1990)].

Существуют два фактора, являющихся ключевыми для большей эффективности и переносимости 5-ФУ: 1) ингибирование активности DPD в такой степени, чтобы могли быть достигнуты высокие уровни 5-ФУ на протяжении длительных периодов времени in vivo, и 2) контроль метаболизма 5-ФУ в нормальных тканях для минимизации побочных эффектов.

Считается, что для достижения данных целей важнейшим является выбор удерживающихся в крови эффекторов и использование по меньшей мере двух эффективных модуляторов одновременно. В том случае, если эффектор и оба модулятора вводятся раздельно, достигнуть вышеупомянутых целей будет сложно, и токсичность 5-ФУ может даже увеличиться. Таким образом, эффектор и оба модулятора должны вводиться одновременно, таким образом, чтобы безопасность всех трех препаратов была гарантирована. Тегафур (FT), пролекарство 5-ФУ, при пероральном введении удерживается в крови на протяжении длительных периодов, и in vivo постепенно происходит превращение FT в 5-ФУ в присутствии печеночного P-450. В свете этого ожидалось, что путем перорального введения FT могут быть достигнуты более высокие, близкие к достигнутым за счет НВИ, уровни 5-ФУ в крови, чем при пероральном или внутривенном введении 5-ФУ. Однако на практике уровень 5-ФУ в крови после перорального приема тегафура оказался ниже ожидаемого за счет биодеградации DPD. Комбинация тегафура с мощным ингибитором DPD позволяет поддерживать высокие уровни 5-ФУ в крови при относительно низкой дозе тегафура, таким образом повышая противоопухолевую активность.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевого эффекта тегафура и снижения желудочно-кишечной токсичности у пациентов, нуждающихся в подобном лечении, предусматривающему одновременное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества тегафура, ингибитора дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме. Предпочтительно композицию вводят два раза в день в «голодном» режиме, а ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы является 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин. Два введения композиции предпочтительно разделены во времени 6-12 часами, и «голодный» режим предусматривает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи. Более предпочтительным «голодным» режимом является прием лекарства по меньшей мере за час до приема пищи. 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в молярном отношении 0,4:1, предпочтительно, тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль используются в молярном отношении (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль)=1:0,4:1, а фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксонат калия.

В способе согласно настоящему изобретению тегафур предпочтительно вводят в диапазоне доз между 20 мг/м² и 45 мг/м² дважды в день. Дополнительные химиотерапевтические агенты могут быть введены вместе с тегафуром. Такие химиотерапевтические агенты включают в себя, без ограничения, цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел. В случае необходимости применения химиотерапевтических агентов их вводят в зависимости от развития стадии рака, предыдущего противоопухолевого лечения, противораковой активности того или иного препарата против специфического типа рака, экспрессии генов пациента, возраста и пола пациента, тяжести симптомов и побочных эффектов и т.д. Например, химиотерапевтический агент цисплатин предпочтительно вводят внутривенно в диапазоне доз между 50 мг/м² и 80 мг/м² ежедневно.

Настоящее изобретение может быть также использовано для лечения рака у млекопитающего, причем рака, чувствительного к терапии 5-фторурацилом, способ включает в себя одновременное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества тегафура, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридина в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, в «голодном» режиме. Предпочтительно данная композиция вводится дважды в день в «голодном» режиме, более предпочтительно, если приемы разделены между собой 6-12 часами, причем «голодный» режим предусматривает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи, наиболее предпочтительно за час до приема пищи. Молярное отношение (тегафур):(2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин):(оксоновая кислота) предпочтительно составляет 1:0,4:1, а тегафур предпочтительно вводят в диапазоне доз от 20 мг/м² до 45 мг/м² дважды в день.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования воспаления и желудочно-кишечной токсичности, вызванной введением тегафура, включающему в себя введение оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, одновременно с указанным тегафуром пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем указанный тегафур и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят в «голодном» режиме. Предпочтительно, если данную композицию вводят дважды в день и одновременно вводят ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура.

Настоящее изобретение относится также к способу снижения разложения оксоновой кислоты в желудочно-кишечном тракте пациента, подвергаемого лечению тегафуром, включающему в себя введение оксоновой кислоты одновременно с указанным тегафуром указанному пациенту в «голодном» режиме, предпочтительно дважды в день. Время «голодного» режима может составлять по меньшей мере один час до или после приема пищи. Ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы может быть одновременно введен в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура. Ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы предпочтительно является 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин.

Настоящее изобретение относится также к набору для лечения рака у млекопитающего, включающему в себя тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в дозировках, подходящих для введения предпочтительно дважды в день, а также дополнительный противоопухолевый агент. Дополнительные противоопухолевые агенты могут быть выбраны из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел.

Настоящее изобретение относится также к набору для лечения рака у млекопитающего, содержащему тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин, оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в дозировках, подходящих для введения предпочтительно дважды в день, а также необязательно содержащему дополнительный противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, а также содержащему памятку в виде отпечатанной на нем иллюстрации, прикрепленного ярлыка либо вставки в упаковке, напоминающей пациенту, что указанные тегафур, 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль следует принимать в «голодном» режиме.

Аналогично, настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для усиления противоопухолевого эффекта тегафура и одновременного снижения желудочно-кишечной токсичности у пациента, нуждающегося в подобном лечении, содержащей (А) терапевтически эффективное количество тегафура, (B) ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта тегафура, и (С) оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для супрессии желудочно-кишечной токсичности, а также необязательно содержащей дополнительный противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин, цетуксимаб и паклитаксел, причем данная фармацевтическая композиция может быть упакована вместе с памяткой в виде отпечатанной на ней иллюстрации, прикрепленного ярлыка либо вставки в упаковке, напоминающей пациенту, что данную фармацевтическую композицию следует принимать в «голодном» режиме. Режимы введения и другие детали обсуждаются выше и далее.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевой композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тегафура, при одновременной супрессии связанных с желудочно-кишечным трактом побочных эффектов данной противоопухолевой композиции, включающему в себя введение противоопухолевой композиции в «голодном» режиме для избежания нежелательных воздействий пищи на биодоступность активных компонентов.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения S-1, полученный из пиримидинфторида противоопухолевый агент для перорального приема, содержащий тегафур [5-фтор-1-[(RS)-тетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2,4-(1H,3H)-дион] (FT), в комбинации с 2 классами модуляторов: 5-хлор-2,4-дигидроксипиридином (CDHP) и оксонатом калия (Oxo) вводят дважды в день в «голодном» режиме для снижения желудочно-кишечной токсичности при сохранении противоопухолевой эффективности. S-1 (как описано в патенте США №5525603) был разработан для повышения клинических преимуществ 5-ФУ и нивелирования его недостатков (т.е. желудочно-кишечной токсичности) и был протестирован в режиме приема после еды в США и Европе таким же образом, как в Японии, где S-1 на тот момент был уже одобрен и разрешен, однако, тем не менее, по-прежнему давал в качестве побочного эффекта тяжелую диарею, которая может стать причиной обезвоживания, если введение осуществляется в не «голодном» режиме дважды в день.

Целью комбинации трех препаратов (FT, CDHP и Oxo) в составе S-1 было достижение высокой клинической эффективности путем снижения желудочно-кишечной токсичности и улучшения переносимости. Вклад каждого из трех компонентов S-1 изложен ниже:

- FT является пролекарством 5-ФУ с превосходной биодоступностью при пероральном приеме. In vivo он постепенно превращается в 5-ФУ.

- CDHP ингибирует катаболизм 5-ФУ путем обратимого ингибирования фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). CDHP действует в 180 раз сильнее урацила. CDHP способствует поддержанию эффективных концентраций 5-ФУ в крови и опухоли в течение длительных периодов и, таким образом, потенциально продуцирует терапевтический эффект, схожий с продолжительной инфузией 5-ФУ.

- Oxo блокирует фосфорилирование 5-ФУ оротатфосфорибозилтрансферазой (OPRT) в желудочно-кишечном тракте. Oxo снижает желудочно-кишечную токсичность 5-ФУ (желудочно-кишечные расстройства) за счет распределения в тканях желудочно-кишечного тракта после перорального приема в высоких концентрациях. Oxo является неустойчивой кислотой, и, таким образом, ее биодоступность изменяется с приемом пищи.

Тегафур (FT) превращается в 5-ФУ, который сам по себе не токсичен. Для осуществления противоопухолевого эффекта 5-ФУ должен быть внутриклеточно метаболизирован в FdUMP (2'-дезокси-5-фторуридин-5'-монофосфат) для блокировки TS (тимидилатсинтазы). 90% вводимого 5-ФУ быстро катаболизируется преимущественно в печени в неактивные метаболиты ферментом DPD. Предклинические данные указывают на то, что цитотоксичность 5-ФУ может быть значительно усилена путем блокировки DPD с использованием CDHP. Клинические данные также указывают на то, что уровень 5-ФУ в S1 в плазме сопоставим с таковым в случае непрерывной инфузии 5-ФУ [Yamada Y. et al., Br. J. Cancer, 2003 Sep 1; 89(5): 816-20] за счет активности CDHP. Активность DPD может быть ключевым фактором в правильном применении химиотерапевтических препаратов для лечения рака. Полученные на основании популяционных исследований [Fukushima M, et al., Int. J. Mol. Med, 2003; 12: 839-844] обзорные данные из 2592 клинически удаленных опухолей (1112: толстая кишка, 724: желудок, 520: молочная железа и 236: немелкоклеточный рак легкого, НМРЛ) 61% пациентов, страдающих раком желудка, и 40% пациентов, страдающих колоректальным раком, были классифицированы как имеющие опухоли, обладающие относительно высокой активностью DPD. Была высказана гипотеза, согласно которой обычно используемая терапия 5-ФУ или его производными должна быть менее эффективной для пациентов с высокой активностью DPD, чем для пациентов с низкой активностью DPD, поскольку 5-ФУ быстро метаболизируется за счет высокой активности DPD. Ожидалось, что S-1 будет эффективен при лечении рака желудка не только у пациентов с низкой активностью DPD, но также и у пациентов с высокой активностью DPD за счет способности CDHP (одного из компонентов S-1) ингибировать DPD.

Без ингибитора DPD 90% введенного 5-ФУ быстро катаболизируется под действием DPD преимущественно в печени и выводится с мочой в виде F-β-Ala (FBAL). Было показано, что FBAL является причиной нейро- и кардиотоксичности, ассоциированной с введением 5-ФУ. Важной находкой исследований ингибиторов DPD стала низкая частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома (hand-foot syndrome, HFS) [Milano, et al., Eur. J. Cancer., 36, 37-42 (2000)].

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, чувствительного к терапии 5-фторурацилом, у млекопитающего, включающему в себя одновременное введение млекопитающему композиции, содержащей терапевтически эффективное количество тегафура, ингибитора DPD в количестве, эффективном для усиления противоопухолевого эффекта, и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для супрессии побочных эффектов, при котором данная композиция вводится в «голодном» режиме, обычно дважды в день. Используемое в данном документе словосочетание «голодный» режим» подразумевает прием лекарства по меньшей мере за час до или через час после приема пищи.

Другими словами, настоящее изобретение относится к способу лечения рака, чувствительного к терапии тегафуром, у пациента, нуждающегося в подобном лечении, в частности к способу, включающему в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, усовершенствование заключается во введении композиции в «голодном» режиме, обычно дважды в день.

Тегафур для применения согласно настоящему изобретению является известным соединением и может быть получен обычными способами, как раскрыто, например, в патенте США №5525603 и японской патентной публикации №10510/1974.

Ингибиторы DPD известны и могут быть легко получены общеизвестными методами. Предпочтительные ингибиторы DPD включают в себя 2,4-дигидрокси-5-хлорпиридин и 2,4-дигидрокси-5-цианопиридин.

Сама по себе оксоновая кислота является известным соединением. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли и соли оснувных соединений. Примерами подходящих кислот, способных к образованию кислотно-аддитивных солей, являются хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и им подобные неорганические кислоты, щавелевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, виноградная кислота, лимонная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, бензойная кислота и им подобные органические кислоты. Примерами подходящих оснувных соединений, способных к образованию фармацевтически приемлемых солей оснувных соединений, являются гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д. Соединения, способные продуцировать оксоновую кислоту в организме, такие как эфирные производные оксоновой кислоты, также могут быть использованы.

Было показано, что совместный прием пищи и S-1 изменяет фармакокинетику некоторых входящих в состав S-1 соединений (например, изменялась скорость, но не уровень абсорбции тегафура и CDHP). Поскольку токсичность S-1 связана с площадью под кривой (AUC, мера общего количества препарата, удерживающегося в циркуляции) 5-ФУ [Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H. M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18: 2772-2779, 2000], и поскольку биодоступность 5-ФУ находится в пределах доверительных интервалов FDA, маловероятно, чтобы безопасность S-1 зависела от приема пищи. Прием пищи не влияет на AUC CDHP. Аналогично, накопление урацила, непрямой признак ингибирования DPD, изменяется лишь в малой степени.

Однако оксоновая кислота, добавленная для ингибирования фосфорибозилирования 5-ФУ к его активному метаболиту FUMP (5-фторуридин-5'-монофосфат), особенно в слизистой оболочке кишечника, проявляет более значительную деградацию в случае совместного приема пищи и S-1. Это указывает на то, что она может в меньшей степени накапливаться в слизистой кишечника, и, таким образом, защитный эффект может быть снижен.

Предыдущие исследования составов с фторпиримидином для перорального применения показали увеличение периода абсорбции в случае приема пищи. Некомпартментные способы, сосредоточенные на Cmax, Tmax и AUC-_INF, были использованы в этих исследованиях [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Cancer Chemother. Pharmacol., 49: 398-402, 2002; Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. and Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin. Cancer Res., 4: 941-948, 1998], а также в работе [Godefridus J. Peters, Paul Noordhuis, Cornelis J. van Groeningen, Giuseppe Giaccone, Ulbe Holwerda, Daphne Voorn, Ad Schrijvers, Jan H. Schornagel, Jos H. Beijnen, Pierre Fumoleau, and Jan H.M. Schellens The Effect of food on the pharmacokinetics of S-1 after single oral administration on patients with solid tumors. Clinical Cancer Research 10: 4072-4076, 2004, published on Month6Day15Year2004June 15, 2004]. Для капецитабина [Reigner B., Verweij J., Dirix L., Cassidy J., Twelves C., Allman D., Weidekamm E., Roos B., Banken L., Utoh M. and Osterwalder B. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients. Clin. Cancer Res., 4: 941-948, 1998] пролекарство само по себе и его первый метаболит демонстрировали явную разницу между принимавшими пищу и голодными пациентами, однако влияние на 5-ФУ было незначительным. В составе энилурацил (EU)-5-ФУ прием пищи снижал абсорбцию 5-ФУ возможно потому, что вводили собственно сам 5-ФУ [Shepard D.R., Mani S., Kastrissios H., Learned-Coughlin S., Smith D., Magnum P.E.S.M., Janisch L., Fleming G.F., Schilsky R.L. and Ratain M.J. Estimation of the effect of food on the disposition of oral 5-fluorouracil in combination with eniluracil. Cancer Chemother. Pharmacol., 49: 398-402, 2002]. Необратимая «суицидная» инактивация DPD приводит к полному предотвращению какой-либо деградации 5-ФУ; главный путь элиминации 5-ФУ. В отсутствие EU Km для элиминации 5-ФУ равняется Km 5-ФУ для DPD [Collins J.M., Dedrick R.L., King F.G., Speyer J.L. and Myers C.E. Non-linear pharmacokinetic models for 5-fluorouracil in man. Clin. Pharmacol. Therap., 28: 235-246, 1980], но в присутствии EU данная Km не может быть вычислена, и элиминирование более не подчиняется кинетике Михаэлиса-Ментен, выходя из линейной области. В случае S-1, содержащего ингибитор DPD, элиминирование 5-ФУ остается бифазным, означая, что деградация по-прежнему вносит вклад в элиминирование 5-ФУ, вне зависимости от наличия или отсутствия приема пищи.

Биодоступность других составляющих S-1 ранее не была описана. Поскольку CDHP не метаболизируется, его элиминация происходит путем вывода с мочой [Peters G.J., Noordhuis P., Van Kuilenburg A.B.P., Schornagel J.H., Gall H., Turner S.L., Swart M.S., Voorn D., Van Gennip A.H., Wanders J., Holwerda U., Smid K., Giaccone G., Fumoleau P. and Van Groeningen C.J. Pharmacokinetics of S-1, an oral formulation of tegafur, oxonic acid and 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (molar ratio 1:0,4:1) in patients with solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol., 38: 1-12, 2003; Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Cancer Res. 5: 2000-2005, 1999]. В экспериментальной модели почечной недостаточности наблюдали задержку клиренса CDHP из плазмы [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Cancer Chemother. Pharmacol. 50: 25-32, 2002] пропорционально степени почечной недостаточности. Также у пациентов с почечной дисфункцией наблюдали пролонгированный клиренс CDHP, что приводило к увеличенному t¹/₂ и большей AUC 5-ФУ [Ikeda M., Furukawa H., Imamura H., Shimizu J., Ishida H., Masutani S., Tatsuta M., Kawasaki T. and Satomi T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil antitumor agent in animal model and in patients with impaired renal function. Cancer Chemother. Pharmacol. 50: 25-32, 2002], возможно, вследствие поддержания ингибирования DPD в результате пролонгированной экспозиции.

В исследованиях, проведенных в Европе и США, диарея была лимитирующей дозу токсичностью, в отличие от Японии, где данный состав зарегистрирован для клинического применения и имеет эффективность, сходную с другими пероральными композициями. Проводимые в настоящий момент клинические исследования в США и Европе сосредоточены на уменьшении диареи за счет использования другой программы, такой как двухнедельная программа, т.к. диарея обычно проявляется в последний период введения. Желудочно-кишечные побочные эффекты S-1 менее распространены среди японских пациентов [Hirata K., Horikoshi N., Okazaki M., Denno R., Sasaki K., Nakano Y., Ishizuka H., Yamada Y., Uno S., Taguchi T., and Shirasaka T. Pharmacokinetic study of S-1, a novel oral fluorouracil anti-tumor drug. Clin. Cancer Res. 5: 2000-2005, 1999; Ohtsu A., Baba H. and Sakata Y. Phase II study of S-1, a novel oral fluoropyrimidine derivative, in patients with metastatic colorectal carcinoma. S-1 cooperative Colorectal Carcinoma Study Group.Br. J. Cancer, 83: 141-145, 2000] по сравнению с европейцами [Van den Brande J., Schoffski P., Schellens J.H., Roth AD, Duffaud F., Weigang-Kohler K., Reinke F., Wanders J., De Boer R.F., Vermorken J.B. and Fumoleau P. EORTC Early Clinical Studies Group early phase II trial of S-1 in patients with advanced or metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer, 88: 648-53, 2003; Van Groeningen C.J., Peters G.J., Schornagel J.H., Gall H., Noordhuis P., De Vries M., Turner S.L., Swart M.S., Pinedo H.M., Hanauske A.R. and Giaccone G. Phase I clinical and pharmacokinetic study of oral S-1 in patients with advanced solid tumors. J. Clin. Oncol., 18: 2772-2779, 2000]. Возможно, это связано с потенциальными этническими и культурными различиями (например, различная пища, различный уровень экспрессии ферментов деградации, различная ЖК-абсорбция и др.). Таким образом, настоящее изобретение относится к снижению желудочно-кишечных побочных эффектов S-1 и в особенности полезно для пациентов, страдающих от желудочно-кишечных побочных эффектов S-1, таких как диарея, и обычно к подобным пациентам относятся пациенты белой расы.

Пища оказывает значительный эффект на биодоступность оксоновой кислоты, приводя к быстрому повышению концентрации циануровой кислоты. Это может снизить ожидаемый защитный эффект против желудочно-кишечных побочных эффектов 5-ФУ, поскольку оксоновая кислота накапливается специфически в клетках нормального кишечника [Shirasaka T., Shimamoto Y. and Fukushima M. Inhibition by oxonic acid of gastrointestinal toxicity of 5-fluorouracil without loss of its antitumor activity in rats. Cancer Res., 53: 4004-4009, 1993] и предотвращает метаболизм 5-ФУ с токсическими метаболитами. В случае введения вместе с относительно «тяжелой» пищей защитный эффект может быть лимитирован.

Способ усиления противоопухолевого эффекта согласно настоящему изобретению может быть реализован путем составления тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в единый препарат (т.е. противоопухолевую композицию) и введения данной композиции, или путем одновременного введения отдельных компонентов. Комбинированный препарат или отдельные соединения вводят в «голодном» режиме, обычно дважды в день, по меньшей мере за час, и предпочтительно за 1-2 часа до или через час, и предпочтительно через 1-2 часа после приема пищи.

Фармацевтическая композиция может быть упакована вместе с памяткой в виде отпечатанной на ней иллюстрации, прикрепленного ярлыка или вложенной вставки и т.д., где указывается режим введения (а именно, данная фармацевтическая композиция должна быть введена в «голодном» режиме) и необязательно имеется другая информация, относящаяся к обсуждаемому выше режиму приема.

Дополнительные противоопухолевые агенты, выбранные из группы, включающей в себя цисплатин, 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевину, доцетаксел, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, метотрексат, митомицин, гемцитабин, карбоплатин, гефитиниб, пеметрексед, авастин и цетуксимаб, могут быть введены вместе с тегафуром в рамках настоящего изобретения. S-1 был исследован в комбинации с цисплатином для лечения распространенного рака желудка в Японии. Целью данного исследования было определение MTD (максимальной переносимой дозы) цисплатина, вводимого в комбинации с фиксированной дозой S-1. Доза S-1 была взята в соответствии с таковой, использованной в поздних исследованиях II фазы (31,8-39,6 мг/м², среднее - 36 мг/м²), и вводилась дважды в день на протяжении 21 дня с 14-дневным восстановительным периодом. Цисплатин вводили на 8 день каждого цикла в дозах 60 мг/м² или 70 мг/м². Цикл повторяли каждые 35 дней. При дозе 70 мг/м² у одного пациента развивалась 4 степень нейтропении, а у другого пациента 4 степень анорексии (из 6 пациентов). Рекомендованным первым уровнем дозировки для II фазы был уровень 60 мг/м². Объективный ответ наблюдали у 19 пациентов из 25 (уровень объективного ответа - 76%). Результаты, полученные на фармакокинетической (PK) группе данного исследования, показали отсутствие взаимодействия цисплатина и S-1.

Поскольку подобные противоопухолевые агенты вводят пациентам, получающим тегафур, ингибитор DPD и оксоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, эти агенты могут быть введены в другое время, нежели тегафур (т.е. не всегда одновременно).

Предпочтительным является использование примерно от 0,1 до примерно 10 молей, предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 5 молей оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на моль ингибитора DPD для усиления противоопухолевого эффекта тегафура и снижения желудочно-кишечной токсичности. В особенности хорошие результаты могут быть получены при введении примерно от 0,1 до примерно 5 молей, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 1,5 молей ингибитора DPD и от примерно 0,1 до примерно 5 молей, предпочтительно от примерно 0,2 до примерно 2 молей оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на моль тегафура. Три активных ингредиента могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем для получения препарата в необязательной единичной дозированной форме, которую затем вводят пациенту.

Указанные выше фармацевтические композиции получают в неинъекционной форме обычными методами с использованием подходящего фармацевтически приемлемого носителя. Примерами пригодных носителей являются носители, широко используемые в промышленном производстве обычных фармацевтических композиций, такие как наполнители, экстендеры, связующие вещества, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества, лубриканты и подобные разбавители и эксципиенты. Предпочтительным способом введения является пероральный.

Тип единичной дозированной формы, которая может быть адаптирована для композиции, усиливающей противоопухолевый эффект (т.е. композиции для усиления противораковой активности композиции тегафура, композиции, содержащей ингибитор DPD, такой как CDHP), или противоопухолевой композиции согласно настоящему изобретению для лечения злокачественных опухолей у млекопитающих, в том числе людей, особым образом не ограничен, поскольку предполагает неинъекционную форму. Таким образом, необязательные, но желаемые единичные дозированные формы могут быть выбраны в соответствии с целями лечения. Примерами подобных форм являются дозированные формы для перорального введения, такие как таблетки, таблетки с покрытием, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии, эмульсии и т.д., а также парентеральные дозированные формы, такие как суппозитории, мази, пластыри и т.д. Данные дозированные формы могут быть получены обычными фармацевтическими методами, известными в данной области.

Подобно носителю для получения таблеток, могут быть использованы также различные эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, кремниевая кислота и т.д.; связующие вещества, такие как простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика, порошок трагаканта и т.д.; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, эфиры полиоксиэтилен-сорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактоза и т.д.; антидезинтеграторы, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао, гидрогенизированное масло и т.д.; промоторы абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия и т.д.; увлажняющие агенты, такие как глицерин, крахмал и т.д.; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит, коллоидная кремниевая кислота и т.д.; и лубриканты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и т.д. В случае необходимости, таблетки могут выпускаться с дополнительным покрытием, например таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с кишечно-растворимым покрытием, таблетки, покрытые пленкой, либо двухслойные или многослойные таблетки и т.д.

Носители для формирования суппозиториев включают в себя, без ограничения, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д.

Капсулы получают путем смешивания противоопухолевой композиции с любым из вышеупомянутых носителей и последующей инкапсуляции смеси в твердые желатиновые капсулы, мягкие капсулы или другие капсулы.

Для получения паст, кремов и гелей используют разжижающие агенты, такие как, например, белый вазелин, парафин, глицерин, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силикон, бентонит и т.д.

В случае необходимости, указанные выше препараты могут содержать красители, консерванты, отдушки, вкусовые добавки, подсластители, другие медикаменты и т.д.

Количества тегафура, ингибитора DPD и оксоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, которые являются активными ингредиентами, используемыми в настоящем изобретении, зависят от дозированной формы, пути введения, режима дозировки и т.д. и могут быть соответствующим образом выбраны без конкретных ограничений. Однако в целом общее количество активных ингредиентов в дозированной форме может составлять в диапазоне от 1 до 70 процентов по весу.

В соответствии с настоящим изобрет