Новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов

Новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к применению этих соединений в виде фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способу лечения, в котором используют эти соединения и композиции. Более конкретно, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения и/или профилактики состояний, опосредствованных рецепторами, активируемыми полифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) (PPAR), особенно PPARδ подтипа.

Предпосылки изобретения

Заболевания коронарных артерий (CAD) являются основной причиной смертности пациентов с диабетом второго типа и пациентов с метаболическим синдромом (т.е. пациентов, которые попадают в категорию "летального квартета": нарушенная толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипертриглицеридемия и/или тучность).

Гиполипидемические фибраты и противодиабетические тиазолидиндионы по отдельности демонстрируют умеренно эффективные, снижающие содержание триглицеридов активности, хотя они и не являются ни достаточно действенными, ни достаточно эффективными, чтобы использовать их в качестве единственной избранной терапии при дислипидемии, которая часто наблюдается у пациентов с диабетом второго типа или у пациентов с метаболическим синдромом. Тиазолидиндионы также эффективно снижают уровни глюкозы в крови при диабете второго типа на моделях животных и у людей. Однако класс фибратных соединений не обеспечивает благоприятных эффектов при гликемии. Исследования действия этих соединений на молекулярном уровне показывает, что тиазолидиндионы и фибраты проявляют свое действие путем активации особых факторов транскрипции семейства рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR), что приводит к усиленной и ослабленной экспрессии специфических ферментов и аполипопротеинов, соответственно, причем оба играют ключевую роль в регулировании содержания в плазме триглицеридов. Фибраты, с одной стороны, являются активаторами PPARα, функционирующими, главным образом, в печени. Тиазолидиндионы, с другой стороны, являются лигандами высокой аффинности для PPARγ, воздействующими, главным образом, на жировые ткани.

Жировые ткани играют центральную роль в липидном гомеостазе и в поддержании энергетического баланса у позвоночных. Адипоциты сохраняют энергию в форме триглицеридов во время периодов достаточного поступления питательных веществ и выделяют ее в форме свободных жирных кислот в периоды дефицита питательных веществ. Выработка белой жировой ткани является результатом непрерывного процесса дифференциации на протяжении всей жизни. Множество доказательств указывает на центральную роль активации PPARγ при инициировании и регулировании этой клеточной дифференциации. Несколько высокоспециализированных белков индуцируются в процессе дифференциации адипоцитов, причем большинство из них участвует в процессах накопления и метаболизма липидов. Конкретная связь активации PPARγ с изменениями в метаболизме глюкозы, наиболее заметном в снижении резистентности к инсулину в мышцах, до сих пор не была выяснена. Возможной связью является связь, осуществляемая через свободные жирные кислоты, такая как активация PPARγ, которая индуцирует липопротеинлипазу (LPL), транспортный белок жирных кислот (FATP) и ацил-CoA синтетазу (ACS) в жировых тканях, но не в мышечных тканях. Это, в свою очередь, резко снижает концентрацию свободных жирных кислот в плазме, и благодаря конкуренции субстрата на клеточном уровне скелетные мышцы и другие ткани с высокими скоростями метаболизма в итоге переключают окисление жирных кислот на окисление глюкозы, следствием чего является ослабленная резистентность к инсулину.

PPARα участвуют в стимуляции β-окисления жирных кислот. У грызунов PPARα-опосредствованное изменение в экспрессии генов, участвующих в метаболизме жирных кислот, лежит в основе феномена пролиферации пероксисом, плейотропических клеточных реакций, ограниченных, главным образом, печенью и почками, которое может привести к гепатокарциногенезу у грызунов. Феномен пролиферации пероксисом не наблюдается у людей. В дополнении к его роли в пролиферации пероксисом у грызунов PPARα участвуют также в контроле над уровнями HDL холестерина у грызунов и у людей. Этот эффект, по меньшей мере, частично, основан на PPARα-опосредствованной транскрипционной регуляции основных HDL аполипопротеинов, apo A-I и apo A-II. Гипотриглицеридемическое действие фибратов и жирных кислот также включает PPARα и может быть суммировано следующим образом: (I) усиленный липолиз и клиренс остаточных частиц благодаря изменениям уровней липопротеинлипазы и apo C-III, (II) стимуляция поглощения жирных кислот клетками и их последующее превращение в ацил-CoA производные за счет индуцирования связывающего жирные кислоты белка и ацил-CoA синтазы, (III) индуцирование метаболических путей β-окисления жирных кислот, (IV) снижение синтеза жирных кислот и триглицеридов и, наконец, (V) уменьшение продуцирования VLDL. Следовательно, как повышенный катаболизм богатых триглицеридами частиц, так и пониженная секреция VLDL частиц составляют механизм, который вносит вклад в гиполипидемический эффект фибратов.

Вначале сообщалось, что активация PPARδ не участвует в модулировании уровней глюкозы или триглицеридов. (Berger et al., J. Biol. Chem., 1999, Vol 274, p. 6718-6725). Позднее было показано, что активация PPARδ приводит к повышенным уровням HDL холестерина у dbldb мышей (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Кроме того, агонист PPARδ, будучи введен невосприимчивым к инсулину страдающим ожирением макакам-резус среднего возраста, вызывает резкий дозо-зависимый подъем уровня HDL холестерина в сыворотке, причем снижаются уровни LDL низкой плотности, триглицеридов натощак и инсулина натощак (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311). В той же статье показано, что активация PPARδ усиливает АТФ-связывающую кассету А1 обратного переносчика холестерина и индуцирует аполипопротеин A1-специфический отток холестерина. Участие PPARδ в окислении жирных кислот в мышцах было далее подтверждено для мышей, у которых отсутствует PPARα. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) показали, что высокие уровни PPARδ в скелетных мышцах могут компенсировать дефицит PPARα. Взятые вместе, эти наблюдения позволяют предположить, что активация PPARδ приносит пользу при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, включая атеросклероз, гипертриглицеридемию и смешанную дислипидемию (WO 01/00603).

Сообщалось, что ряд PPARδ соединений можно использовать для лечения гипергликемии, гиперлипидемии и гиперхолестеринемии (WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).

Снижение уровней содержания глюкозы, как единственный подход, не позволяет преодолеть макрососудистые осложнения, связанные с диабетом второго типа и метаболическим синдромом. Поэтому новые способы лечения диабета второго типа и метаболического синдрома должны быть целью при снижении как явной гипертриглицеридемии, связанной с этими синдромами, так и при облегчении состояний гипергликемии.

Это указывает на то, что поиски соединений, демонстрирующих различные степени активации PPARα, PPARγ и PPARδ, должны привести к обнаружению эффективных лекарств, снижающих уровни триглицеридов и/или холестерина, и/или глюкозы, которые обладают высоким потенциалом при лечении заболеваний, таких как диабет второго типа, дислипидемия, синдром Х (включая метаболический сидром, т.е. нарушенную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипертриглицеридемию и/или тучность), сердечно-сосудистые заболевания (включая атеросклероз) и гиперхолестеринемия.

В WO 97/48674 описаны различные противомикробные диарилы в качестве антиинфекционных агентов. Указанное изобретение включает соединения формулы:

где L выбирают из группы, состоящей из N, CH и C; G, E могут быть независимо выбраны (наряду с другими) из фенила, замещенного фенила (заместителями являются галоген, алкил или алкокси), фенилC_1-4алкила, замещенного фенилC_1-4алкила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2-тиенила и 3-тиенила; J может представлять CH или O; X может быть выбран из группы, состоящей из O, S, NR и C(O)NR; Ar может представлять арил или замещенный арил (заместителями являются галоген, алкил или алкокси); W может представлять O или S; A выбирают из группы, состоящей из (наряду с другими) NRR, амидино, COOH; CHRCOOH, CH=CHR, CH=C(COOH)₂; m, n могут быть независимо равны 0-6; и q, p могут независимо представлять 0 или 1. В указанной заявке не раскрыты какие-либо соединения, в которых p=1.

Определения

В структурных формулах, представленных ниже и во всем рассматриваемом описании, используемые термины имеют следующие указанные значения:

Термин "С_1-6алкил" в том смысле, как использовано в данном описании, один или в комбинации, представляет линейную или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Термин "С_1-6алкилкарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет "С_1-6алкильную" группу, как определено выше, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через карбонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, трет-пентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и т.п.

Термин "С_1-6алкилсульфонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему "С_1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через сульфонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил и т.п.

Термин "С_1-6алкилсульфонилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему "С_1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через сульфонилокси группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси,

н-пропилсульфонилокси, изопропилсульфонилокси,

н-бутилсульфонилокси, изобутилсульфонилокси,

втор-бутилсульфонилокси, трет-бутилсульфонилокси,

н-пентилсульфонилокси, изопентилсульфонилокси,

неопентилсульфонилокси, трет-пентилсульфонилокси,

н-гексилсульфонилокси, изогексилсульфонилокси и т.п.

Термин "С_1-6алкиламидо", в том смысле, как использовано в данном описании, относится к ацильной группе, связанной через аминогруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, пивалоиламино, валериламино и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкил" в том смысле, как использовано в данном описании, один или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин "C_2-6алкенил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет олефинненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до указанного числа атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, гексенил, пентенил и т.п.

Термин "C_2-6алкинил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до указанного числа атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил и т.п.

Термин "C_4-6алкенинил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет ненасыщенную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 4 до указанного числа атомов углерода и одновременно, по меньшей мере, одну двойную связь и, по меньшей мере, одну тройную связь. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, 1-пентен-4-инил, 3-пентен-1-инил, 1,3-гексадиен-5-инил и т.п.

Термин "C_1-6алкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной структуре, связанной через эфирный кислород, свободная валентность которой представлена связью эфирного кислорода. Примерами линейных алкоксигрупп служат метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, гексокси и т.п. Примерами разветвленных алкоксигрупп служат изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через эфирный кислород, свободная валентность которой представлена связью эфирного кислорода. Примерами циклоалкоксигрупп служат циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

Термин "С_1-6алкилтио", в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, включающему "С_1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через двухвалентный атом серы, свободная валентность которой представлена связью атома серы, и содержащую 1-6 атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкилтио" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через двухвалентный атом серы, свободная валентность которой представлена связью атома серы. Примерами циклоалкилтиогрупп служат циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.

Термин "C_1-6алкиламино" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, включающему "С_1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через аминогруппу, свободная валентность которой представлена связью атома азота. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино и т.п.

Термин "С_1-6алкиламинокарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему С_1-6-моноалкиламино группу, связанную через карбонильную группу, такую как, например,

метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил,

изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил,

втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил,

трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил,

2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил,

н-гексиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил,

неопентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и

2,2-диметилпропиламинокарбонил и т.п.

Термин "C_3-6циклоалкиламино" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, представляет насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую указанное число атомов углерода, связанную через аминогруппу, свободная валентность которой представлена связью атома азота. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и т.п.

Термин "С_1-6алкоксиС_1-6алкил" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к "С_1-6алкильной" группе, как определено выше, к которой присоединена "С_1-6алкокси" группа, как определено выше. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п.

Термин "арил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к ароматической моноциклической или ароматической конденсированной би- или трициклической углеводородной группе. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, азуленил и т.п.

Термин "арилен" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к двухвалентной ароматической моноциклической или двухвалентной ароматической конденсированной би- или трициклической углеводородной группе. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилен, нафтилен и т.п.

Термин "арилкарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, представляет "арильную" группу, как определено выше, связанную через карбонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, антраценилкарбонил, фенантренилкарбонил, азуленилкарбонил и т.п.

Термин "арилсульфонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к "арильной" группе, как определено выше, связанной через сульфонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилсульфонил, нафтилсульфонил, антраценилсульфонил, фенантренилсульфонил, азуленилсульфонил, и т.п.

Термин "арилсульфонилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к "арильной" группе, как определено выше, связанной через сульфонилоксигруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилсульфонилокси,

нафтилсульфонилокси, антраценилсульфонилокси,

фенантренилсульфонилокси, азуленилсульфонилокси, и т.п.

Термин "ариламидо" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к арилкарбонильной группе, связанной через аминогруппу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино,

антраценилкарбониламино, фенантренилкарбониламино,

азуленилкарбониламино и т.п.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "пергалогенометил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.

Термин "пергалогенометокси" означает трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси или трийодметокси.

Термин "C_1-6-диалкиламино" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к аминогруппе, в которой два атома водорода независимо замещены неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей указанное число атомов углерода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-(н-бутил)-N-метиламино, ди(н-пентил)амино и т.п.

Термин "ацил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к одновалентному заместителю, включающему "C_1-6алкильную" группу, как определено выше, связанную через карбонильную группу. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и т.п.

Термин "гетероарил" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному заместителю, включающему 5-7-членную моноциклическую ароматическую систему или 8-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалиннил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, птеридинил и пуринил, и т.п.

Термин "гетероарилен" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к двухвалентной 5-7-членной моноциклической ароматической системе или к 8-10-членной бициклической ароматической системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например, фурилен, тиенилен, пирролилен, имидазолилен, пиразолилен, триазолилен, пиразинилен, пиримидилен, пиридазинилен, изотиазолилен, изоксазолилен, оксазолилен, оксадиазолилен, тиадиазолилен, хинолилен, изохинолилен, хиназолинилен, хиноксалинилен, индолилен, бензимидазолилен, бензофуранилен, птеридинилен и пуринилен и т.п.

Термин "гетероарилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к гетероарилу, как определено выше, связанному через атом кислорода, свободная валентность которого представлена связью атома кислорода, например, пирролилокси, имидлазолилокси, пиразолилокси, триазолилокси, пиразинилокси, пиримидинилокси, пиридазинилокси, изотиазолилокси, изоксазолилокси, оксазолилокси, оксадиазолилокси, тиадиазолилокси, хинолинилокси, изохинолинилокси, хиназолинилокси, хиноксалинилокси, идолилокси, бензимидазолилокси, бензофуранилокси, птеридинилокси и пуринилокси и т.п.

Термин "аралкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной ароматическим углеводородом. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и т.п.

Термин "арилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.п.

Термин "аралкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к C_1-6алкоксигруппе, замещенной ароматическим углеводородом, таким как бензилокси, фенетокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)этокси и т.п.

Термин "гетероаралкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к неразветвленной или разветвленной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, замещенной гетероарильной группой; такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и т.п.

Термин "гетероаралкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к гетероарилалкилу, как определено выше, связанному с атомом кислорода, свободная валентность которого представлена связью атома кислорода. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, (2-фурил)метилокси, (3-фурил)метилокси, (2-тиенил)метилокси, (3-тиенил)метилокси, (2-пиридил)метилокси, 1-метил-1-(2-пиримидил)этилокси и т.п.

Термин "арилтио" в том смысле, как использовано в данном описании, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, связанной через двухвалентный атом серы, свободная валентность которой представлена связью атома серы, причем арильная группа может быть необязательно моно- или полизамещена C_1-6алкилом, галогеном, гидрокси или С_1-6алкокси. Типичные примеры включают, но не ограничиваются ими, фенилтио, (4-метилфенил)тио, (2-хлорфенил)тио и т.п.

Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться в структурной формуле более одного раза и в таком случае каждый из терминов должен быть определен независимо от других. Термин "необязательно замещенный" в том смысле, как использовано в данном описании, означает, что рассматриваемые группы или являются незамещенными, или замещены одним или более указанными заместителями. Если рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I):

где X₁ представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси, циано, амино или карбокси; или

C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио, C_3-6циклоалкилтио, C_1-6алкилкарбонила, арилкарбонила, С_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкилсульфонилокси, арилсульфонила, арилсульфонилокси, C_1-6алкиламидо, ариламидо, С_1-6алкиламинокарбонила, C_1-6алкиламино, С_1-6-диалкиламино или C_3-6циклоалкиламино, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

X₂ представляет арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси, циано, амино или карбокси; или

C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио, C_3-6циклоалкилтио, C_1-6алкилкарбонила, арилкарбонила, С_1-6алкилсульфонила, C_1-6алкилсульфонилокси, арилсульфонила, арилсульфонилокси, C_1-6алкиламидо, ариламидо, С_1-6алкиламинокарбонила, C_1-6алкиламино, С_1-6-диалкиламино или C_3-6циклоалкиламино, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

Ar представляет арилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси или циано; или

C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио или C_3-6циклоалкилтио, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

Y₁ представляет O или S; и

Y₂ представляет O или S; и

Z представляет -(CH₂)_n-, где n равно 1, 2 или 3; и

R₁ представляет водород, галоген или заместитель, выбранный из

С_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, аралкила, гетероаралкила, C_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, С_1-6алкилтио, арилтио или C_3-6циклоалкилтио, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и

R₂ представляет водород, С_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C_4-6алкенинил или арил; или

их фармацевтически приемлемым солям, или их фармацевтически приемлемым сольватам, или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси или полиморфы.

В одном из вариантов настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет арил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₁ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более С_1-6алкилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, C_1-6алкокси, С_1-6алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет арил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилсульфонила или C_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкилсульфонила или С_1-6алкилсульфонилокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

C_1-6алкила, необязательно замещенного одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет гетероарил необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X₂ представляет фурил, тиенил, бензотиенил или бензофуранил, необязательно замещенный одним или более C_1-6алкилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена, гидрокси или циано; или

С_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, С_1-6алкокси, C_3-6циклоалкокси, арилокси, аралкокси, гетероаралкокси, C_1-6алкилтио, арилтио или C_3-6циклоалкилтио, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из

галогена или

С_1-6алкила, арила, С_1-6алкокси, арилокси или аралкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более C_1-6алкилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более C_1-6алкокси, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более арилами, необязательно замещенными одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен метилом или этилом.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен метокси.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более фенилами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar представляет фенилен.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₁ представляет O.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₁ представляет S.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₂ представляет O.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y₂ представляет S.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где n равно 1.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет водород или заместитель, выбранный из С_1-6алкила, аралкила, C_1-6алкокси, арилокси, аралкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R₁ представляет водород или заместитель, выбранный из C_1-6алкила, C_1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами.

В другом вариант