Улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола
Патент 2349305
Авторы
- БЭНБЕРИ Сьюзи (GB)
- ГРОТЕР Леон П. (GB)
- ЛАНСМЭНН Уолтер (US)
- МЮРРЕЙ Оуэн (US)
- САВОЛА Юха-Матти (FI)
- ЮЯРВИ Паиви (FI)
Правообладатели
Классы МПК
Улучшенные готовые лекарственные формы, содержащие замещенные производные имидазола
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается быстродиспергируемой твердой дозированной формы, содержащей в качестве активного ингредиента эффективную дозу замещенного производного имидазола общей формулы (I) или представляет собой фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например, гидрохлорид, соединения общей формулы (I), отличающейся тем, что включает сетчатую структуру из активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным по отношению к активному ингредиенту, при этом указанную сетчатую структуру получают посредством сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии, указанная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе, способствующие предгастральному всасыванию активного ингредиента. Предложенная быстродиспергируемая дозированная форма обеспечивает улучшенную доставку производных имидазола
где каждый из R1, R2, R3 и Y имеет указанные в описании значения. 16 з.п. ф-лы, 4 табл.
Реферат
Данное изобретение относится к улучшенным готовым лекарственным формам, содержащим замещенные производные имидазола и, более конкретно, связано с такими готовыми формами, в которых замещенное производное имидазола имеет общую формулу (I)
где Y представляет собой -СН2- или -СО-, R1 представляет собой Н, галоген или гидрокси, R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н или низший алкил (например, С1-С4 алкил, предпочтительно, С1 или С2 алкил) или представляет собой фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например гидрохлорид, соединения общей формулы (I).
Соединения вышеупомянутой формулы (I) и их соли представляют собой высокоселективные и длительнодействующие антагонисты α2-адреноцепторов и являются особенно ценными при лечении когнитивных нарушений. Соединения формулы (I) и их получение описаны в EP-A-0618906. Конкретными примерами таких соединений являются 4-(2-этил-5-фтор-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол и 4-(5-фтор-2,3-дигидро-1-инден-2-ил)-1Н-имидазол.
Несмотря на то, что соединения формулы (I) и их соли имеют хорошие свойства как таковые, они обладают недостатками, когда из них составляют препаративные формы для общепринятого перорального введения, т.е. обычного пути для введения таких соединений в желудок. Было обнаружено, что данные соединения довольно быстро разлагаются в желудочно-кишечной области, что значительно снижает эффект рассматриваемых соединений.
Показано, что атипамезол (моногидрохлорид 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола), антагонист α2-адреноцептора, являющийся одним из примеров соединений настоящего изобретения (I), обладает увеличенной биодоступностью при введении в виде буккального спрея по сравнению с пероральным введением (R. Huupponen et al. Clin. Pharmacol. Ther. 1995; 58:506-511). Было найдено, что всасывание не является пропорциональным дозе (относительное поглощенное количество уменьшается с увеличением дозы), и на месте применения наблюдают временные неблагоприятные реакции, такие как белые пятна и онемение.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время обнаружено, что вышеупомянутой проблемы можно избежать посредством включения соединений формулы (I) в быстродиспергируемые твердые дозированные формы, таким образом, чтобы они могли всасываться через ротовую слизистую мембрану или, иначе говоря, предгастрально.
В соответствии с настоящим изобретением предоставлена быстродиспергируемая твердая дозированная форма, содержащая в качестве активного ингредиента замещенное производное имидазола общей формулы (I):
где Y представляет собой -СН2- или -СО-, R1 представляет собой Н, галоген или гидрокси, R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н или низший алкил (например, С1-С4 алкил, предпочтительно С1 или С2 алкил) или фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например гидрохлорид, соединения общей формулы (I), таким образом, чтобы способствовать предгастральному всасыванию активного ингредиента.
Термин "предгастральное всасывание" используют для отнесения к всасыванию активного ингредиента в такую часть пищеварительного тракта, которая находится перед желудком и включает щечное, подъязычное, ротоглоточное и эзофагеальное всасывание.
Предусматривают, что такое предгастральное всасывание будет иметь место, прежде всего, в слизистых мембранах рта, гортани и слизистых мембранах пищевода. Следовательно, предпочтительно, чтобы композиция данного изобретения находилась в виде, который поддерживает активный ингредиент в контакте с щечными, подъязычными, ротоглоточными и/или эзофагеальными слизистыми мембранами.
Один пример быстродиспергируемой дозированный формы описан в патенте США №4855326, в котором плавленое, способное к прядению средство носителя, такое как сахар, объединяют с активным ингредиентом и полученную в результате смесь прядут в препарат типа "сахарная вата". Прядомый продукт типа "сахарная вата" далее прессуют в быстродиспергируемую, высокопористую твердую дозированную форму.
Патент США №5120549 раскрывает быстродиспергируемую матричную систему, которую получают первоначально отверждением системы, образующей матрицу, диспергированной в первом растворителе, и последовательно осуществлением контакта отвержденной основы со вторым растворителем, который по существу является смешиваемым с первым растворителем при температуре ниже точки отверждения первого растворителя, причем элементы, образующие матрицу, и активные ингредиенты являются по существу нерастворимыми во втором растворителе, посредством чего первый растворитель по существу удаляют, что приводит к быстродиспергируемой матрице.
Патент США №5079018 раскрывает быстродиспергируемую дозированную форму, которая включает пористую скелетную структуру из водорастворимого, гидратируемого геля или пенообразующего материала, который гидратируют водой, делают жестким в гидратированном состоянии с помощью средства, придающего жесткость, и дегидратируют жидким органическим растворителем при температуре, равной приблизительно 0°С или ниже, чтобы оставить пустоты вместо гидратационной жидкости.
Опубликованная международная заявка № WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) описывает быстродиспергируемые дозированные формы очень низкой плотности, образованные желированием с агаром, водными системами, содержащими элементы, образующие матрицу и активный ингредиент, и далее удалением воды с помощью сжатого воздуха или вакуумной сушки.
Патент США №5298261 раскрывает быстродиспергируемые дозированные формы, которые включают в себя частично разрушенный каркас матрицы, который подвергают вакуумной сушке при температуре выше температуры разрушения основы. Однако основу, предпочтительно, по меньшей мере, частично высушивают при температуре ниже равновесной точки замерзания основы.
Опубликованная международная заявка №WO 91/04757 (PCT/US90/05206) раскрывает быстродиспергируемые дозированные формы, которые содержат шипучий дезинтегратор, разработанный для создания бурного выделения пузырьков газа при контакте со слюной, для обеспечения быстрой дезинтеграции дозированной формы и диспергирования активного ингредиента в полости рта.
Опубликованная международная патентная заявка № WO 00/67694 раскрывает быстродиспергируемые дозированные формы, полученные при подаче жидкости, содержащей биорастворимый носитель, к выходу, созданием электрического поля между выходом и поверхностью подложки, чтобы вызвать испускание жидкости из выхода с образованием, по меньшей мере, одного волокна или волокон биорастворимого носителя, причем данные волокно или волокна осаждаются на поверхности с образованием волокнистой мембраны или мата; разделением мембраны или мата на множество индивидуальных таблеток; и включением, по меньшей мере, одного активного ингредиента в и/или на таблетки. Активный ингредиент может быть включен в жидкость, содержащую биорастворимый носитель или может быть нанесен (например, распылением) на волокно или волокна, мат или мембрану и/или индивидуальные таблетки.
Примеры быстродиспергируемых дозированных форм, описанные прежде, никаким образом не являются исчерпывающими, и значительное количество дозированных форм, способных к быстрому диспергированию или дезинтеграции, также являются известными специалистам в области разработки указанных дозированных систем. Такие системы, как системы, описанные выше, основаны на методах прямого прессования, таблетирования или лиофилизации, а другие основаны на технологиях типа "тонкая пленка" или изготовлении вафель.
Дополнительные примеры быстродиспергируемых или быстрорастворимых дозированных форм, основанных на прямом прессовании, таблетировании или лиофилизации, включают, но не ограничиваются таблетками Antares Pharma Easy TecTM, описанными в ЕР патенте № 0974365, в которых полимер акрильного типа используют в качестве быстрого дезинтегранта таблеток, формованными таблетками быстрого плавления Capricorn Pharma, описанными в патенте США № 6375982, который описывает новую полутвердую формованную композицию, таблетками CLL Pharma FastOral®, описанными в международной патентной заявке WO 01/19336, которая детально описывает быстродезинтегрируемую таблетку, основанную на слабосжимаемом разбавителе, быстродезинтегрируемой таблеткой Eurand Adva TabTM, описанной в патентной заявке ЕР №0914818, которая детально описывает получение таблетки на основе спиртосахара или сахарида со средним размером частиц, равным не более 30 мкм, и дезинтегратора, быстрорастворимой системой доставки OraquickТМ фармацевтической компании KV, описанной в патенте США №6284270, которая детально описывает быстродезинтегрируемую таблетку для применения без воды и технологию SATAB Sato Pharmaceutical, описанную в патенте США №6316026, которая детально описывает препаративную форму и способ, способные предоставлять таблетки с быстрой дезинтеграцией во рту.
Еще дополнительные примеры быстродиспергируемых или растворимых систем доставки лекарств основаны на технологии типа "тонкой пленки". Данные примеры включают, но не ограничиваются пленками Kosmos Pharma FDTABTM, описанными в международной патентной заявке WO 03/030881, которая описывает водорастворимую систему доставки для глотания в виде пленочной композиции, включающей в себя глюкан и водорастворимый полимер, системой доставки лекарств Lavipharm Laboratories Quick-DisTM, описанной в патенте США №6552024, которая детально описывает пленочную дозированную единицу со слизистым поверхностным покрытием, содержащую водорастворимый гидроколлоид, эффективную дозу активного ингредиента и усилитель слизистой адгезии, и буккальными вафлями LTS Lohmann, описанными в патенте США 5948430, который описывает водорастворимую пленку, включающую водорастворимые полимеры для перорального введения с моментальной смачиваемостью.
Термин "быстродиспергируемая дозированная форма", следовательно, охватывает все типы дозированных форм, описанных выше. Однако особенно предпочтительно, чтобы быстродиспергируемая дозированная лекарственная форма принадлежала к типу, описанному в патенте Великобритании №1548022, который представляет собой твердую быстродиспергируемую сетчатую структуру из активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным по отношению к активному ингредиенту, сетчатую структуру получают сублимацией растворителя из композиции в твердом состоянии, причем данная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе.
Предпочтительным является, чтобы композиция данного изобретения дезинтегрировала в пределах 10 секунд, конкретно, менее 8 секунд при помещении в полость рта.
В случае предпочтительного типа быстродиспергируемой дозированной формы, описанной выше, композиция будет предпочтительно содержать, в дополнение к активному ингредиенту, средства, образующие матрицу и вторичные компоненты. Средства, образующие матрицу, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают вещества, полученные из животных или растительных белков, такие как желатины, декстрины и соя, белки семян пшеницы и овса; камеди, такие как акация, гуар, агар и ксантан; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагинаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; и полипептид/белковые или полисахаридные комплексы, такие как комплексы желатин-акация. Применение желатина, конкретно, рыбьего желатина, является предпочтительным.
Другие средства, образующие матрицу, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают сахара, такие как маннит, декстрозу, лактозу, галактозу и трегалозу; циклические сахара, такие как циклодекстрин (включая его производные, такие как гидроксипропил-β-циклодекстрин); неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; и аминокислоты, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как L-глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин. Использование глицина, особенно в сочетании с маннитом, является предпочтительным.
Одно или более из средств, образующих матрицу, могут быть введены в раствор или в суспензию перед отверждением. Средство, образующее матрицу, может присутствовать в дополнение к поверхностно-активному веществу или при исключении поверхностно-активного вещества. В дополнение к образованию основы средство, образующее основу, может способствовать поддержанию дисперсии активного ингредиента в растворе или суспензии. Данное является особенно полезным в случае активных ингредиентов, которые недостаточно растворимы в воде и должны, следовательно, быть суспендированы в большей степени, чем растворены.
Вторичные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, усилители вязкости, красители, ароматизаторы, подсластители или средства, маскирующие вкус, могут также быть введены в композицию. Пригодные красители включают красный, черный и желтый оксиды железа и красители FD & C, такие как FD & C синий №2 и FD & C красный №40, доступные от Ellis & Everard. Пригодные ароматизаторы включают ароматы мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грэйпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда и сочетания данных ароматов. Пригодные подсластители включают аспартам, ацесульфам К и тауматин. Пригодные средства, маскирующие вкус, включают бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения циклодекстрина, адсорбаты или микрокапсулированные активные вещества.
Предпочтительно, не включать модификатор рН, такой как гидроксид натрия, поскольку данный модификатор может вызывать нежелательное осаждение и аггрегацию во время получения твердой дозированной формы. Соль присоединения кислоты, конкретно, гидрохлоридная соль, соединения формулы (I), является предпочтительной для включения в твердую дозированную форму.
В общей формуле (I), приведенной выше:
R1, предпочтительно, представляет галоген, более предпочтительно, фтор и, наиболее предпочтительно, 5-фтор;
R2, предпочтительно, представляет собой Н;
R3, предпочтительно, представляет собой этил;
Y, предпочтительно, представляет собой -СН2-.
Данное изобретение будет теперь описано с дополнительными подробностями в следующих примерах.
Жидкие готовые формы, имеющие композиции, иллюстрированные в таблице 1 ниже (все количества даны в мас.%/мас.), получают посредством добавления рыбьего желатина медленно к очищенной воде и обеспечения достаточного времени для растворения при поддержании перемешивания в течение всего процесса вплоть до и включая стадию дозирования, которая будет описана далее. По мере достижения полного растворения рыбьего желатина добавляют маннит и дают ему раствориться. После данной операции добавляют глицин (где данное является применимым) и дают ему раствориться. Далее добавляют аромат мяты и подсластитель. Как только данные компоненты полностью диспергируются, добавляют активный ингредиент, фипамезол, являющийся одним из примеров для соединений настоящего изобретения, для получения конечного раствора.
| Таблица 1Готовые формы | |||||||
| Пример № | |||||||
| Ингредиент | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Фипамезол1 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 5,00 |
| Рыбий желатин2 (3101) | 5,25 | 5,00 | 5,25 | 5,00 | 5,25 | 6,30 | 6,30 |
| Маннит ЕР/USP | 4,00 | 3,75 | 4,00 | 3,75 | 4,00 | 4,8 | 4,80 |
| Глицин ЕР/USP | 2,00 | 2,00 | 2,00 | - | 2,00 | 2,50 | 1,00 |
| Мята (порошок) | - | 0,20 | 0,25 | 0,20 | - | 0,75 | 0,75 |
| Мята (жидкая) | 0,50 | - | - | - | 0,50 | - | - |
| Ацесульфам К | 0,50 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | - | - | - |
| Аспартам | - | - | - | - | 0,50 | 0,75 | 0,75 |
| Очищенная вода ЕР/USP | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 | Qs100 |
| 1 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол, гидрохлоридная соль2 Поставлено Croda Colloids Ltd (негидролизованный, высушенный распылением рыбий желатин)Qs = достаточно для добавления |
Полученные выше растворы дозируют в предварительно сформированные многослойные блистерные упаковки с требуемым размером дозы (различным образом 20 мг и 40 мг или 10 мг и 30 мг в случае примеров готовой формы 6 & 7). Также готовят формы для дозировки 80 мг, используя описанную композицию (данные не показаны). После дозирования заполненные блистерные упаковки пропускают через туннель для замораживания с жидким азотом для обеспечения замороженного продукта. Замороженные продукты немедленно помещают на временное хранение при -25°С (±5°С) перед лиофилизацией. Дозированные растворы последовательно лиофилизируют, используя температуру +20°С и давление в камере, равное 0,5 мбар. После лиофилизации используют композитный материал для крышек из бумажной фольги для запечатывания конечного высушенного продукта в блистерных упаковках.
Сравнивая пример 4 с оставшимися примерами, особенно примером 2, отмечают, что присутствие глицина благоприятно влияет на внешний вид и структурные свойства твердых быстродиспергируемых дозированных форм. Примеры 1, 3, 5, 6 и 7 имеют увеличенные уровни основных структурных эксципиентов (желатин и маннит) и проявляют значительное улучшение по сравнению с примерами 2 и 4, которые оставляют тонкий слой осадка, когда дозированные формы удаляют из их блистерной упаковки.
Дезинтеграционные тесты показывают, что быстродиспергируемые таблетки имеют время дезинтеграции в полости рта, меньшее, чем 2-3 секунды, и упакованные таблетки являются приемлемым образом стабильными после четырех недель хранения.
Фармакокинетические исследования
1. Сравнение буккального и перорального введения у людей
Улучшенное всасывание посредством предгастрального пути продемонстрировано при сравнении между пероральным введением фипамезола в виде раствора и введением в виде буккального спрея.
Методика А (сравнительный пример N8)
Фипамезол вводят перорально в растворе при увеличивающихся дозах (0,5, 1, 3, 9, 18, 30 и 60 мг) здоровым добровольцам (мужчины европейского типа, 18-35 лет, масса тела 60-90 кг). Образцы крови отбирают через интервалы для фармакокинетической оценки вплоть до 24 часов после введения каждой дозы. Концентрации фипамезола в плазме измеряют с помощью ВЭЖХ-МС/МС. Безопасность и переносимость оценивают стандартными лабораторными определениями безопасности, регистрации ЭКГ, кровяному давлению и измерению частоты сердечного ритма и посредством опроса о неблагоприятных событиях.
Фармакокинетику оценивают, используя фармакокинетическую программу Topfit 2.0. Значения Сmax и tmax считывают с кривых зависимости концентрации от времени и значения времени полужизни на кажущейся фазе элиминирования из полулогарифмической терминальной части кривых. Значения AUC рассчитывают как для неопределенности и вплоть до последней измеряемой точки данных. Исследование является параллельно-групповым с двойным слепым плацебо-контролем.
Обнаружено, что фипамезол является безопасным и хорошо переносимым. Фармакокинетические данные показаны в таблице 2 ниже, из которой можно видеть, что достигаемые пиковые коцентрации фипамезола в плазме являются небольшими (приблизительно 2 нг/мл) даже после наивысшей пероральной дозы 60 мг. Уровень всасывания не является пропорциональным дозе, что позволяет предположить, что биодоступность неметаболизированного фипамезола посредством перорального пути является неудовлетворительной.
| Таблица 2Фармакокинетика фипамезола, вводимого перрально в виде раствора | ||||
| Доза (мг) | Сmax (нг/мл) | tmax (час) | t1/2 (час) | AUCt (нг-час/мл) |
| 0,5 | 0,05 | 0,88 | - | - |
| 1 | 0,08 | 0,83 | - | 0,1 |
| 3 | 0,23 | 0,67 | - | 0,3 |
| 9 | 1,09 | 0,67 | 2,2 | 4,2 |
| 18 | 1,31 | 0,83 | 2,4 | 6,0 |
| 30 | 1,59 | 1,25 | 3,1 | 6,8 |
| 60 | 1,97 | 1,06 | 1,8 | 8,2 |
Методика В (буккальный спрей)
Используемая методика по существу представляет собой методику А, за исключением того, что введение осуществляют посредством буккального спрея (единичные дозы по 0,75, 1,5, 3, 7,5, 15, 30, 60 и 90 мг).
Обнаружено, что все дозы являются хорошо переносимыми без других неблагоприятных эффектов, кроме буккальной эритемы и отбеливания, которые часто наблюдают после введения. Фармакокинетические данные показаны в таблице 3.
| Таблица 3Фармакокинетика фипамезола, вводимого в виде буккального спрея | ||||
| Доза (мг) | Сmax (нг/мл) | tmax (час) | t1/2 (час) | AUCt (нг-час/мл) |
| 0,75 | 1,53 | 0,72 | 1,47 | 4,60 |
| 1,5 | 3,13 | 0,72 | 1,65 | 9,99 |
| 3 | 4,76 | 0,78 | 1,60 | 15,4 |
| 7,5 | 13,00 | 0,72 | 1,78 | 40,8 |
| 15 | 25,93 | 0,72 | 1,97 | 84,1 |
| 30 | 49,23 | 0,72 | 2,12 | 157 |
| 60 | 92,93 | 0,46 | 3,00 | 231 |
| 90 | 172,0 | 0,53 | 3,16 | 467 |
Как можно видеть, фипамезол быстро всасывается дозозависимым образом из щечной слизистой в системную циркуляцию. Время полужизни кажущейся фазы элиминирования изменяется в интервале от приблизительно 1,2 до 3,5 часов, причем более долгие отрезки времени соответствуют бульшим дозам. Существует линейная корреляция между дозой фипамезола и Сmax и значениями AUC0-inf.
2. Фармакокинетика быстродиспергируемой дозированной формы у собак
В данном исследовании фипамезол вводят перорально в виде быстродиспергируемой таблетки (готовая форма как для примера 3 выше) (20 мг/кг) через буккальную полость чистокровным собакам породы бигль (1 самец и 1 самка). В течение исследования (8 дней и 4 дня перед исследованием) у особей регистрируют жизнеспособность, изменения в поведении, реакцию на обработку и болезнь-здоровье. Дополнительно регистрируют массу тела и потребление пищи. Кровь отбирают при 10, 20, 30 и 45 минутах и 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 и 8 часах после введения для анализа уровня в плазме (ЖХ/МС/МС метод).
У самки не наблюдают никаких неблагоприятных клинических признаков (у самца наблюдают повышенную частоту пульса). Отсутствуют какие-либо неблагоприятные воздействия на массу тела, хотя потребление пищи на день введения было низким, вероятно, вследствие частого сбора крови.
Из графика зависимости концентрации в плазме от времени можно видеть, что фипамезол быстро всасывается, причем пиковая концентрация в плазме достигается в пределах 10 минут.
3. Сравнение между буккальным спреем и быстрорастворимой таблеткой
Буккальный спрей и быстрорастворимую дозированную форму непсредственно сравнивают при введении единичной дозы 30 мг фипамезола двум группам людей. В отличие от обнаружения, описанного выше для буккального спрея, буккальную эритему и отбеливание не наблюдают для быстрорастворимых дозированных форм, что, следовательно, предоставляет преимущества с позиций согласия пациента. Результаты показаны в таблице 4. Как можно видеть из таблицы 4, средняя концентрация максимума в плазме (Сmax) для быстрорастворимой таблетки является более низкой, но стандартное отклонение (SD) и коэффициент изменчивости (CV%) являются также более низкими. Данный эффект подтверждают при последующей попытке (12 пациентов), в которой Cmax SD составляют 26,2 и 13,5 для буккального спрея и быстрорастворимой дозированной формы соответственно. Более низкие SD и CV% позволяют предположить, что может быть проще контролировать намеченную Cmax, если введение осуществляют посредством быстрорастворимой таблетки, которая, следовательно, предоставляет преимущества с точки зрения безопасности пациента.
| Таблица 4Cmax после введения единичной дозы 30 мг фипамезола | |||
| Буккальный спрей | Быстрорастворимая таблетка | ||
| Пациент | Сmax (нг/мл) | Пациент | Сmax (нг/мл) |
| 1 | 110,68 | 1 | 40,77 |
| 2 | 32,28 | 2 | 30,74 |
| 3 | 31,14 | 3 | 12,45 |
| 4 | 38,04 | 4 | 27,42 |
| 5 | 50,72 | 5 | 34,05 |
| 6 | 44,93 | 6 | 26,67 |
| 7 | 50,13 | 7 | 37,12 |
| N | 7 | N | 7 |
| Среднее | 51,13 | Среднее | 29,89 |
| SD | 27,42 | SD | 9,21 |
| CV% | 53,6% | CV% | 30,8% |
1. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма, содержащая в качестве активного ингредиента эффективную дозу замещенного производного имидазола общей формулы (I)
где Y представляет собой -СН2- или -СО-, R1 представляет собой Н, галоген или гидрокси, R2 представляет собой Н или галоген, и R3 представляет собой Н или низший алкил (например C1-C4 алкил, предпочтительно C1 или С2 алкил) или представляет собой фармацевтически приемлемую соль, такую как соль присоединения кислоты, например гидрохлорид, соединения общей формулы (I), отличающаяся тем, что включает сетчатую структуру из активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным по отношению к активному ингредиенту, при этом указанную сетчатую структуру получают посредством сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии, указанная композиция включает активный ингредиент и раствор носителя в растворителе, способствующие предгастральному всасыванию активного ингредиента.
2. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, которую изготавливают для дезинтеграции в пределах 10 с при помещении в полость рта.
3. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по любому из пп.1-3, содержащая одно или более средств, образующих матрицу.
4. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой средства, образующие матрицу, включают один или более компонентов из желатина и циклического сахара.
5. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.4, в которой средства, образующие матрицу, включают желатин и, по меньшей мере, один циклический сахар.
6. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.5, в которой желатин представляет собой рыбий желатин.
7. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.5, в которой циклический сахар представляет собой маннит.
8. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.5, в которой средство (средства), образующее матрицу, включает аминокислоту.
9. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.З, в которой средство (средства), образующее матрицу, включает аминокислоту.
10. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.9, в которой аминокислота представляет собой глицин.
11. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой Y представляет собой -СН2-.
12. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой галоген или гидрокси.
13. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой галоген.
14. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой 5-галоген.
15. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R1 представляет собой фтор.
16. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R2 представляет собой водород.
17. Быстродиспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой R3 представляет собой этил.