Способ разделения сг/-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидро- имидазо

Способ разделения сг/-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидро- имидазо

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

234953

ОП И САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Соввтекит

Содиалистическнз

Республик

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 4/01

12р, 8/01

МПК С 07d

С 070

Заявлено 31 V.1967 (¹ 1160385/23-4)

Приоритет 01 VI.1966, ¹ 554307, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.789.3 781.07 (088.8) Опубликовано 10.1.1969. Бюллетень ¹ 4

Дата опубликования описания ЗОЛ.1969

Автор изобретения

Иностранец

Милон Уолкер Баллок (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Американ Цианамид Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

С П ОСОБ РАЗДЕЛ ЕН ИЯ dl-6-Ф ЕН ИЛ-2,3,5,6-ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО(2,1-b)-ТИАЗОЛА НА ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ

АНТИ ПОДЫ

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ разделения dl-6-феннл2,3,5,6 - тетрагидроимидазо(2,1-b) -тиазола на оптически активные антиподы, заключающийся в том, что dl-б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-b)-тиазол обрабатывают хлороформом и d- или l-10-камфарсульфокислотой. Полученный раствор охлаждают до температуры ниже 35 С и отделяют фильтрованием выкристаллизовавшийся и ри этом хлороформный сольват d-б-фенил-2,3,5,б-тетрагидроимидазо(2,1-b) -тиазол-d-10-камфарсульфокислоты или

d-6 - фенил - 2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-b)тиазол-l-10-камфарсульфокислоты. Маточный раствор упаривают, сиропообразный остаток обрабатывают горячим ацетоном, отделяют нерастворимую рацемическую соль, состоящую из dl-б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-b) -тиазол-d-10-камфарсульфоната и dl-бфенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазолl-10-камфарсульфоната. Этот рацемат можно разделить перекристаллизацией из хлороформа. Маточный раствор (ацетоновый фильтрат) охлаждают до минут 15 С. При охлаждении из ацетонового фильтрата выпадает l(— ) -бфенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазолd-10-камфарсульфонат или d(+) -6-фенил2,3,5,6 - тетрагидроимидазо (2,1-6) - тиазол -1-10камфарсульфонат.

Полученные 1(— ) -б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазол-d- или l-10-камфар5 сульфонаты или d(+) -б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазол-d- нли 1-10-камфарсульфонаты обрабатывают водой и 98", ным раствором едкого натра, экстрагируют смесь хлороформом и из хлороформной вы10 тяжки выделяют d(+) -б-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазол, не содержащий

l-изомера, нлн l(— ) -б-феннл-2,3,5,б-тетрагидроимидазо (2,1-b) тиазол, не содержащий изомера.

15 Полученные свободные основания - и d-формы могут быть превращены в галоидводородные соли известным способом, обработкой пх ацетоном и пзопропанольным раствором x;IOристого водорода.

2р Аналогично вышеуказанному способу разделения dl-б-фенил-2,3,5,б-тетрагидроимидазо(2,1-b) òèàçîëà на оптически активные антиподы разделяют dl-10-камфарсульфокислоту на ее d- u l-формы.

2s П ример. Раствор 204,3 г (1 лю.гь) dl-6фенил-2,3,5,6- тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазола и 232,3 г (1 люль) d-10-камфарсульфокислоты в 1750 л л хлороформа кристаллизуется при — 28 С при стоянии в течение ночи. Соль30 ват отделяют фильтрованием, затем промы234953 вают холодным (на льду) хлороформом (400 лл) . Сольват сушат (разложение) в атмосфере азота 7 час, а затем на воздухе в течение ночи. Выход d(+) -6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазол-д-10-камфарсульфоната 202,5 г (0,464 ло.гь), 92,8,"„т. пл.

139 — 140 С, (u)p +82,6 (С=16, Н20).

Трисольват выделяется только ниже температуры его перехода 35 С. Охлаждение до

0 С равноценно охлаждению до — 28 С. Осадок выпадает в виде тонких игл, которые voрашо фильтруются и промываются. Растворимость в хлороформе 0,34 г на 100 лл при 0 C.

Сольват становится клейким на воздухе во влажные дни, IIQ его можно сушить паром или воздухом в сухие дни; он сушится до несольватированной почти безводной соли.

Сольват плавится при 35 С, он растворим в метиленхлориде и ацетоне. его можно перекристаллизовать из 2 лл и менее на 1 г хлороформа с выходом 950,. Т. пл. перекристал25 лизованного продукта 140 — 141 С, (а) p +

+83 (С =15, I O).

По этой же методике, но заменив d-10-камфарсульфоновую кислоту на 1-10-камфарсульфокислоту, получают 1(— ) -6-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-b) - тиазол-l-10-камфарсульфонат.

l(— )-6-Ф е н и л-2356- тетр а гидр о им ид а з о (2 1 b) -т и а з о л-d - 10 — к а м ф а р с у л ьф о н а т. Берут маточный раствор, из которого получили соль в примере 1, и уIIapHBakoT его до сиропа. Сироп, содержащий около половины по весу хлороформа, обрабатывают

1500 л г горячего ацетона, Полученный раствор в течение 10 лигг нагревают почти до температуры кипения. За это время осадок выкристаллизовывается, кристаллы отфильтровывают из горячего раствора, продукт на фильтре промывают 200 лл горячего ацетона и сушат. Получают 24,2 г (0,055 лоль) соли с т. пл. 186 — 192 С, (u)p — 14,7 (С=16, Н20).

Это не оптически чистая соль, ее можно разделить перекристаллизацией из хлороформа.

Маточный раствор (ацетоновый фильтрат) выдерживают в течение ночи при — 15 С. Кристаллический продукт отделяют фильтрованием, затем его промывают 150 л г холодного ацетона. Выход l(— ) -б-фенил-2,3,5,6-тетрагпдроимидазо (2,1-b) - тиазол - d-10-камфарсульфоната 168,1 г (0,386 моль), 770 „т. пл. 130—

132 С, (а) о — 54,7 (С = 16, Н О) .

Маточный раствор упаривают до 22,8 г сиропа. Горячий сироп растворяют в 100 л г горячего метилизобутилкетона. Продукт кристаллизуется через несколько минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры, продукт отфильтровывают и промывают метилизобутилкетоном. Эта фракция весит 16,74 г (0,038 моль), 7,7 о, т. пл. 128 — 130" С, (й)Р— 57,1 (С = 16, Н20) .

Первую порцию кристаллов (168 г) перекристаллизовывают из 5 ллlг ацетона (охлажденного до — 15 С). Выход 158 г 94О,, т. пл. !

30 — 131 С, (u)p 56 3 (С 15 Н,О)

Если маточный раствор из примера 1 получают при использовании l-камфарсульфокислоты, то его обрабатывают таким же способом. При этом получают d(+)-6-фенил-2,3,5,6тстрагидроимидазо (2,1-b) тиазол -l-10-камфарсульфонат.

cl (+ ) - 6 - Ф е н и л — 2,3,5,6 - т е т р à r и д р ои м и д а з о(2,1-b) -т и а з о л. Раствор 150 г (0,344 лоль) d(+) -6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазол-d-10-камфарсульфоната в воде обрабатывают 15,5 г (0,378 моль)

980,-ного едкого патра, выделившееся основание экстрагируют хлороформом. Хлороформную вытяжку промывают водой, затем раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После испарения растворителя остается 72,1 г остатка, который быстро кристаллизуется. Полученное основание плавится при 60 — 61,5 С, оптическое вращение (а) p + 85,1 (С = 10, Н20) .

Г и д р о х л о р и д d(+) -6-ф е н и л -2,3,5,6тетр а гидр оим идаз о (21-b) -ти аз о л.

Свободное основание d(+) -б-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазола растворяют в 112 мл ацетона и тотчас добавляют 178 лл изопропанольного раствора хлористого водорода. Гидрохлорид сразу выкристаллизовывается. После охлаждения до ниже 0 С соль отделяют фильтрованием и промывают ацетоном. Вес продукта 75,2 г (0,312 моль) 91О"„ из камфарсульфоната, т. пл. 227 — 227,5 С, а)о +123 1 (С=15 Н20)

l (— ) -6-Ф е н и л-2,3,5,6- т е т р а г и д р о и м ид а з о (2,1-b) -т и а з о л. Готовят раствор из

158,1 г (0,36 моль) l(— )-6-фенил-2,3,5,6-тетра4р гидроимидазо (2,1-b) - тиазол-d-10-камфарсульфоната в 400 лл воды. Раствор осветляют небольшим количеством угля «Дарко G 60» и фильтруют. Соль разлагают раствором 16,3 г (0,4 моль) 98 /О-ного едкого натра в 100 лл

45 воды. Свободное основание выделяют тремя экстракциями хлороформа. Хлороформные экстракты соединяют, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя остается 75 г свободного основания с т. пл. 60 — 61,5 С, оптическое вращение (а) p — 85,1 (С = 10, СНСС1З) .

Гидрохло рид 1(— )-6-фен ил -2356тетрагидроимидазо(21-b) - тиазол.

Свободное основание l(— ) -б-фенил-2,3,5,6тетрагидроимидазо (2,1-b) -тиазола растворяют в 125 лл ацетона. Мутность удаляют небольшим количеством активированного угля с побо следующим фильтрованием. Ацетоновый раствор сразу обрабатывают 110 лл 3,82 н. изопропанольного раствора хлористого водорода, Гидрохлорид выпадает быстро. После охлаждения его выделяют фильтрованием с после65 дующей промывкой ацетоном. Выход 84 в

234953

Составитель Н. Филиппова

Редакзор Л. К. Ушакова Текред Л. Я. Левина Корректор Е. Г. Кочаиова

Заказ 649j14 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ 1(очитета по дедаги изобретении и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2

6 (p 349 ноль), 96,9 /о, по d-10-камфарсульфон ату. Т. пл. 227 — 229 С, (а) D — 122,9 С (C =

=15, Н 0).

Предмет изобретения

Способ разделения dl-6-фенил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1-b) -тиазола на оптически активные антиподы, отличающийся тем, что

dl-6 - фенил - 2,3,5,6-тетрагидроимидазо (2,1 - b)тиазол обрабатывают хлороформом и d- или

1-10-камфарсульфокислотой, полученную смесь охлаждают до температуры ниже 35 С, отделяют выкристаллизовавшийся при этом продукт от маточного раствора, который упаривают, обрабатывают горячим ацетоном, отделяют рацемическую соль, охлаждают ацетоновую смесь до минус 15 С, и выделенные из нее продукты обрабатываю т водой и гидроокисью щелочного металла, экстр агируют хлороформом и из хлороформной вытяжки выделяют d(+) - 6 - фенил -2,3,5,6-тетрагидро10 имидазо(2,1-b) -тиазол или l(— ) -6-фенил2,3,5,6-тетрагидроимидазо(2,1- b) -тиазол известным способом.