Системы и способы лечения поверхности слизистых оболочек

Системы и способы лечения поверхности слизистых оболочек

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка является частичным продолжением совместно поданной заявки №09/676339 от 29 сентября 2000 г., которая служит продолжением заявки №09/479578 от 7 января 2000 г. (в настоящее время патент США 6245776), претендующей на приоритет по отношению к заявке №60/115253 от 8 января 1999 г. Настоящая заявка также претендует на льготу, связанную с приоритетом предварительной заявки №60/213420 от 22 июня 2000 г. Следует добавить, что содержание каждой из вышеупомянутых заявок включено в настоящий документ путем отсылки.

Настоящее изобретение касается систем и способов лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек, например цервикально-вагинальных слизистых оболочек. В конкретном воплощении эти системы и способы могут включать в себя модификатор иммунного ответа (МИО), выбранный среди имидазохинолинаминов, имидазопиридинаминов, циклоалкилимидазопиридинаминов, конденсированных в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинаминов, оксазолохинолинаминов, тиазолохинолинаминов, имидазохинолинаминов с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемых солей указанных веществ. В одном из вариантов осуществления изобретения предусмотрены системы и способы, дающие особые преимущества при локальной аппликации на шейку матки во время лечения таких заболеваний, как цервикальные дисплазии, включая дисплазию, вызванную вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Настоящее изобретение также касается устройств нанесения медикамента и способов применения. Некоторые аспекты изобретения связаны с доставкой лекарственного средства к выбранному месту при минимальном вовлечении участков, окружающих выбранное место. В некоторых вариантах изобретения показаны его особые преимущества при локальной аппликации лекарственного средства на шейку матки.

Многие соединения, такие как имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2, тиазоло- и оксазолохинолинамины и пиридинамины, имидазонафтиридинамины и тетрагидроимидазонафтиридинамины, продемонстрировали высокую иммуностимулирующую, антивирусную и противоопухолевую (включая противораковую) активность, а также обнаружили полезные свойства как адъюванты вакцин, усиливающие ответ защитной иммунной системы на вакцины. Эти соединения, входящие в предмет изобретения, далее иногда упоминаются под общим названием МИО (модификаторы иммунного ответа). МИО может быть выбран из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинамины, оксазолохинолинамины, тиазолохинолинамины, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Способы получения таких МИО и фармацевтических композиций с их включением описаны, например, в патентах США за номерами 4689338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944, 5525612, 5175296, 5693811, 5741908, 5939090, 6110929, 4988815, 5376076 и в публикациях PCT WO 99/29693, WO 00/76505, WO 00/76518, WO 00/76519. Полное описание каждого из этих патентов и патентных заявок включено в настоящий документ путем отсылки.

Иммуностимулирующее, противовирусное и противоопухолевое действие данных соединений было предметом подробных обсуждений; были обозначены конкретные заболевания, при которых показаны указанные соединения, включая базально-клеточный рак, экзему, эссенциальную тромбоцитемию, гепатит В, множественный склероз, неоплазии, псориаз, ревматоидный артрит, простой герпес I типа, простой герпес II типа, кондиломы. Один из МИО, известный как имиквимод, поступил на рынок в составе для локального применения Алдара (Aldara™) для лечения аногенитальных кондилом, связанных с действием вируса папилломы человека.

Полагают, что механизм противовирусного и противоопухолевого действия этих МИО связан в значительной степени с усилением иммунного ответа вследствие индуцирования различных активных цитокинов (например, интерферона, интерлейкина, фактора некроза опухолей и т.д.). Было показано, что такие соединения стимулируют быстрое высвобождение некоторых цитокинов из моноцитов и макрофагов и также способны стимулировать В-клетки к выделению антител, играющих важную роль в противовирусном и противоопухолевом действии указанных МИО. Одним из преобладающих иммуностимулирующих ответов на данные соединения является индуцирование синтеза α-интерферона (ИФН), который считается весьма важным компонентом, обусловливающим наблюдаемое эффективное противовирусное и противоопухолевое действие. Кроме того, повышающая регуляция выделения цитокинов, таких как, например, фактора некроза опухолей (ФНО), IL-1 и IL-6 также обладает потенциально положительным эффектом, вносящим свой вклад в противовирусное и противоопухолевое действие этих соединений.

Хотя некоторые полезные свойства МИО известны, способность обеспечить терапевтический эффект при локальной аппликации какого-либо МИО при лечении определенного заболевания с конкретной локализацией может быть заторможена вследствие раздражения ткани, смыва состава, слабого проникновения лекарственного средства или нежелательного системного воздействия локально примененного соединения. В связи с этим существует необходимость в новых способах, составах и системах, обеспечивающих максимально сильный терапевтический эффект такого класса соединений.

Локальное нанесение лекарственного средства на поверхность ткани может привести к локализованному терапевтическому действию без сопутствующих системных эффектов. Однако локальная аппликация зачастую затруднена или невозможна вследствие анатомических особенностей расположения ткани. В некоторых случаях нанесение лекарственного средства на весь анатомический участок, включающий или окружающий целевую зону, может быть альтернативой непосредственному локальному применению. Если в то же время лекарственное средство обладает раздражающими свойствами, такая альтернатива влечет за собой, к сожалению, возможность раздражения тканей, окружающих целевую зону. Кроме того, даже если лекарственное средство не обладает раздражающим действием, региональная аппликация требует, как правило, применения больших объемов или концентраций вещества для достижения терапевтического результата, равноценного тому, какой наблюдается при непосредственном нанесении на целевую зону.

Шейка матки - это один из примеров целевой зоны, на которую затруднительно нанести лекарственное средство локального применения. В положении стоя шейка матки, как правило, расположена в самой верхней части вагинальной полости. Однако, хотя шейка матки расположена в самой верхней части вагинальной полости, возраст, стадия менструального цикла, беременность и иные факторы являются причиной изменения положения шейки матки у разных женщин и у одной и той же женщины в различные периоды жизни.

Некоторые заболевания шейки матки можно успешно лечить путем локального нанесения лекарственного средства. Цервикальная дисплазия - это пример патологического состояния, которое можно эффективно лечить путем непосредственного нанесения лекарственного средства на поверхность шейки матки, где обычно находятся аномальные клетки. К сожалению, большинство из предлагаемых в настоящее время аппликаторов для вагинального введения лекарственных средств не годится для нанесения на поверхность шейки матки. Поскольку цервикальная дисплазия может привести к возникновению рака, допустимо применение только адекватного аппликатора.

Большинство из доступных сейчас вагинальных аппликаторов предназначено для введения лекарственного средства в вагинальную полость в целом, а не для нанесения непосредственно на шейку матки. В целом длина и конфигурация аппликаторов не годятся для нанесения лекарственного средства на самую верхнюю часть вагинальной полости. Нанесение лекарственного средства на среднюю или нижнюю часть влагалища не обеспечивает поступления данного средства к ткани шейки матки в верхней части влагалища. Кроме того, за исключением определенных положений тела, под действием силы тяжести имеет место отток лекарственного средства от шейки матки. Нормальное выделение и отделение жидкостей во время менструаций и в иные периоды также приводит к оттоку лекарственного средства от шейки матки. Таким образом, применение любого аппликатора, который не обеспечивает систематический подвод требуемого количества лекарственного средства к самой верхней части вагинальной полости становится причиной неадекватности лечения.

Устранение функциональных недостатков современных вагинальных аппликаторов при введении лекарственного средства к шейке матки, при котором лекарственное средство подается в избыточном объеме или в избыточной концентрации, может оказаться неприемлемым из-за риска нежелательного воздействия на окружающие ткани. В то же время чрезмерное снижение объемов или концентраций лекарственных средств с целью избежать раздражения окружающих тканей влечет за собой риск серьезных последствий неэффективного лечения.

Таким образом, сохраняется необходимость создания улучшенных систем и способов локальной аппликации лекарственных средств.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из аспектов настоящего изобретения касается системы лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистых оболочек. В систему входят модификатор иммунного ответа (МИО) - соединение, выбранное из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. В систему также входит аппликаторное устройство для нанесения МИО на поверхность слизистой оболочки.

Еще один из аспектов настоящего изобретения касается системы, куда входит модификатор иммунного ответа (МИО) - соединение, выбранное из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинамины, оксазолохинолинамины, тиазолохинолинамины, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. В систему также входит аппликаторное устройство для нанесения МИО на поверхность слизистой оболочки.

Например, соединениями со свойствами МИО могут быть 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 4-амино-α,α-диметил-2-этоксиметил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-1-этанол, или 2-пропил[1,3]тиазоло[4,5-с]хинолин-4-амин.

Система может найти применение для лечения заболеваний, влияющих на состояние слизистой оболочки шейки матки, в частности, с ее вагинальной частью. Среди примеров заболеваний, влияющих на состояние слизистой оболочки, можно привести цервикальную дисплазию и цервикальную интраэпителиальную неоплазию.

В одном из примеров осуществления изобретения аппликаторное устройство состоит из пустотелой гильзы и поршня, перемещающегося внутри гильзы.

Еще один из аспектов настоящего изобретения касается способа лечения заболевания, влияющего на состояние слизистой оболочки. Способ предусматривает применение модификатора иммунного ответа (МИО) - соединения, выбранного из группы, включающей в себя имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, циклоалкилимидазопиридинамины, конденсированные в положениях 6 и 7, имидазонафтиридинамины, оксазолохинолинамины, тиазолохинолинамины, имидазохинолинамины с мостиковой связью между положениями 1 и 2 и фармацевтически приемлемые соли указанных веществ. В способ также входит применение аппликаторного устройства для нанесения МИО на поверхность слизистой оболочки. Кроме того, данный способ предусматривает нанесение МИО на поверхность слизистой оболочки при помощи аппликаторного устройства.

Данный способ может заключаться во введении аппликаторного устройства во влагалище, помещении дистальной оконечности аппликаторного устройства вблизи вагинальной части шейки матки и нанесении МИО на вагинальную часть шейки матки.

По крайней мере некоторые примеры осуществления изобретения, указанные в настоящем документе, касаются систем нанесения медикаментов и способов, пригодных для локального нанесения лекарственного средства на целевую зону. Эти системы и способы могут с успехом применяться для интравагинального введения фармацевтического состава. Например, некоторые из примеров осуществления изобретения обеспечивают эффективное локальное нанесение лекарственного средства на шейку матки для лечения или профилактики заболеваний, включая, например, цервикальную дисплазию.

Дополнительные аспекты будут частично описаны в данном ниже описании и станут достаточно ясными из описания изобретения; обучение возможно при практическом применении изобретения. Следует иметь в виду, что в нескольких разделах изложения технических характеристик даны рекомендации на ряде примеров. Приводимый в каждом случае список примеров является типовым и не может считаться исчерпывающим.

Следует иметь в виду, что как вышеприведенное общее описание, так и дальнейшие подробные описания являются лишь примерами и объяснениями и не несут ограничительного смысла.

Сопровождающие чертежи, включенные в настоящее изложение технических характеристик и являющиеся его частью, иллюстрируют некоторые варианты осуществления изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1А - это вид сверху предлагаемой системы медицинского назначения, включающей в себя аппликаторное устройство и контейнер с МИО в одной упаковке.

ФИГ.1В - это вид сверху предлагаемой системы лечения с несколькими патронами, предварительно заполненными МИО.

ФИГ.2 - это пространственное изображение компонентов разобранного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.3 - это изображение проксимальной части торца примерного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.4 - это продольное сечение примерного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства по линии 4-4; толкатель передвинут в проксимальное положение.

ФИГ.5 - это продольное сечение примерного устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства; толкатель выдвинут в дистальное положение.

ФИГ.6 - это изображение крупным планом проксимальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.5.

ФИГ.7 - это изображение крупным планом дистальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.5.

ФИГ.8 - это пространственное изображение компонентов возможного разобранного альтернативного варианта устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства в соответствии с изобретением.

ФИГ.9 - это продольное сечение устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.8; толкатель передвинут в проксимальное положение.

ФИГ.10 - это продольное сечение устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.8; толкатель выдвинут в дистальное положение.

ФИГ.11 - это изображение крупным планом дистальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.10.

ФИГ.12 - это изображение крупным планом проксимальной части устройства для нанесения лекарственного средства, показанного на ФИГ.10.

ФИГ.13 - это пространственное изображение альтернативного варианта проксимальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.14 - это пространственное изображение еще одного альтернативного варианта проксимальной части устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства.

ФИГ.15 - это продольное сечение типового устройства для интравагинального нанесения лекарственного средства, предварительно заполненного таким средством.

ФИГ.16 - это график, сравнивающий перенос лекарственного средства имиквимод через кожу безволосых мышей из трех фармацевтических составов, каждый из которых содержит 5% имиквимода.

ФИГ.17 - это график, сравнивающий перенос лекарственного средства имиквимод через кожу безволосых мышей из четырех фармацевтических составов, содержащих различные концентрации имиквимода и изостеариновой кислоты.

ФИГ.18 - это график, сравнивающий средние концентрации имиквимода в сыворотке крови крыс после однократного интравагинального нанесения дозы состава А или состава В.

ФИГ.19А и 19В представляют собой гистограммы сравнения фармакокинетического поведения имиквимода в организме крыс после вагинального нанесения состава А или состава В.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В этом разделе содержатся подробные ссылки на некоторые примеры вариантов осуществления настоящего изобретения, проиллюстрированные на прилагаемых чертежах. Там, где это возможно, будут указаны одни и те же номера позиций по всем чертежам для обозначения идентичных или подобных деталей.

Настоящее изобретение может частично касаться аппликаторов лекарственных средств и способов подачи лекарственного средства к выбранному месту. В некоторых вариантах осуществления изобретения такие устройства могут быть особенно полезны для интравагинального введения лекарственного средства. В вариантах осуществления изобретения показанные устройства могут обеспечить локальное интравагинальное нанесение лекарственного средства, например, на шейку матки для лечения заболеваний, таких как цервикальная дисплазия. В целом такие устройства могут быть применены для нанесения лекарственного средства с определенной регулярностью и в количествах, требуемых для получения ожидаемого результата лечения.

В настоящем изложении технических характеристик могут быть даны рекомендации на ряде примеров. В каждом случае приводимый ряд примеров служит только как образец; это не означает, что дан исчерпывающий список примеров.

Примененный в настоящем изложении технических характеристик термин «лекарственное средство» включает в себя любое вещество или сочетание веществ, которые могут быть использованы для диагностики, лечения, восстановления здоровья, улучшения симптоматики, профилактики или проведения иных мер контроля за состоянием здоровья пациента. Термин «заболевание» имеет отношение к любому инфекционному, неинфекционному, патологическому, физиологическому, биохимическому или иному состоянию организма пациента, которое может быть подвергнуто лечению в соответствии с настоящим изобретением.

В тексте настоящего описания, если иное не оговорено отдельно, термины «проксимальный» и «дистальный» имеют относительный характер. Термин «проксимальный» касается местоположения вблизи пользователя (например, у руки пользователя, которой он манипулирует устройством), а термин «дистальный» описывает местоположение на максимальном удалении от пользователя. Таким образом, в типичном примере осуществления изобретения проксимальная часть аппликатора будет находиться вблизи руки или в руке пользователя, а дистальная часть - вблизи того участка ткани, куда будет нанесено лекарственное средство.

Употребляемый в тексте термин «заболевание, влияющее на состояние слизистой оболочки» обозначает инфекционное, неинфекционное, неопластическое или иное состояние организма пациента, влияющее на состояние слизистой оболочки или участка, достаточно близкого к поверхности слизистой оболочки, состояние, которое может быть подвергнуто лечению путем применения терапевтического или профилактического средства, наносимого локально на поверхность слизистой оболочки.

Если иное не оговорено специально, термин «лечить» и производные, такие как «лечение» и т.д., использован как родовой для обозначения нанесения на участок тела пациента лекарственного средства по любым показаниям и не предназначен для проведения различий между профилактическими, терапевтическими, диагностическими, паллиативными или иными процедурами. Термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество нанесенного лекарственного средства, которое обеспечивает необходимый терапевтический эффект, например индуцирование высвобождения цитокинов, проявление противовирусной или противоопухолевой активности. В термин «терапевтически эффективное количество» входит понятие о единичной дозе лекарственного средства, использованного в ходе лечения в течение времени, требуемого для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Некоторые варианты применения устройств и способов, предусмотренных настоящим изобретением, могут с успехом использоваться для подвода лекарственного средства к шейке матки чрез влагалище с целью лечения (профилактики, диагностики, улучшения состояния организма и т.д.) заболевания шейки матки. В ряде вариантов устройства, предусмотренные настоящим изобретением, могут оказаться особенно эффективными при нанесении модификатора иммунного ответа (МИО) на шейку матки для лечения соответствующего заболевания шейки. Примеры модификаторов иммунного ответа, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают в себя те варианты, какие были описаны, например, в патентах США за номерами 4689338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944, 5525612, 5175296, 5693811, 5741908, 5939090, 6110929, 4988815, 5376076 и в публикациях РСТ WO 99/29693, WO 00/76505, WO 00/76518, WO 00/76519. Полное описание каждого из этих патентов и заявок включено в настоящий документ путем отсылки. В число некоторых вариантов МИО, пригодных для применения в рамках настоящего изобретения, входят 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин (имиквимод), а также соединения и составы, подобные описанным в совместной заявке США №09/479578 и в публикации РСТ WO 00/06577. Полное описание каждого из этих патентов и заявок включено в настоящий документ путем отсылки.

В целом термин «пользователь» описанных здесь устройств (также называемых аппликаторами) обозначает работников здравоохранения, применяющих лекарственные средства для лечения пациентов, и пациентов как таковых, самостоятельно применяющих эти средства.

В некоторых вариантах осуществления изобретения устройства могут обеспечить точную доставку требуемого количества лекарственного средства к выбранному участку при пониженной вероятности непреднамеренного нанесения на окружающие ткани. Как правило, заданное количество - это терапевтически эффективное количество в разовой дозе. Точное нанесение лекарственного средства на выбранный участок позволяет значительно уменьшить его количество, необходимое для получения терапевтического результата, и при этом сократить до минимума опасность раздражения тканей, находящихся рядом с выбранным участком нанесения средства.

В случае интравагинального нанесения применение устройства может снизить интенсивность побочного действия лекарственного средства. Так, если лекарственное средство необходимо доставить только к шейке матки, например, при цервикальном заболевании, попадание этого средства на участки, не относящиеся к верхней части вагинальной полости, может без необходимости оказать воздействие на нижние части вагинальной полости и другие окружающие ткани. При этом препарат не только воздействует на нецелевые зоны, но и обладает потенциалом раздражения тканей самим лекарственным средством или другими компонентами фармацевтического состава.

Интравагинальные устройства могут в числе прочего обеспечивать точное введение такого количества лекарственного средства (или содержащего его состава), которое меньше, чем количества, обычно используемые для введения других интравагинальных лекарственных средств. В некоторых предлагаемых вариантах осуществления изобретения интравагинальные устройства могут обеспечить введение примерных количеств от 0,01 до 10 мл, в других вариантах - примерно от 0,5 до 4 мл и обычно примерно 1,0 мл.

Эти устройства могут предварительно заполняться терапевтически эффективными количествами определенных лекарственных средств; возможно заполнение аппликаторов пользователем в момент нанесения средства. В последнем случае конфигурация аппликатора может быть такой, чтобы в него можно было бы ввести лекарственное средство из какого-либо источника (например, алюминиевой тубы, пластиковой тубы и т.д.), который может быть подсоединен к аппликатору для заполнения. Некоторые варианты аппликаторов могут, как правило, вмещать максимальные объемы лекарственных средств. С другой стороны, аппликаторы могут быть при необходимости снабжены отметками для заполнения такими количествами лекарственного средства, которые меньше максимальной вместимости аппликатора.

В одном из вариантов настоящего изобретения возможно применение предварительно заполненного устройства, что устраняет возможность ошибки при выборе объема лекарственного средства. Еще в одном варианте аппликаторы могут быть предварительно заполнены составом, содержащим определенное количество модификатора иммунного ответа (МИО) для однократного нанесения. Аппликатор, как заполненный, так и незаполненный, может быть помещен в упаковку, например, из фольги, что позволяет сохранять стерильность и не допускать проникновения влаги.

Аппликатор можно изготовлять известными способами, включая процессы литьевого формования, позволяющие получить пластиковые аппликаторы из полимерных материалов, например полиэтилена высокой плотности, полиэтилена низкой плотности, полиэтилена низкой плотности с линейной структурой, полипропилена.

На ФИГ.1А представлена система медицинского назначения 400, включающая в себя аппликаторное устройство 10 и резервуар для состава 401 и помещенная в упаковку 402. Конструкция устройства 10 может обеспечивать его заполнение составом, поступающим из резервуара 401 по соединяющему их каналу, предназначенному для подачи лекарственного средства.

На ФИГ.1В показана система 400, в которой состав содержится в предварительно заполненных патронах 401A-401D; патроны можно загружать в аппликаторное устройство 10 по одному.

ФИГ.2 и ФИГ.4 представляют собой возможный вариант осуществления изобретения для устройства интравагинального нанесения 10. Как видно, в устройство 10 могут входить дистальная часть 1 и проксимальная часть 2; через все устройство проходит продольная ось Х-Х. ФИГ.2 - это пространственное покомпонентное изображение устройства 10, состоящего из удлиненной гильзы 3 с раздаточной частью 4, направляющего стержня 5 и полости 6, проходящей через все детали. Направляющий стержень 5 может быть снабжен рукояткой 7, представляющей собой, например, два противоположных выступа 8а и 8b, предназначенных для фиксации устройства 10 при использовании. В некоторых вариантах осуществления изобретения удлиненная гильза 3 может быть длиной от почти 6 см до примерно 24 см; обычно длина составляет примерно 10-18 см.

Толкатель 11 может перемещаться по полости 6 удлиненной гильзы 3; толкатель может состоять из наконечника 12 и приводной части 13. Наконечник 12 может включать в себя канавку 14 для помещения большого или другого рабочего пальца руки пользователя с целью дистального перемещения вперед толкателя 11 в полости 6. Поршень 15 может монтироваться на приводной части 13 толкателя 11 и может быть снабжен дистальным наконечником 16 напротив торцевой части 17. Съемную крышку 18 можно укрепить на дистальной части 4 устройства 10 с использованием известных способов, таких как резьба или фрикционное зацепление.

На ФИГ.3 показан вид со стороны дистальной части устройства 10, а на ФИГ.4 дано продольное сечение устройства 10 по линии 4-4, указанной на ФИГ.3. На ФИГ.4 поршень 15 укреплен на приводной части 13 толкателя 11 и находится в первом положении, обеспечивающем наличие пространства 20 для хранения или подачи определенного количества лекарственного средства.

В некоторых возможных вариантах осуществления изобретения пространство 20 занимает объем для лекарственного средства, равный примерно 5-0,1 мл (как правило, объем равен примерно 2-0,5 мл; в некоторых вариантах осуществления изобретения объем составляет почти 1,0 мл). В одном из вариантов осуществления изобретения приводная часть 13 толкателя 11 может быть помещена в отверстие 19 поршня 15 при возможности съема. Если в данном варианте толкатель 11 передвинуть в проксимальное положение, то приводная часть 13 толкателя 11 может совсем выйти из отверстия 19, и поршень 15 не удастся передвинуть в проксимальное положение при помощи толкателя 11. Этот вариант может способствовать предотвращению аспирации лекарственного средства после его выдавливания из пространства 20, а также аспирации ткани в раздаточную часть 4 гильзы 3 при перемещении толкателя 11 в проксимальное положение.

Кроме того, в некоторых вариантах полость 6 может быть снабжена стопором 40 (например, приливом 41), который может входить в полость 6, препятствуя тем самым перемещению поршня 15 в проксимальное положение. Независимо оттого, заранее ли заполнено устройство 10 лекарственным средством или оно заполняется пользователем в момент применения, положение стопора 40 может зафиксировать максимальный объем пространства 20, вмещающий определенное количество лекарственного средства. Этот стопор может быть эффективным ограничителем, препятствующим превышению установленной дозы лекарственного средства в случае, если устройство 10 заполняет пользователь перед применением.

Показано, что крышка 18 установлена на раздаточной части 4. Крышка 18 может удерживаться фрикционным зацеплением на наружной поверхности 35 раздаточной части 4. В качестве другого варианта или дополнения крышка 18 может быть снабжена ножкой 18а, которая входит во фрикционное зацепление с дистальной частью 1 полости 6. В качестве альтернативы дистальная часть 1 полости 6 может иметь внутреннюю резьбу (не показано), куда будет ввинчиваться ножка 18а, имеющая наружную резьбу. Крышка 18 может также быть изготовлена с ушком 18b, которое облегчает захват крышки 18 при съеме с гильзы 3.

Крышка 18 может, как вариант, поставляться в исполнении, облегчающем ее съем (наличие накатки, выступов и т.д.). В качестве варианта может быть сделана отметка, например, в виде стрелки на крышке 18 для указания направления движения при отворачивании при съеме, что облегчает использование указанного устройства.

На ФИГ.5 толкатель 11 передвинут в дистальное положение, что способствовало выбросу лекарственного средства из пространства 20. В проиллюстрированном возможном варианте при передвижении толкателя 11 в дистальное положение дистальный наконечник 16 поршня 15 продвигается за пределы дистальной части 4 удлиненной гильзы 3. Кроме того, дистальный наконечник 16 может иметь выпуклую или куполообразную форму для обеспечения полного удаления лекарственного средства из пространства 20.

ФИГ.6 - это изображение крупным планом одного из вариантов; показана проксимальная часть 2 аппликаторного устройства 10. На иллюстрации показано, что площадка 14 толкателя 11 образует выступ 25 в месте соединения с наконечником 12 толкателя 11. При продвижении толкателя 11 в дистальное положение по полости 6 выступ 25 может занять неподвижное положение при контакте с направляющим стержнем 5 удлиненной гильзы 3, что будет указывать на то, что лекарственное средство полностью выдавлено из пространства 20 устройства 10.

ФИГ.7 - это изображение крупным планом возможного варианта изобретения. Показана дистальная часть 1 аппликаторного устройства 10. Видно, что в дистальную часть пространства 20 полости 6 может быть включен сходящийся конус 30. Наружная поверхность 31 поршня 15 также может заканчиваться сходящимся конусом 32, который может доходить до дистального наконечника 16. Наличие парных конусов 30 и 32 может способствовать полному извлечению лекарственного средства, содержащегося в пространстве 20, при перемещении в дистальное положение толкателя 11. Поршень 15 может также быть снабжен уплотнительным кольцом 33, выполненным, например, в виде кругового буртика 34, который может плотно прилегать к стенкам полости 6, обеспечивая возможность удаления значительной части, если не всего количества, лекарственного средства из полости 6 по мере перемещения поршня 15 в дистальное положение. Таким образом, полость 6 может иметь по меньшей мере два разных диаметра - диаметр полости L_D и выпускной диаметр D_D. Обычно диаметр полости L_D может приближенно составлять от 5 до 15 мм, а выпускной диаметр - от 2 до 10 мм. В образце аппликаторного устройства 10 с максимальной вместимостью пространства 20, равной примерно 1 мл, длина удлиненной гильзы 3 может составлять примерно 12-20 см, L_D может быть равен 10 мм, a D_D - приблизительно 6 мм.

Наружная поверхность 35 дистальной части 1 удлиненной гильзы 3 может также заканчиваться сходящимся конусом 36, что будет способствовать введению дистальной части 1 устройства 10 во влагалище. После выхода лекарственного средства из пространства 20 сходящийся конус 36 может также способствовать тому, что все количество введенного лекарственного средства будет оставаться на месте подачи. Так, при введении лекарственного средства к шейке матки вагинальная стенка, окружающая дистальную часть 1, может плотно перемещаться по дистальному наконечнику 1, стирая с наконечника оставшееся количество лекарственного средства; этим данный аппликатор конструктивно отличается от аппликаторов с цилиндрическим наконечником без закруглений или с закруглениями.

При применении пользователь может поместить большой и средний пальцы у выступов 8а и 8b или удерживать рукоятку 7 для фиксации устройства 10 в выбранном положении, а указательный палец поместить на площадку 14 для перемещения толкателя 11 в дистальное положение с тем, чтобы дистальный наконечник 16 поршня 15 выдавливал лекарственное средство из пространства 20 в интравагинальное пространство, например на поверхность слизистой оболочки шейки матки.

ФИГ.8 - это пространственное изображение компонентов варианта выполнения устройства для интравагинального введения лекарственного средства 100 в разобранном виде. Как видно из схемы, в устройство 100 могут входить проксимальная часть 101 и дистальная часть 102; через все устройство проходит продольная ось Х-Х. На ФИГ.8 представлены удлиненная гильза 103 с раздаточной частью 104, направляющий стержень 105 и полость 106, проходящая через все детали. Крышка 108 удерживается на дистальной части 102 устройства 100 фрикционным или резьбовым соединением, как это было указано для съемной крышки 18 устройства 10.

Направляющий стержень 105 удлиненной гильзы 103 может быть снабжен рукояткой 107 с наконечником 118, благодаря которому устройство 100 удобнее держать при введении лекарственного средства. В представленном на ФИГ.8 варианте изобретения кромка 118 может полностью охватывать окружность направляющего стержня 105. Следует помнить, что кромка 118 не обязательно должна быть сплошной; в некоторых вариантах осуществления изобретения ее просто нет.

Толкатель 111 может перемещаться в полости 106; он может включать в себя наконечник 113, приводную часть 114 и шток 115, расположенный между ними. Наконечник 113 может быть снабжен площадкой 116 для помещения большого или другого рабочего пальца руки пользователя при необходимости перемещения толкателя 111 в дистальное положение при использовании. Площадка 116 может иметь вогнутую поверхность 117 для лучшей фиксации пальцев пользователя. Поршень 120 может быть неподвижно закреплен на приводной части 114 толкателя 111 или же приводная часть 114 может вставлена с возможностью съема в отверстие 122а торцевой части 122. В комплект поршня 120 может входить дистальный наконечник 121. В некоторых вариантах осуществления изобретения дистальный наконечник 121 может заканчиваться выступом или куполообразным приливом для дополнительного обеспечения полного выведения лекарственного средства.

ФИГ.9 - это продольное сечение устройства 100 с пространством 130, в которое поступает и в котором находится предваритель