Производные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-илмочевины и его применение

Производные [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-илмочевины и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины или его фармацевтически приемлемой соли и к иммуносупрессивному средству или индуктору иммунологической толерантности, содержащим указанное производное или его соль. Указанное иммуносупрессивное средство может быть использовано для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, заболеваний, связанных с воспалением тканей, реакции отторжения трансплантата и реакции «транслантат против хозяина» при трансплантации органов или костного мозга и других заболеваний. Указанный индуктор иммунологической толерантности может быть использован для приживления трансплантированного органа или костного мозга у пациента, подвергнувшегося операции трансплантации органа или костного мозга. Кроме того, он может быть использован в качестве противоопухолевого лекарственного средства.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

До настоящего времени для лечения или профилактики реакции отторжения трансплантата, аллергических заболеваний и различных аутоиммунных заболеваний использовали иммуносупрессивные средства, такие как стероиды, циклоспорин А, такролимус, микофенолят мофетил, мизорибин или дезоксиспергуалин.

В последние годы стало известно, что при длительном введении в большом количестве стероидного лекарственного средства, используемого в качестве противовоспалительного средства, оно действует на макрофаги и лимфоциты, проявляя иммуносупрессивную активность.

Циклоспорин А и такролимус угнетают продукцию цитокинов, действуя как фактор регуляции лимфоцитов, и проявляют иммуносупрессивную активность.

Циклоспорин А вводят для подавления реакции отторжения, появляющейся после трансплантации почки, печени, костного мозга или сердца, или для лечения болезни Бехчета, псориаза, апластической анемии и нефротического синдрома.

Такроламус применяют как мощное средство угнетения продукции цитокинов и вводят для подавления реакции отторжения, имеющей место после трансплантации почки, печени, костного мозга или сердца, или для лечения атопического дерматита и тяжелой псевдопаралитической миастении.

Микофенолят мофетил и мизорибин проявляют иммуносупрессивную активность в результате действия на лимфоциты в качестве антиметаболита нуклеиновой кислоты.

Микофенолят мофетил применяют для подавления реакции отторжения, имеющей место после трансплантации почки. Мизорибин применяют для подавления реакции отторжения, имеющей место после трансплантации почки, и для лечения нефротического синдрома, люпус-нефрита и хронического ревматоидного артрита.

Дезоксиспергуалин ингибирует выработку антител и действует на лимфоциты, проявляя иммуносупрессивную активность. Его применяют для лечения реакции отторжения после трансплантации почки.

Указанное иммуносупрессивное средство применимо также для лечения аутоиммунных заболеваний, отличных от вышеуказанных заболеваний. Циклоспорин А, например, применим, как было сообщено, для лечения кроме указанных выше заболеваний также таких заболеваний, как атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, болезнь Крона, язвенный колит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и инсулинзависимый сахарный диабет.

Между прочим, при указанных выше заболеваниях иммунное явление, которое оказывает вредное воздействие на пациента(ку), возникает через антиген-презентацию, вызывая патологические состояния. В случае аутоиммунного заболевания, например, аутоантиген или чужеродный антиген, похожий на аутоантиген, презентуется иммунокомпетентной клетке дендритной клеткой, которая является одной из антиген-презентующих клеток. Считается, что при этом возникает иммунная реакция на аутоантиген и происходит распад аутотканей.

Кроме того, при ревматизме, который является воспалительным заболеванием, в пораженной области сустава пациента наблюдается накопление дендритных клеток, действующих как антиген-презентующие клетки, и поэтому считается, что указанная антиген-презентация сопровождается развитием и ухудшением болезни.

Когда Т-клетки распознают клетки, экспрессирующие антиген-мишень, такое распознавание проводится через МНС (главный (генный) комплекс гистосовместимости). Поэтому в отношении аутоиммунных заболеваний, а также воспалительного заболевания считается, что презентация антигена связана с активацией Т-клеток в пораженных областях и повреждением ткани. Основываясь на указанных фактах, можно лечить или предупреждать аутоиммунные заболевания, ингибируя презентацию аутоантигена или чужеродного антигена, похожего на аутоантиген.

Кроме того, уже сообщалось, что иммунологическую толерантность создают различия в стадиях созревания дендритных клеток, презентующих антигены. Зрелые дендритные клетки индуцируют эффектор Т-лимфоцитов, обладающих цитотоксичностью и способностью продуцировать цитокины. Наоборот, считается, что незрелые дендритные клетки индуцируют регуляторные, или супрессорные Т-клетки, тем самым играя важную роль в создании и поддержании иммунологической толерантности. Таким образом, считается, что, если подавлять созревание клеток, презентующих антигены (далее называемых как антиген-презентующие клетки), то увеличивается число незрелых дендритных клеток, в результате чего создается иммунологическая толерантность. [Non-Patent Document 1] Ludewig, B. et al., Current Opinion in Immunology, vol. 13, p. 657 (2001); [Non-Patent Document 2] Thomas, R. et al., Journal of Leukocytes Biology, vol. 66, p. 286 (1999); [Non-Patent Document 3] Menekigaku Illustrated (5^th edition), Roitt, I. et al., edited translated by Fujio Tada, Nankodo Co., Ltd., (2000), pp. 128-131 и pp. 355-358; [Non-Patent Document 4] Ralph, M. S. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 99, 351 (2002).

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как указано выше, презентация антигена, вызывающая патологические состояния, обусловленные антиген-презентующими клетками, сопровождается аутоиммунными заболеваниями, аллергическими заболеваниями, тканевыми воспалительными заболеваниями, реакциями отторжения, возникающими после трансплантации органа или костного мозга, и тому подобным. Поэтому считается, что аномальная или чрезмерная иммунная реакция может быть подавлена ингибированием экспрессии антиген-презентующих молекул или модифицированием указанной презентации антигена антиген-презентующими клетками. Однако в настоящее время такое соединение все еще неизвестно.

Считается, что презентация антигена является функцией, специфичной к иммунной системе, и что вещество, специфически ингибирующее указанное действие, чтобы ингибировать или модифицировать презентацию антигена, не оказывает действия на системы, иные чем иммунная система, то есть не проявляет побочных эффектов известных в настоящее время иммуносупрессивных средств.

Кроме того, считается, что при угнетении созревания дендритных клеток, презентующих антигены, увеличивается количество незрелых дендритных клеток, в результате чего создается иммунологическая толерантность. Однако такое соединение все еще неизвестно.

Целью настоящего изобретения является создание иммуносупрессивного средства или индуктора иммунологической толерантности для подавления вредной иммунной реакции с незначительными побочными эффектами ингибированием или модифицированием презентации антигенов.

В результате интенсивных исследований, направленных на достижение указанной цели, авторы настоящего изобретения нашли, что производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины ингибирует презентацию антигенов, вызываемую антиген-презентующими клетками, и обладает иммуносупрессивной активностью. Авторы нашли также, что поскольку указанное соединение подавляет реакцию на пролиферацию лимфоцитов, то его можно использовать в качестве средства для лечения или профилактики иммунологических заболеваний, что дополняет объем настоящего изобретения.

Кроме того, авторы нашли также, что поскольку указанное соединение подавляет экспрессию антиген-презентующих конъюгированных молекул, связанных с презентацией антигенов, то его можно использовать в качестве индуктора иммунологической толерантности, что дополняет объем настоящего изобретения. Они также нашли, что поскольку указанное соединение обладает цитотоксической активностью по отношению к клеткам клеточной линии лимфомы, его можно использовать в качестве противоопухолевого средства, что дополняет объем настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:

1) Производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины, представленное следующей общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

[где Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, которая может содержать заместитель; Х представляет собой O, S, NH, N-CH₃ или N-CN; и R представляет собой атом водорода, цианогруппу, неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, которая может содержать заместитель, ароматическую углеводородную группу, которая может содержать заместитель, или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, которая может содержать заместитель].

2) Производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по пункту 1) или его фармацевтически приемлемая соль,

где заместитель для Ar в общей формуле (1) представляет собой 1-4 одинаковые или разные группы, выбранные из группы [B] заместителей, состоящей из галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; трифторметильной группы; нитрогруппы; (С1-С6) алкильной группы; алкоксигруппы, представленной формулой О-R1 {где R1 представляет собой (С1-С6) алкильную группу, которая может быть замещена 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы [A] заместителей, состоящей из галогена, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы,

трифторметильной группы, трифторметоксигруппы,

(С1-С6) алкоксильной группы,

(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкоксильной группы,

2-[2-(С1-С4)алкоксиэтокси]этоксигруппы,

2-{2-[2-(С1-С4)алкоксиэтокси]этокси}этоксигруппы,

(С1-С7) ацильной группы, (С1-С7) ацилоксигруппы,

(С1-С6) алкилсульфанильной группы,

(С1-С6) алкилсульфинильной группы,

(С1-С6) алкилсульфонильной группы, карбоксильной группы,

(С1-С6) алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы,

N-(С1-С6) алкилкарбамоильной группы,

N,N-ди(С1-С6) алкилкарбамоильной группы,

пирролидин-1-илкарбонильной группы,

пиперидин-1-илкарбонильной группы,

морфолин-4-илкарбонильной группы,

4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы, аминогруппы, представленной формулой NR2R3 (где каждый из R2 и R3 независимо представляет собой атом водорода, (С1-С6) алкильную группу, (С1-С7) ацильную группу, (С1-С6) алкоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу), ароматической углеводородной группы и 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, в котором оксогруппа или (С1-С6) алкильная группа может быть замещенной и которое содержит 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S};

аминогруппы, представленной формулой NR2R3 (где R2 и R3 имеют такие же значения, как описанные выше);

5-7-членной насыщенной циклической аминогруппы, которая может быть замещенна (С1-С6) алкильной группой и которая может содержать 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;

этиленоксигруппы и (С1-С2) алкилендиоксигруппы; и

где неразветвленная, разветвленная или циклическая алкильная группа, которая может содержать заместитель, ароматическая углеводородная группа, которая может содержать заместитель, или 5-7-членная гетероциклическая группа, содержащая 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, которая может содержать заместитель, будучи группой, представленной символом R, является группой, представленной любой из следующих формул (2)-(6):

[Формула 2]

[где R4 представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкильную группу, (C2-C10) алкенильную группу, (C2-C10) алкинильную группу, (C1-C4) алкоксиметильную группу, цианогруппу или трифторметильную группу;

R5 представляет собой атом водорода или метильную группу;

и R6 представляет собой атом водорода, (C1-C10) алкильную группу {где указанная алкильная группа может быть замещенной 1-4 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы [C] заместителей, состоящей из галогена, гидроксильной группы, оксогруппы, (C1-C6) алкоксильной группы,

(C1-C4) алкокси(C1-C4)алкоксильной группы,

галоген(C1-C3)алкильной группы, (C1-C7) ацильной группы,

(C1-C7) ацилоксигруппы, трифторметильной группы, цианогруппы, (C1-C6) алкилсульфанильной группы, фенилсульфанильной группы, толуол-4-сульфанильной группы,

(C1-C6) алкилсульфинильной группы, фенилсульфинильной группы, толуол-4-сульфинильной группы,

(C1-C6) алкилсульфонильной группы, фенилсульфонильной группы, толуол-4-сульфонильной группы, карбоксильной группы,

(C1-C6) алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы,

N-(C1-C6) алкилкарбамоильной группы,

N,N-ди(C1-C6) алкилкарбамоильной группы,

пирролидин-1-илкарбонильной группы,

пиперидин-1-илкарбонильной группы,

морфолин-4-илкарбонильной группы,

4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы,

аминогруппы, представленной формулой NR13R14 (где каждый из R13 и R14 независимо представляет собой атом водорода,

(C1-C6) алкильную группу, (C1-C7) ацильную группу, ацетоксиизобутирильную группу,

(C1-C6) алкоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу), ароматической углеводородной группы и 5-7-членной насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, содержащей 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, которая может быть замещена оксогруппой или (C1-C6) алкильной группой},

(C2-C10) алкенильную группу (где указанная алкенильная группа может содержать 1-4 заместителя, выбранных из описанной выше группы [C] заместителей),

(C2-C10) алкинильную группу (где указанная алкинильная группа может содержать 1-4 заместителя, выбранных из описанной выше группы [C] заместителей) или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S],

[Формула 3]

[где R7 представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкильную группу, (C1-C4) алкоксиметильную группу, цианогруппу или трифторметильную группу;

R8 представляет собой 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, которая может быть замещена оксогруппой или (C1-C6) алкильной группой;

p представляет собой целое число от 1 до 3; и

q представляет собой целое число от 0 до 3],

[Формула 4]

[где R9 представляет собой атом водорода, (C1-C6) алкильную группу, (C2-C10) алкенильную группу, (C2-C10) алкинильную группу, (C1-C4) алкоксиметильную группу, цианогруппу или трифторметильную группу; и

R10 представляет собой ароматическую углеводородную группу, которая может содержать 1-4 заместителя, выбранных из группы [D] заместителей, состоящей из галогена, гидроксильной группы,

(C1-C6) алкильной группы, (C1-C6) алкоксильной группы,

(С1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксильной группы,

(C1-C4)алкокси(С1-C4)алкокси(C1-C4)алкоксильной группы,

тетрагидрофуран-2-илметоксигруппы,

тетрагидропиран-4-илметоксигруппы,

бензилоксигруппы, метилендиоксигруппы, (C1-C7) ацильной группы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, цианогруппы, нитрогруппы, (C1-C6) алкилсульфанильной группы,

(С1-C6) алкилсульфинильной группы,

(C1-C6) алкилсульфонильной группы,

(C1-C6) алкилсульфонилоксигруппы,

(C1-C6) алкоксикарбонилоксигруппы, бензилоксикарбонилоксигруппы, (C1-C6) алкоксикарбонилметоксигруппы, карбоксильной группы,

(C1-C6) алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы,

N-(C1-C6) алкилкарбамоильной группы,

N,N-ди(C1-C6) алкилкарбамоильной группы,

пирролидин-1-илкарбонильной группы,

пиперидин-1-илкарбонильной группы,

морфолин-4-илкарбонильной группы,

4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы,

пиридин-2-илметоксигруппы, пиридин-3-илметоксигруппы,

пиридин-4-илметоксигруппы и аминогруппы, представленной формулой NR2R3 (где R2 и R3 имеют такие же значения, как описанные выше)],

[Формула 5]

[где Cy представляет собой фенильную группу, (C3-C10) циклоалкильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ильную группу или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, которая может быть замещена 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы [Е] заместителей, состоящей из галогена,

гидроксильной группы, карбоксильной группы,

(C1-C6) алкильной группы, фенильной группы, бензильной группы, (C1-C6) алкоксильной группы, (C1-C7) ацильной группы,

(C1-C7) ацилоксигруппы, трифторметильной группы,

трифторметоксигруппы, цианогруппы,

(C1-C6) алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы,

N-(C1-C6) алкилкарбамоильной группы,

N,N-ди(C1-C6) алкилкарбамоильной группы,

пирролидин-1-илкарбонильной группы,

пиперидин-1-илкарбонильной группы,

морфолин-4-илкарбонильной группы,

4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы и аминогруппы, представленной формулой NR2R3 (где R2 и R3 имеют такие же значения, как описанные выше)], и

[Формула 6]

[где Y представляет собой одинарную связь или α-аминокислотный остаток, боковая цепь которого может быть защищена;

R11 представляет собой боковую цепь аминокислоты, могущую быть защищенной защитной группой; и

R12 представляет собой гидроксильную группу, (C1-C6) алкоксильную группу, бензилоксигруппу, аминогруппу, гидроксиламиногруппу, (C1-C6) алкиламиногруппу, которая может быть замещена 1-2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из описанной выше группы [С] заместителей, ди(C1-C6) алкиламиногруппу, которая может быть замещена 1-2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из описанной выше группы [С] заместителей, циклогексилметиламиногруппу, фениламиногруппу, которая может быть замещена 1-2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из описанной выше группы [С] заместителей, или 5-7-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, которая может быть замещена 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы [F] заместителей, состоящей из оксогруппы, (C1-C6) алкильной группы, фенильной группы и бензильной группы].

3) Производное [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-илмочевины по пункту 2), или его фармацевтически приемлемая соль,

где в описанной выше общей формуле (1) Ar представляет собой фенильную группу, которая может содержать 1-4 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы [G] заместителей, состоящей из фтора, хлора, гидроксильной группы,

метильной группы, цианогруппы, трифторметильной группы,

метоксигруппы, этоксигруппы, изопропоксигруппы,

циклопропоксигруппы, изобутоксигруппы, бензилоксигруппы,

2-метоксиэтоксигруппы, 2-(2-метоксиэтокси)этоксигруппы,

2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этоксигруппы,

тетрагидрофуран-2-илметоксигруппы,

тетрагидропиран-4-илметоксигруппы,

2-[1,3]диоксан-2-илэтоксигруппы, 2-диметиламиноэтоксигруппы,

3-диметиламинопропильной группы, 2-диэтиламиноэтоксигруппы,

3-диэтиламинопропильной группы,

2-морфолин-4-ил-2-оксоэтоксигруппы,

2-пиперидин-1-илэтоксигруппы, 3-пиперидин-1-илпропоксигруппы,

2-морфолин-4-илэтоксигруппы, 3-морфолин-4-илпропоксигруппы,

2-(1-метилпиперидин-4-ил)этоксигруппы,

3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропоксигруппы,

пиридин-2-илметоксигруппы, пиридин-3-илметоксигруппы,

пиридин-4-илметоксигруппы, аминогруппы, диметиламиногруппы, диэтиламиногруппы, ацетиламиногруппы, пирролидин-1-ильной группы, пиперидин-1-ильной группы, 4-метилпиперазин-1-ильной группы, морфолин-4-ильной группы и метилендиоксигруппы,

2,3-дигидробензофуран-5-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, 1-оксипиридин-3-ильную группу,

1-оксипиридин-4-ильную группу, тиофен-2-ильную группу или тиофен-3-ильную группу;

X представляет собой O или S; и

что касается R в формуле (2), то R4 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксиметильную группу или трифторметильную группу, R5 представляет собой атом водорода и R6 представляет собой (C1-C6) алкильную группу, которая может содержать 1-2 одинаковых или разных заместителя, выбранных из группы [Н] заместителей, состоящей из фтора, трифторметильной группы, гидроксильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, изобутоксигруппы, трет-бутоксигруппы, 2-метоксиэтоксигруппы, фторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, 2,2,2-трифторэтоксигруппы, 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппы, ацетильной группы, пропионильной группы, цианогруппы, метансульфонильной группы, этансульфонильной группы, N,N-диметилкарбамоильной группы, пирролидин-1-илкарбонильной группы, пиперидин-1-илкарбонильной группы, морфолин-4-илкарбонильной группы, тетрагидрофуран-2-ильной группы, тетрагидропиран-4-ильной группы и 2-метил[1,3]диоксолан-2-ильной группы,

в формуле (3) R7 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксиметильную группу или трифторметильную группу, R8 представляет собой тетрагидрофуран-2-ильную группу, тетрагидропиран-4-ильную группу или 2-метил[1,3]диоксолан-2-ильную группу и сумма p и q равна целому числу 4 или менее, или

в формуле (4) R9 представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, метоксиметильную группу или трифторметильную группу и R10 представляет собой фенильную группу, содержащую 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, метоксигруппы, трифторметоксигруппы, метилендиоксигруппы и метансульфонилоксигруппы.

4) Производное [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-3) или его фармацевтически приемлемая соль,

где в описанной выше общей формуле (1) Ar представляет собой 3-гидроксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 3,4-метилендиоксифенильную группу,

3-(пиридин-3-илметокси)фенильную группу,

4-(тетрагидропиран-4-илметокси)фенильную группу или

тиофен-2-ильную группу;

X представляет собой О; и

R представляет собой изопропильную группу,

2-метокси-1-метилэтильную группу,

2-этокси-1-метилэтильную группу,

2-пропокси-1-метилэтильную группу,

3-метокси-1-метилпропильную группу,

3-этокси-1-метилпропильную группу,

4-метокси-1-метилбутильную группу,

1-метил-2-трифторметоксиэтильную группу,

1-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)этильную группу,

1-метил-3-трифторметоксипропильную группу,

4-гидрокси-1,4-диметилпентильную группу,

5-гидрокси-1,5-диметилгексильную группу,

5-метокси-1,5-диметилгексильную группу,

1-метил-3-(тетрагидропиран-4-ил)пропильную группу,

1-метил-2-(тетрагидропиран-4-илокси)этильную группу,

1-метил-2-(тетрагидропиран-4-илметокси)этильную группу,

1-метил-3-(2-метил[1,3]диоксолан-2-ил)пропильную группу,

1-метил-4-оксопентильную группу,

1-(3-гидроксифенил)этильную группу,

1-(3-метоксифенил)этильную группу,

1-(3,4-метилендиоксифенил)этильную группу,

1-(3,4,5-триметоксифенил)этильную группу или

1-(3-метансульфонилоксифенил)этильную группу.

5) Производное [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-илмочевины по пункту 4) или его фармацевтически приемлемая соль, где R в описанной выше общей формуле (1) представляет собой изопропильную группу, (S)-2-метокси-1-метилэтильную группу,

(S)-3-метокси-1-метилпропильную группу,

(S)-3-этокси-1-метилпропильную группу,

(S)-4-метокси-1-метилбутильную группу,

(S)-4-гидрокси-1,4-диметилпентильную группу,

(S)-5-гидрокси-1,5-диметилгексильную группу,

(S)-1-(3-метоксифенил)этильную группу,

(S)-1-(3,4-метилендиоксифенил)этильную группу или

(S)-1-(3,4,5-триметоксифенил)этильную группу.

6) 1-изопропил-3-(7-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)мочевина;

(S)-1-(3-этокси-1-метилпропил)-3-[7-(3,4-метилендиоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-(4-метокси-1-метилбутил)-3-[7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-(4-гидрокси-1,4-диметилпентил)-3-[7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-(5-гидрокси-1,5-диметилгексил)-3-[7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-(5-гидрокси-1,5-диметилгексил)-3-{7-[3-(пиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-(5-гидрокси-1,5-диметилгексил)-3-[(7-тиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-[1-(3-метоксифенил)этил]-3-[7-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]мочевина;

(S)-1-[7-(3,4-метилендиоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]-3-[1-(3-метоксифенил)этил]мочевина;

(S)-1-[7-(3,4-метилендиоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил]-3-[1-(3,4,5-триметоксифенил)этил]мочевина;

(S)-1-(7-тиофен-2-ил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-3-[1-(3,4,5-триметоксифенил)этил]мочевина;

(S)-1-[1-(3,4-метилендиоксифенил)этил]-3-{7-[3-(пиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил}мочевина или их фармацевтически приемлемая соль.

7) Лекарственное средство, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

8) Ингибитор презентации антигена, который содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

9) иммуносупрессивное средство, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

10) Ингибитор пролиферации лимфоцитов, который содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

11) Ингибитор роста/созревания клеток, который содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

12) Средство для лечения или профилактики реакции отторжения трансплантата или реакции «трансплантат против хозяина», которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

13) Индуктор иммунологической толерантности, который содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

14) Средство для лечения или профилактики аутоиммунного заболевания, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

15) Средство для лечения или профилактики ревматоидного артрита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, дискоидной красной волчанки, синдрома Шегрена, болезни Крона, язвенного колита, идиопатической тромбоцитемии, апластической анемии, аутоиммунного гепатита, инсулинзависимого сахарного диабета, тяжелой псевдопаралитической миастении, полимиозита, склеродермы, смешанной соединительнотканной болезни, анкилозирующего спондилита или хронического тироидита, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

16) Средство для лечения или профилактики аллергического заболевания, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

17) Средство для лечения или профилактики атопического дерматита, поллиноза, контактной гиперчувствительности, астмы, псориаза или анафилаксии, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

18) Средство для лечения или профилактики воспалительного заболевания, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

19) Средство для лечения или профилактики болезни Бехчета, полиартериита, саркоидоза, гломерулонефрита, нефротического синдрома, резистентного ангиита или синдрома Вегенера, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

20) Противоопухолевое лекарственное средство, которое содержит в качестве активного компонента производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по любому из пунктов 1)-6) или его фармацевтически приемлемую соль.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Производное [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-илмочевины по настоящему изобретению представлено показанной выше формулой (1) [где Ar представляет собой ароматическую углеводородную группу или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, которая может содержать заместитель; Х представляет собой O, S, NH, N-CH₃ или N-CN; и R представляет собой атом водорода, цианогруппу, неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, которая может содержать заместитель, ароматическую углеводородную группу, которая может содержать заместитель, или 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, которая может содержать заместитель].

«Ароматическую углеводородную группу» в настоящем изобретении особо не ограничивают и ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее атом, выбранный из N, O и S, может быть конденсировано. Предпочтительным примером такой ароматической углеводородной группы может быть (С6-С14) ароматическая углеводородная группа. Конкретные примеры могут включать фенильную группу, нафталин-1-ильную группу и нафталин-2-ильную группу. Особенно предпочтительные примеры могут включать фенильную группу и нафталин-1-ильную группу. Наиболее предпочтительным примером является фенильная группа.

«Ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома», представленную символом Ar в общей формуле (1) настоящего изобретения, особо не ограничивают. Предпочтительно она представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, независимо выбранную из N, O и S. Конкретные примеры могут включать фуран-2-ильную группу, фуран-3-ильную группу, тиофен-2-ильную группу, тиофен-3-ильную группу, оксазол-5-ильную группу, изоксазол-5-ильную группу, тиазол-5-ильную группу, пиридин-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу, пиримидин-4-ильную группу, пиразин-2-ильную группу и [1,3,5]триазин-2-ильную группу. Особенно предпочтительные примеры могут включать фуран-2-ильную группу, фуран-3-ильную группу, тиофен-2-ильную группу, тиофен-3-ильную группу, пиридин-3-ильную группу, пиридин-4-ильную группу и пиримидин-4-ильную группу. Еще более предпочтительные примеры могут включать тиофен-2-ильную группу, пиридин-3-ильную группу и пиридин-4-ильную группу.

Примеры заместителя, используемого в ароматической углеводородной группе или ароматической гетероциклической группе, содержащей 1-4 гетероатома, которая может иметь заместитель и которая представлена в общей формуле (1) настоящего изобретения символом Ar, могут включать 1-4 одинаковые или разные группы, выбранные из группы [В] заместителей, состоящей из галогена; гидроксильной группы; оксогруппы; цианогруппы; трифторметильной группы; нитрогруппы; (С1-С6) алкильной группы; алкоксигруппы, представленной формулой ОR1 {где R1 представляет собой (С1-С6) алкильную группу, которая может быть замещена 1-4 одинаковыми или разными группами, выбранными из группы [A] заместителей, состоящей из галогена, гидроксильной группы, оксогруппы, цианогруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы,

(С1-С6) алкоксильной группы,

(С1-С4)алкокси(С1-С6)алкоксильной группы,

2-[2-(С1-С4)алкоксиэтокси]этоксигруппы,

2-{2-[2-(С1-С4)алкоксиэтокси]этокси}этоксигруппы,

(С1-С7) ацильной группы, (С1-С7) ацилоксигруппы,

(С1-С6) алкилсульфанильной группы,

(С1-С6) алкилсульфинильной группы,

(С1-С6) алкилсульфонильной группы, карбоксильной группы,

(С1-С6) алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы,

N-(С1-С6) алкилкарбамоильной группы,

N,N-ди(С1-С6) алкилкарбамоильной группы,

пирролидин-1-илкарбонильной группы,

пиперидин-1-илкарбонильной группы,

морфолин-4-илкарбонильной группы,

4-метилпиперазин-1-илкарбонильной группы, аминогруппы,

представленной формулой NR2R3 (где каждый из R2 и R3 независимо представляет собой атом водорода, (С1-С6) алкильную группу,

(С1-С7) ацильную группу, (С1-С6) алкоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу), ароматической углеводородной группы и 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, в котором оксогруппа или (С1-С6) алкильная группа может быть замещенной};

аминогруппы, представленной формулой NR2R3 (где R2 и R3 имеют такие же значения, как описанные выше); 5-7-членной насыщенной циклической аминогруппы, которая может быть замещена

(С1-С6) алкильной группой и которая может содержать 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; этиленоксигруппы и (С1-С2) алкилендиоксигруппы.

«Галоген» при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительным является фтор или хлор.

«Оксогруппа», используемая в настоящем изобретении, образует карбонильную группу, когда является замещенной углеродным атомом. Будучи замещенной гетероатомом, она образует оксидную форму, такую как N-оксид или сульфоксид.

«(С1-С6) алкильная группа» при использовании в настоящем изобретении означает неразветвленную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую 1-6 углеродных атомов, если не указано иное. Примеры такой (С1-С6) алкильной группы могут включать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, н-гексильную группу,

4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу,

2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу,

3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу,

1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу,

1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу,

2-этилбутильную группу, циклопропильную группу,

циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Предпочтительные примеры могут включать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу.

Более предпочтительные примеры могут включать метильную группу, этильную группу и изопропильную группу.

«(С1-С6) алкоксильная группа», используемая в настоящем изобретении, означает группу, образованную присоединением описанной выше (С1-С6) алкильной группы к атому кислорода.

Примеры такой (С1-С6) алкоксильной группы могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу,

изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу,

трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, метилбутоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, гексилоксигруппу, 4-метилпентилоксигруппу,

3-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу,

1-метилпентилоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу,

2,2-диметилбутоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу,

1,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу,

2,3-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу,

циклопропоксигруппу, циклопентилоксигруппу и

циклогексилоксигруппу.

Предпочтительные примеры могут включать метоксигруппу, этоксигруппу, н-п