Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки

Способ первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстной кишки

Реферат

В настоящее время для профилактики изъязвления тканей желудочно-кишечного тракта и в первую очередь 12-перстной кишки используются антисекреторные препараты трех основных групп: ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол), Н₂-гистаминоблокаторы (ранитидин, фамотидин), M₁-холиноблокаторы (пирензепин). Одним из наиболее эффективных антисекреторных препаратов может быть признан омепразол, который является достаточно дорогостоящим лекарством (Крыжановский С.А., 2001; Харкевич Д.А., 2005, Приказ МЗРФ от 17.04.98 №125). Между тем известно, что далеко не у всех больных с язвенными повреждениями ЖКТ отмечается высокая кислотность, в этой связи блокирование секреции с целью профилактики язвообразования будет не столь эффективно (Чекман И.С. с соавт., 1992; Григорьев П.Я., 1998).

Целью настоящего изобретения было улучшение первичной профилактики возникновения и развития язвенных повреждений 12-перстиой кишки.

В связи со значимостью магния в механизмах регуляции секреции в ЖКТ, формирования резистентности тканей желудочно-кишечного тракта (Чекман И.С., 1992 г) была разработана магнийсодержащая композиция в виде гранулята.

Состав гранулята:

природный полиминеральный комплекс Бишофит (Основное действующее вещество) 52-55 г,

магния карбонат (вспомогательное вещество-носитель) 45-48 г,

натрийкарбоксиметилцеллюлозы (2% водный раствор, связывающее, гранулообразующее вещество) - 0,8-1,0 г.

Известна композиция с противоязвенным эффектом, содержащая Бишофит и магния карбонат при соотношении компонентов мас.ч.: Бишофит 1,0, магния карбонат 0,74-1,0. (Патент №2116792, заявка 95104059, 21 марта, 1995 г.). Однако при использовании данной композиции ее технологические характеристики не позволяют производить автоматизированное дозирование с достаточной степенью точности, так как масса композиции не обладает достаточными технологическими свойствами (сыпучесть, насыпная плотность), а также проявляет выраженные гигроскопичные свойства. Для улучшения технологических характеристик и обеспечения возможности точного дозирования препарата нами предпринята попытка создания структурированных гранул бишофита с использованием дополнительного связывающего компонента.

В качестве связывающих компонентов использовали растворы производных целлюлозы (МЦ, NaКМЦ, ЭЦ, ОПМЦ), крахмала, сахарного сиропа, поливинилпирролидона низкомолекулярного (ПВП). Грануляты, полученные с различными связывающими веществами, оценивали по следующим техзнологическим характеристикам: сыпучесть, фракционный состав, насыпная плотность, гигроскопичность. Результаты представлены в таблице 1. При сравнении данных таблицы 1 наилучшие свойства сыпучести отмечаются у составов №3 и 7, где в качестве связывающих веществ использованы растворы Na КМЦ и сахарный сироп соответственно.

Гранулы составов №4 и 8 свойство сыпучести проявляют только под воздействием вибрации, однако скорость сыпучести недостаточно хорошая.

В процессе работы была также изучена способность гранул сохранять свои свойства при условиях повышенной влажности (72%). Явление гигроскопичности (поглощение влаги) наиболее быстро проявилось у составов №4, 5, 6, медленнее эти процессы происходили в составах №1, 2, 8. Составы №3 и 7 свойство поглощения влаги проявляли с наименьшей скоростью. В процессе непродолжительного хранения гранулы состава 7, содержащие в качестве связывающего компонента сахарный сироп, приобретали желтоватый оттенок, что свидетельствует о недостаточной стабильности в процессе хранения.

Таким образом, использование в качестве связывающего компонента раствора натрийкарбоксиметитлцеллюлозы позволяет обеспечит требуемые технологические характеристики гранул бишофита, позволяющие выполнять дозирование гранул с достаточной степенью точности и обеспечить сохранение их основных технологических свойств.

Таблица 1
Технологические характеристики гранул бишофита различного состава
Технологические характеристики гранул бишофита
Связывающее			Na					Без
вещество	ЭЦ	МЦ	КМЦ	ПВП	Крахмал	ОПМЦ	Сахар	связ.
№ состава	1	2	3	4	5	6	7	8
Сыпучесть, г/с
Без вибрации	7,90	6,66	8,26	0,00	6,30	7,69	8,36	0,00
С вибрацией	6,75	6,19	7,37	4,71	5,89	6,77	7,15	4,57
Фракционный состав, размер гранул, %
>1,0	35,26	43,33	19,32	69,08	54,60	37,38	51,51
-1,0-0,7	2,36	2,22	2,38	2,80	2,95	2,04	2,34
-0,7-0,5	10,45	9,12	13,07	4,54	10,15	8,64	7,98
-0,5-0,3	31,66	11,61	19,57	4,94	9,89	13,16	8.12
-0.3-0.1	16,76	16,75	34,51	9,21	13,33	24,78	11,22
<0,1	23,51	16,96	11,15	9,43	9,08	14,00	18,82
Насыпная плотность, г/см3
Без
уплотнения,	0,550	0,506	0,521	0,541	0,503	0,497	0,638	0,573
Гигроскопичность, часы
Влажность 72%	24	48	72	24	48	24	72	48

В эксперименте на 10 крысах линии Вистар обоего пола массой от 150 г до 300 г после 10-дневного приема омепразола 1 раз в сутки в дозе 0,15 мг/кг массы тела моделировали ацетатную язву 12-перстной кишки (5 крыс) по методу Окабэ С. (1970). Перед началом антисекреторной терапии омепразолом забирали кровь из подключичной вены под нембуталовым наркозом (40 мг/кг массы животных). После моделирования язвы животные находились в течение последующих 7 сут на стандартной диете. Через 7 сут с момента моделирования язвы повторно забирали кровь из подключичной вены, после чего выполняли релапаротомию, извлекали 12-перстную кишку. После вскрытия 12-перстной кишки проводилась оценка эрозивно-язвенных дефектов. В качестве оценочных тестов язвообразования использовались: 1) площадь язвенного дефекта (мм²); 2) процентное отношение животных, у которых развилась пенетрация, к общему числу животных, на которых моделировалась язва. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, у крыс с язвой 12-перстной кишки, предварительно получавших омепразол, площадь язвенного дефекта уменьшилась ев 38,9% (Р<0,05), а число пенетраций - на 71, 7%.

Схема эксперимента по испытанию противоязвенной магнийсодержащей композиции в условиях профилактического применения была идентична схеме испытания омепразола.

В подопытную группу вошло 45 крыс обоего пола линии Вистар массой от 160 до 250 г. Перед началом эксперимента у всех крыс под нембуталовым наркозом (40 мг/кг массы тела) забирали кровь из подключичной вены. У всех подопытных крыс оценивали магниевый баланс по содержанию магния в плазме и эритроцитарной массе, полученных из крови подключичной вены. Содержание внутриэритроцитарного магния определяли по цветной реакции с титановым желтым, плазменного магния - набором реактивов фирмы «Lachema».

Всем подопытным крысам моделировали язву 12-перстной кишки по методу Окабэ С. (1970). Из них 13 крыс были контрольными, т.е. им моделировалась язва без предварительного введения каких-либо противоязвенных препаратов. Остальные 32 крысы в течение 10 дней получали магнийсодержащий гранулят перорально из расчета на содержание магния 20 мг/кг массы тела. После моделирования язвы животные находились на стандартной диете. Через 7 сут с момента моделирования язвы желудка и 52-персткой кишки животные наркотизировались, забиралась кровь из подключичной вены, проводилась релапаротомия, извлекалась 12-перстная кишка, измерялись диагонали и вычислялась площадь язвенного дефекта. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, у крыс с язвой 12-перстной кишки, предварительно получавших магнийсодержащую композицию, площадь язвенного дефекта уменьшилась на 68,3% (Р<0,01), а число пенетраций - на 79,2%. При этом под влиянием магнийсодержащей композиции содержания магния в эритроцитарной массе увеличилось на 23% (Р<0,01) без статистически значимого изменения в плазме крови.

Таблица 2Процент пенетрирующих язв, площадь язвенного дефекта, содержание магния в крови при моделировании язвы 12-перстной кишки после профилактического применения магнийсодержащей композиции и омепразола
Серии экспериментов	Магний в плазме (ммоль/л)	Р	Магний в эритроцитарной массе (ммоль/л)	Р	Площадь язвы (мм2)	% пенетритрующих язв
Исходное состояние	Язва (7 сут)	Исходное состояние	Язва (7 сут)
Язва без лечения (n=13)	0,83±0,06	0,91±0,07	>0,1	1,08±0,09	1,20±0,07	>0,1	41,17±7,47	91,7
Язва после омепразола (n=5)	0,69±0,02	0,77±0,23	>0,1	1,35±0,05	1,11±0,09	>0,1	25,40±3,96	20,0
Язва после магнийсодержащей композиции (n=32)	0,83±0,03	0,75±0,04	>0,1	1,13±0,06	1,39±0,07	<0,01	13,09±2,01	12,5
Р - достоверность различий между уровнем магния в исходном состоянии и через 7 сут с момента моделирования язвы

Сравнительный анализ результатов исследования, полученных после применения омепразола и предлагаемой композиции, показал, что магнийсодержащая композиция при профилактическом применении вызывает более значительное уменьшение площади изъязвления (на 48,9%) и числа перфораций (на 37,5%). Кроме того, применение изучаемой композиции вызывает пополнение внутриклеточного содержания магния, что проявляется увеличением его внутриэритроцитарного уровня.

Примеры конкретного выполнения экспериментов.

1. Крыса «Венера», самка, 190 г. В исходном состоянии под нембуталовым наркозом (40 мг/кг массы тела) бралась кровь из подключичной вены. Содержание магния в плазме крови составило 0,68 ммоль/л, а в эритроцитарной массе - 1,14 ммоль/л. В течение последующих 10 дней животное профилактически получало магнийсодержащую композицию в виде гранулята перорально из расчета на содержание бишофита 20 мг/кг массы тела. После этого животное наркотизировалось, проводилась верхнесрединная лапаротомия, в рану выводилась 12-перстная кишка, наносилось повреждение на серозную оболочку 98% уксусной кислотой в течение 30 с (Окабэ С., 1970). Рана ушивалась. В течение последующих 7 сут животное находилось на стандартной диете. Через 7 сут с момента моделирования язвы животное наркотизировалось, забиралась кровь из подключичной вены, проводилась релапаротомия, в рану выводилась 12-перстная кишка, вскрывался ее просвет и оценивался характер язвенного повреждения. Содержание магния в плазме крови определялось на уровне 1,12 ммоль/л, а в эритроцитарной массе - 0,97 ммоль/л. Площадь язвенного дефекта составила 36 мм². Отмечалась пенетрация в печень.

2. Крыса «Фанни», самка, 220 г. В исходном состоянии под нембуталовым наркозом (40 мг/кг массы тела) бралась кровь из подключичной вены. Содержание магния в плазме крови составило 0,80 ммоль/л, а в эритроцитарной массе - 1,43 ммоль/л. В течение последующих 10 дней животное профилактически получало магнийсодержащую композицию в виде гранулята перорально из расчета на содержание бишофита 20 мг/кг массы тела. После этого животное наркотизировалось, проводилась верхнесрединная лапаротомия, в рану выводилась 12-перстная кишка, наносилось повреждение на серозную оболочку 98% уксусной кислотой в течение 30 сек. (Окабэ С., 1970). Рана ушивалась, В течение последующих 7 сут животное находилось на стандартной диете. Через 7 сут с момента моделирования язвы животное наркотизировалось, забиралась кровь из подключичное вены, проводилась релапаротомия, в рану выводилась 12-перстная кишка, вскрывался ее просвет и оценивался характер язвенного повреждения. Содержание магния в плазме крови определялось на уровне 0,65 ммоль/л, а в эритроцитарной массе увеличилась на 20,3%, что составило 1,72 ммоль/л. Площадь язвенного дефекта составила 6 мм². Пенетрация не обнаружена.

3. Крыса «Ардалион», самец, 285 г. В исходном состоянии под нембуталовым наркозом (40 мг/кг массы тела) бралась кровь из подключичной вены. Содержание магния в плазме крови составило 0,67 ммоль/л, а в эритроцитарной массе - 1,00 ммоль/л. В течение последующих 10 дней животное профилактически получало магнийсодержащую композицию в виде гранулята перорально из расчета на содержание бишофита 20 мг/кг массы тела. После этого животное наркотизировалось, проводилась верхнесрединная лапаротомия, в рану выводилась 12-перстная кишка, наносилось повреждение на серозную оболочку 98% уксусной кислотой в течение 30 сек (Окабэ С., 1970). Рана ушивалась, В течение последующих 7 сут животное находилось на стандартной диете. Через 7 сут с момента моделирования язвы животное наркотизировалось, забиралась кровь из подключичной вены, проводилась релапаротомия, в рану выводилась 12-перстная кишка, вскрывался ее просвет и оценивался характер язвенного повреждения. Содержание магния в плазме крови определялось на уровне 0,71 ммоль/л, а в эритроцитарной массе увеличивалась на 36%, что составляло 1,36 ммоль/л. Площадь язвенного дефекта составила 15 мм². Пенетрация не обнаружена.

Анализ примеров конкретного выполнения показывает, что при нанесении стандартного повреждения на ткани 12-перстной кишки площадь язвенного дефекта у крыс, предварительно получавших магнийсодержащую композицию, значительно меньше, чем у контрольных животных (неполучавших никакую противоязвенную композицию). Однако из 32 подопытных крыс, получивших перед моделированием язвы магнийсодержащую композицию, у 2 крыс-самцов через 7 сут с момента моделирования язвы площадь язвенного дефекта практически не отличалась от контрольной группы и составила 40 мм² и 49 мм². У этих же животных отмечалась пенетрация в печень и формирование гнойника в зоне пенетрации.

Таким образом, анализ полученных данных позволяет сделать следующий вывод: в условиях профилактического применения магнийсодержащей композиции гранул у крыс с язвенными повреждениями 12-перстной кишки она оказывает выраженное противоязвенное действие, проявляющееся в уменьшении площади изъязвления и частоты перфораций в окружающие ткани. Одновременно увеличивается содержание внутриэритроцитарного магния от 21% до 36%. При профилактическом применении магнийсодержащая композиция гранул вызывает более выраженный противоязвенный эффект, чем омепразол, используемый в практической медицине в качестве профилактического средства.

Литература

1. Крыжановский С.А. Клиническая фармакология. - М. 2001 - 398 с.

2. Харкевич Д.А. Фармакология «ГЕОТАР-Медиа» 2005 - 735 с.

3. Чиркин А.А., Окороков А.Н., Гончарик И.И. Диагностический справочник терапевта. - Минск «Беларусь», 1992. - 688 с.

4. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев: Штиница; 1992 - 102 с.

5. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология, М.: МИА, 1998. 646 с.

6. Приказ МЗ РФ от 17.04.98 №125 «О стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения» - 56 с.

Способ профилактики развития язвенных повреждений 12-перстной кишки путем введения антисекреторного препарата, отличающийся тем, что в качестве такого препарата вводят магнийсодержащую композицию следующего состава: природный полиминеральный комплекс Бишофит 52-55 г, магния карбонат 45-48 г, натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 0,8-1,0 г в виде 2%-ного водного раствора.