Аналоги хинолона

Аналоги хинолона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США № 11/149007, поданной 9 июня 2005, и предварительных заявок № 60/611030, поданной 17 сентября 2004; 60/688986, поданной 9 июня 2005; 60/638603, поданной 22 декабря 2004 и 60/688796, поданной 9 июня 2005, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Изобретение относится к аналогам хинолона и их применениям. Изобретение также относится к способам получения аналогов хинолона.

На основании имеющихся сведений можно предположить, что квадруплексные структуры могут существовать в условиях in vivo в определенных областях генома, включая теломерные концы хромосом и регуляторные области онкогенов (Han et al., Trends Pharm. Sci. (2000) 21: 136-142). Квадруплексные структуры могут образовывать обогащенные пуринами цепи нуклеиновых кислот. В дуплексных нуклеиновых кислотах некоторые обогащенные пуринами цепи способны участвовать в создании медленного равновесия между обычной дуплексной спиральной структурой и раскрученными областями, не относящимися к В-форме. Данные раскрученные и не В-формы можно отнести к «паранемным структурам». Некоторые формы связаны с чувствительностью к расщеплению нуклеазой S1, которые можно отнести к «элементам с гиперчувствительностью к нуклеазе» или «NHE». Квадруплекс представляет один тип паранемной структуры, и некоторые NHE могут принимать квадруплексную структуру.

Настоящее изобретение относится к аналогам хинолона, которые могут подавлять пролиферацию клеток и/или индуцировать апоптоз клеток. Настоящее изобретение также относится к способам получения аналогов хинолона и способам их применения.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы:

и их фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарствам;

где В, Х, А или V отсутствуют, если Z², Z³ или Z⁴ соответственно представляют N и независимо Н, атом галогена, азидо, R², CH₂R², SR², OR² или NR¹R², если Z², Z³ или Z⁴ представляет независимо С; или

А и V, А и Х или Х и В могут образовывать карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, арил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен и/или конденсирован с циклическим кольцом;

Z представляет O, S, NR¹, CH₂ или С=О;

Z¹, Z², Z³ или Z⁴ представляют О или N, при условии, что два N не являются смежными;

W вместе с N и Z образует необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным насыщенным или ненасыщенным кольцом; указанное насыщенное или ненасыщенное кольцо может содержать гетероатом и является моноциклическим или конденсированным с одним или несколькими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами;

U представляет R², OR², NR¹R², NR¹-(CR¹ ₂)_n-NR³R⁴ илиN=CR¹R², где в N=CR¹R² группы R¹ и R² вместе с С могут образовывать кольцо;

при условии, что U не является Н, и когда U представляет ОН, OR² или NH₂, то тогда, по меньшей мере, один из Z¹-Z⁴ является N;

в каждом NR¹R² группы R¹ и R² вместе с N могут образовывать необязательно замещенное кольцо;

в NR³R⁴ R³ и R⁴ вместе с N могут образовывать необязательно замещенное кольцо;

R¹ и R³ независимо представляют Н или С_1-6алкил;

каждый R² представляет Н или С_1-10алкил, или С_2-10алкенил, каждый необязательно замещенный атомом галогена, одним или несколькими несмежными гетероатомами, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом, где каждое кольцо необязательно замещено; или R² необязательно замещен карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом;

R⁴ представляет Н, С_1-10алкил или С_2-10алкенил, необязательно содержащие один или несколько несмежных гетероатомов, выбранных из атомов N, O и S, и необязательно замещенные карбоциклическим или гетероциклическим кольцом; или R³ и R⁴ вместе с N могут образовывать необязательно замещенное кольцо;

каждый R⁵ представляет заместитель в любом положении в кольце W; и является Н, OR², амино, алкокси, амидо, атомом галогена, циано или неорганическим заместителем; или R⁵ представляет С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, -CONHR¹, каждый необязательно замещенный атомом галогена, карбонилом или одним или несколькими несмежными гетероатомами; или два смежных R⁵ связаны с образованием 5-6-членного, необязательно замещенного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть конденсировано с дополнительным, необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом; и

n равно 1-6.

В вышеуказанной формуле (1) В может отсутствовать, когда Z¹ представляет N, или является Н или атомом галогена, когда Z¹ представляет С.

В вышеуказанной формуле (1) W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное 5-6-членное кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным арилом или гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из:

где каждый Q, Q¹, Q² и Q³ независимо представляет СН или N;

Y независимо представляет О, СН, С=О или NR¹;

n и R⁵ имеют значения, определенные выше.

В других вариантах осуществления W вместе с N и Z образуют группу, имеющую формулу, выбранную из группы, состоящей из:

где Z представляет O, S, CR¹, NR¹ или С=О;

каждый Z⁵ представляет CR⁶, NR¹ или С=О, при условии, что Z и Z⁵, если смежные, оба не являются NR¹;

каждый R¹ представляет Н, С_1-6алкил, COR² или S(O)_pR², где р равно 1-2;

R⁶ представляет Н или заместитель, известный в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, алкил, алкокси, атом галогена, амино или амидо; и

кольцо S или кольцо Т могут быть насыщенными или ненасыщенными.

В некоторых вариантах осуществления W вместе с N и Z образуют 5-6-членное кольцо, которое конденсировано с фенилом. В других вариантах осуществления W вместе с N и Z образуют 5-6-членное кольцо, которое необязательно конденсировано с другим кольцом, когда U представляет NR¹R², при условии, что U не является NH₂. В некоторых вариантах осуществления W вместе с N и Z образуют 5-6-членное кольцо, которое не конденсировано с другим кольцом, когда U представляет NR¹R² (например, NH₂).

В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению имеют общую формулу (2А) или (2В):

где А, В, V, X, U, Z, Z¹, Z², Z³, Z⁴ и n имеют значения, определенные выше;

Z⁵ представляет O, NR¹, CR⁶ или С=О;

R⁶ представляет Н, С_1-6алкил, гидроксил, алкокси, атом галогена, амино или амидо; и

Z и Z⁵ могут необязательно образовывать двойную связь.

В вышеуказанных формулах (1), (2А) и (2В) U может представлять NR¹R², где R¹ является Н, и R² является С_1-10алкилом, необязательно замещенным гетероатомом, С_3-6циклоалкилом, арилом или 5-14-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько атомов N, O и S. Например, R² может представлять С_1-10алкил, замещенный необязательно замещенным морфолином, тиоморфолином, имидазолом, аминодитиадазолом, пирролидином, пиперазином, пиридином или пиперидином. В других примерах R¹ и R² вместе с N образуют необязательно замещенный пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол или аминодитиазол.

В других вариантах осуществления U представляет NR¹-(CR¹ ₂)_n-NR³R⁴; n равно 1-4; и R³ и R⁴ в NR³R⁴ вместе образуют необязательно замещенный пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол или аминодитиазол. В некоторых примерах U представляет NH-(CH₂)_n-NR³R⁴; где R³ и R⁴ вместе с N образуют необязательно замещенный пирролидин, который может быть связан с (СН₂)_n в любом положении в пирролидиновом кольце. В одном варианте осуществления R³ и R⁴ вместе с N образуют N-метилзамещенный пирролидин. В других вариантах осуществления U представляет 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино или (2-пирролидин-1-ил)этанамино.

В вышеуказанных формулах (1), (2А) и (2В) Z может представлять S или NR¹. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один из В, Х или А представляет атом галогена, и Z¹, Z² и Z³ представляют С. В других вариантах осуществления каждый Х и А не является Н, когда Z² и Z³ представляют С. В вышеуказанных формулах (1), (2А) и (2В) V может представлять H. В конкретных вариантах осуществления U не является ОН.

В одном варианте осуществления каждый из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ представляет С. В другом варианте осуществления три из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ представляют С, и другой является N. Например, Z¹, Z² и Z³ являются С, и Z⁴ представляет N. Альтернативно, Z¹, Z² и Z⁴ представляют С, и Z³ является N. В других примерах Z¹, Z³ и Z⁴ являются С, и Z² представляет N. В еще одних примерах Z², Z³ и Z⁴ являются С, и Z¹ представляет N.

В другом варианте осуществления два из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ представляют С, и два других являются несмежными атомами азота. Например, Z¹ и Z³ могут быть С, и Z² и Z⁴ представляют N. Альтернативно, Z¹ и Z³ могут быть N, и Z² и Z⁴ могут представлять С. В других примерах Z¹ и Z⁴ представляют N, и Z² и Z³ являются С. В конкретных примерах W вместе с N и Z образуют 5-6-членное кольцо, которое конденсировано с фенилом.

В некоторых вариантах осуществления каждый из В, Х, А и V представляет Н, и Z¹-Z⁴ являются С. Во многих вариантах осуществления, по меньшей мере, один из В, Х, А и V является Н, и соответствующий смежный атом Z¹-Z⁴ представляет С. Например, два из В, Х, А и V могут быть Н. В одном примере V и М оба могут представлять Н. В других примерах любые три из В, Х, А и V представляют Н, и соответствующий смежный атом Z¹-Z⁴ является С.

В некоторых вариантах осуществления один из В, Х, А и V является атомом галогена (например, фтором), и соответствующий смежный атом Z¹-Z⁴ представляет С. В других вариантах осуществления два из Х, А и V являются атомом галогена или SR², где R² представляет С_0-10алкил или С_2-10алкенил, необязательно замещенные гетероатомом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, арилом или гетероарилом; и соответствующий смежный атом Z²-Z⁴ представляет С. Например, каждый Х и А может представлять атом галогена. В других примерах каждый Х и А, если они присутствуют, может быть SR², где R² представляет С_0-10алкил, замещенный фенилом или пиразином. В еще одних примерах V, А и Х могут быть алкинилами, фторированными алкилами, такими как CF₃, CH₂CF₃, перфторированными алкилами и т.д.; циано, нитро, амидами, сульфониламидами или карбонильными производными, такими как COR².

В каждой из вышеуказанных формул U и Х, V и А, если они присутствуют, могут независимо представлять NR¹R², где R¹ представляет Н, и R² является С_1-10алкилом, необязательно замещенным гетероатомом, С_3-6циклоалкилом, арилом или 5-14-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один или несколько N, O или S. Если в соединении по изобретению присутствует более чем одна группа NR¹R², например, когда и А, и U представляют NR¹R² в соединении любой из вышеуказанных формул, то тогда каждый R¹ и каждый R² выбирают независимо. В одном примере R² представляет С_1-10алкил, замещенный необязательно замещенным 5-14-членным гетероциклическим кольцом. Например, R² может представлять С_1-10алкил, замещенный морфолином, тиоморфолином, имидазолом, аминодитиадазолом, пирролидином, пиперазином, пиридином или пиперидином. Альтернативно, R¹ и R² вместе с N могут образовывать необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N, O или S. Например, R¹ и R² вместе с N могут образовывать пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол или аминодитиадазол.

Иллюстративные примеры необязательно замещенных гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 2,3-дигидрофуран, тетрагидропиран, бензофуран, изобензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран, изоксазол, 4,5-дигидроизоксазол, пиперидин, пирролидин, пирролидин-2-он, пиррол, пиридин, пиримидин, октагидропирроло[3,4-b]пиридин, пиперазин, пиразин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, аминодитиадазол, имидазолидин-2,4-дион, бензимидазол, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, индол, тиазол, бензотиазол, тиадиазол, тиофен, тетрагидротиофен 1,1-диоксид, диазепин, триазол, диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-карболин.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общих формул (1), (2А) или (2В), где:

каждый из А, V и В, если присутствует, независимо представляет Н или атом галогена (например, атом хлора или фтора);

Х представляет -(R⁵)R¹R², где R⁵ является С или N, и где в каждом (R⁵)R¹R² группы R¹ и R² вместе могут образовывать необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;

Z представляет NH или N-алкил (например, N-СН₃);

W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом; и

U представляет -R⁵R⁶-(CH₂)_n-CHR²-NR³R⁴, где R⁶ является Н или С_1-10алкилом, и где в группе -CHR²-NR³R⁴ каждый R³ и R⁴ вместе с С могут образовывать необязательно замещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, или где в группе -CHR²-NR³R⁴ каждый R³ и R⁴ вместе с N могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общих формул (1), (2А) или (2В), в которых:

А, если присутствует, представляет Н или атом галогена (например, атом хлора или фтора);

Х, если присутствует, представляет -(R⁵)R¹R², где R⁵ представляет С или N, и где в каждом -(R⁵)R¹R² группы R¹ и R² вместе могут образовывать необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо;

Z представляет NH или N-алкил (например, N-СН₃);

W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным арильным или гетероарильным кольцом; и

U представляет -R⁵R⁶-(CH₂)_n-CHR²-NR³R⁴, где R⁶ является Н или алкилом, и где в группе -CHR²-NR³R⁴ каждый R³ и R⁴ вместе с С могут образовывать необязательно замещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, или где в группе -CHR²-NR³R⁴ каждый R³ и R⁴ вместе с N могут образовывать необязательно замещенное карбоциклическое, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо.

В каждой из вышеуказанных формул каждая необязательно замещенная группа может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, OR², NR¹R², карбаматом, С_1-10алкилом, С_2-10алкенилом, каждый необязательно замещенный атомом галогена, С=О, арилом или одним или несколькими гетероатомами; неорганическими заместителями, арилом, карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Другие заместители включают, но не ограничиваются ими, алкинил, циклоалкил, фторированные алкилы, такие как CF₃, OCH₂CF₃; перфторированные алкилы и т.д.; оксидированные фторированные алкилы, такие как OCF₃ или OCH₂CF₃ и т.д.; циано, нитро, COR², NR²COR², сульфониламиды; NR²SOOR²; SR², SOR², COOR², CONR² ₂, OCOR², OCOOR² ₂, OCONR², NRCOOR², NRCONR² ₂, NRC(NR)(NR² ₂), NR(CO)NR² ₂ и SOONR² ₂, где каждый R² имеет значения, как определено для формулы 1.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение любой из вышеуказанных формул, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном примере композиция содержит соединение любой из вышеуказанных формул, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль в буферном растворе.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам подавления пролиферации клеток и/или индуцирования гибели клеток, включающим контактирование системы с эффективным количеством соединения любой из вышеуказанных формул или его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации с химиотерапевтическим средством, тем самым подавляя пролиферацию клеток и/или индуцируя гибель клеток, такую как апоптоз или апоптозная гибель клеток, в указанной системе. Система может представлять собой клетку или ткань. В одном варианте осуществления система включает клетку поджелудочной железы, такую как клетка от субъекта или культивируемая клетка (например, в условиях in vitro и ex vivo). В конкретных вариантах осуществления система включает клетку злокачественной опухоли поджелудочной железы. В одном варианте осуществления система представляет клеточную линию, такую как РС3, НСТ116, НТ29, MIA Paca-2, HPAC, Hs700T, Panc 10.05, Panc 02.13, PL45, SW 190, Hs766T, CFPAC-1 и PANC-1.

Настоящее изобретение также относится к способам ослабления клеточного пролиферативного нарушения, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из вышеуказанных формул или его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации с химиотерапевтическим средством, тем самым ослабляя указанное клеточное пролиферативное нарушение. Например, пролиферация клеток может быть снижена и/или может быть индуцирована гибель клеток, такая как апоптоз или апоптозная гибель клеток. Клеточное пролиферативное нарушение может представлять собой опухоль или злокачественную опухоль у человека или животного. В конкретном варианте осуществления злокачественная опухоль представляет злокачественное заболевание поджелудочной железы, включая неэндокринные и эндокринные опухоли. Иллюстративные примеры неэндокринных опухолей включают, но не ограничиваются ими, аденокарциномы, карциномы внешнесекреторной части, железисто-плоскоклеточные карциномы, гигантоклеточные опухоли, внутрипроточные папиллярные муцинозные новообразования, муцинозные цистаденокарциномы, панкреатобластомы, серозные цистаденомы, солидные и псевдопапиллярные опухоли. Эндокринная опухоль может представлять собой опухоль островков Лангенгарнса.

Вышеуказанные способы подавления пролиферации клеток и/или индукции гибели клеток можно использовать на практике в комбинации с процедурой и/или химиотерапевтическим средством. Примеры процедур, которые можно использовать в комбинации со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, лучевую терапию или оперативное вмешательство. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в комбинации с гемцитабином, и используют для подавления пролиферации клеток, индукции гибели клеток и/или ослабления клеточного пролиферативного нарушения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам снижения титров микробов, включающим контактирование системы с эффективным количеством соединения любой из вышеуказанных формул или его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации с антимикробным средством, тем самым снижая титры микробов. Система может представлять собой клетку или ткань. Настоящее изобретение также относится к способам ослабления клеточного пролиферативного нарушения, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из вышеуказанных формул или его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации с антимикробным средством, тем самым ослабляя указанную микробную инфекцию. Субъектом может быть человек или животное. Титры микробов могут быть титрами вирусов, бактерий или грибов.

Настоящее изобретение также относится к способам определения избирательности взаимодействия между соединением любой из вышеуказанных формул и нуклеиновыми кислотами, способными к образованию квадруплексной структуры, включающим: а) контактирование соединения при отсутствии конкурентной молекулы с тремя или более нуклеиновыми кислотами, способными к образованию квадруплексной структуры, где каждая нуклеиновая кислота не является теломерной нуклеиновой кислотой; b) определение непосредственного взаимодействия между соединением и указанными тремя или более нуклеиновыми кислотами и с) определения избирательности взаимодействия в результате сравнения данных по определению взаимодействия. В одном примере три или более нуклеиновых кислот включают нуклеотидную последовательность, расположенную на 5'-конце нуклеотидной последовательности онкогена. Онкоген может представлять собой MYC, HIF, VEGF, ABL, TGF, PDGFα, MYB, SPARC, HER, VAV, RET, H-RAS, EGF, SRC, BCL-1, BCL-2, DHFR или HMGA. При определении избирательности взаимодействия соединение может быть подвергнуто отдельному контактированию с каждой из указанных трех или более нуклеиновых кислот в различных емкостях. Кроме того, избирательность взаимодействия можно определить при сравнении значений IC₅₀.

Соединения по настоящему изобретению могут взаимодействовать или могут не взаимодействовать с областями ДНК, которые могут образовывать квадруплексы. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут связываться и/или стабилизировать «пропеллерный» квадруплекс. Примеры «пропеллерных» квадруплексов включают, но не ограничиваются ими, H-RAS, RET, BCL-1, DHFR, TGF-β, HIF-1α, VEGF, c-Myc или PDGFα. В другом варианте осуществления соединение может связываться и/или стабилизировать «корзиночный» квадруплекс. Например, соединение может связываться и/или стабилизировать BCL-2.

Настоящее изобретение также относится к способам индукции гибели клеток, такой как апоптозная гибель клеток (апоптоз), включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из вышеуказанных формул или его фармацевтической композиции и необязательно в комбинации с химиотерапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к способам лечения или ослабления нарушения, опосредованного сверхэкспрессией онкогена, такой как сверхэкспрессия с-Мус, включающим введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из вышеуказанных формул или его фармацевтической композиции, и необязательно в комбинации с химиотерапевтическим средством. Субъектом может быть человек или животное, и система может представлять собой клетку или ткань.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (3):

или формулы (4),

включающим контактирование сложного эфира, NHR¹R² и кислоты Льюиса, где указанный эфир имеет формулу (5)

или формулу (6)

где А, В, V, X, R¹, R², R⁵, Z, Z¹, Z², Z³, Z⁴ и n имеют значения, определенные выше для формулы (1);

W вместе с N и Z образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с необязательно замещенным арилом или гетероарилом, где указанный арил или гетероарил могут быть моноциклическими или конденсированными с одним или несколькими кольцами и где указанное кольцо необязательно содержит гетероатом;

W¹ представляет необязательно замещенный арил или гетероарил, которые могут быть моноциклическими или конденсированными с одним или несколькими кольцами, и необязательно содержат гетероатом;

Z⁵ представляет С или N при условии, что Z⁵ является С, если Z представляет O, S или NR¹, и дополнительном условии, что Z и Z⁶ не являются N, если Z⁵ представляет N; и

Z⁶, Z⁷ и Z⁸ независимо представляют С или N при условии, что два N являются несмежными.

Настоящие способы получения соединений формулы (3), включают амидное сочетание сложного эфира с амином в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия. Подходящие кислоты Льюиса могут быть выбраны проведением контрольных реакций и определением количества образовавшегося продукта реакции, как описано ниже. Для настоящих способов не требуется проведение гидролиза эфира в карбоновую кислоту перед амидным сочетанием. Таким образом, настоящие способы являются более простыми. Как показано в примере 29, настоящие способы также обеспечивают более высокие выход и чистоту по сравнению со способами предшествующего уровня, для которых требуется проведение гидролиза эфира до кислоты (пример 30).

В другом варианте осуществления кислота Льюиса имеет формулу ML_n, где L представляет атом галогена или органический радикал, n равно 3-5, и М является атомом элемента группы III, атомом элемента группы IV, As, Sb, V и Fe.

В вышеуказанных способах стадию контактирования можно проводить при комнатной температуре. Альтернативно, эфир, амин и кислота Льюиса могут быть подвергнуты взаимодействию при более низкой или более высокой температуре по сравнению с комнатной, которую может определить специалист в данной области.

В одном примере стадия контактирования включает взаимодействие эфира и амина в органическом растворителе с образованием раствора и взаимодействие раствора с кислотой Льюиса. В одном примере органическим растворителем является метиленхлорид. Реакцию можно также проводить с использованием других подходящих растворителей, известных в данной области.

В одном варианте осуществления можно использовать избыток амина по отношению к эфиру. Например, соотношение эфира к амину может составлять 1:2, 1:1,5 или 1:1,25.

В другом варианте осуществления можно использовать эквимолярное количество кислоты Льюиса к амину. Альтернативно, можно использовать большее или меньшее количество кислоты Льюиса по отношению к амину.

Вышеуказанные способы дополнительно включают выделение соединения любой из формул, приведенных выше. Выделенные соединения можно дополнительно очистить с использованием любых методов, известных в данной области. Например, выделенные соединения можно очистить колоночной хроматографией, перекристаллизацией или обоими методами.

В вышеуказанных способах чистота выделенных соединений может находиться в пределах от 90 до 99%. Например, выделенные соединения могут иметь чистоту от 90 до 95%.

В вышеуказанных способах эфир можно подвергнуть взаимодействию с NHR¹R²,

где R¹ представляет группу (CR³ ₂)_n;

R² представляет NR³R⁴;

R³ является Н или С_1-6алкилом;

n равно 1-6; и

R⁴ представляет Н или С_1-10алкил, или С_2-10алкенил, необязательно содержащие один или несколько несмежных гетероатомов, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенные карбоциклическим или гетероциклическим кольцом; и

где в NR³R⁴ группы R³ и R⁴ могут образовывать необязательно замещенное кольцо, такое как было описано выше.

На фиг.1-10 показана активность примеров соединений по настоящему изобретению на модели трансплантата злокачественной опухоли толстой кишки НСТ-116.

Определения

Как используется в данном описании, термин «алкил» относится к углеродсодержащему соединению и включает соединения, содержащие один или несколько гетероатомов. Термин «алкил» также включает алкилы, замещенные одним или несколькими заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, OR¹, амино, амидо, атом галогена, =О, арил, гетероциклические группы или неорганические заместители.

Как используется в данном описании, термин «карбоцикл» относится к циклическому соединению, содержащему только атомы углерода в кольце, в то время как «гетероцикл» относится к циклическому соединению, содержащему гетероатом. Карбоциклические и гетероциклические структуры включают соединения, имеющие моноциклические, бициклические и множественные кольцевые системы.

Как используется в данном описании, термин «арил» относится к полиненасыщенному, как правило, ароматическому углеводородному заместителю, в то время как термины «гетероарил» или «гетероароматический» относятся к ароматическому кольцу, содержащему гетероатом. Арильные и гетероарильные структуры включают соединения, имеющие моноциклические, бициклические и множественные кольцевые системы.

Как используется в данном описании, термин «гетероатом» относится к любому атому, который не является углеродом или водородом, такому как атом азота, кислорода или серы.

Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксолан, 2,3-дигидрофуран, пиран, тетрагидропиран, бензофуран, изобензофуран, 1,3-дигидроизобензофуран, изоксазол, 4,5-дигидроизоксазол, пиперидин, пирролидин, пирролидин-2-он, пиррол, пиридин, пиримидин, октагидропирроло[3,4-b]пиридин, пиперазин, пиразин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолидин-2,4-дион, 1,3-дигидробензимидазол-2-он, индол, тиазол, бензотиазол, тиадиазол, тиофен, тетрагидротиофен 1,1-диоксид, диазепин, триазол, гуанидин, диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-карболин, оксиран, оксетан, тетрагидропиран, диоксан, лактоны, азиридин, азетидин, пиперидин, лактамы, и они могут также включать гетероарилы. Другие иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, фуран, пиррол, пиридин, пиримидин, имидазол, безимидазол и триазол.

Как используется в данном описании, термин «неорганический заместитель» относится к заместителям, которые не содержат углерод или содержат углерод, связанный с элементами, иными, чем водород (например, элементарный углерод, моноксид углерода, диоксид углерода и карбонат). Примеры неорганических заместителей включают, но не ограничиваются ими, нитро, атом галогена, сульфонилы, сульфинилы, фосфаты и т.д.

Термины «лечить», «лечение» и «терапевтический эффект», как они используются в данном описании, относятся к подавлению или остановке пролиферации клеток (например, замедлению или остановке роста опухоли) или уменьшению числа пролиферирующих злокачественных клеток (например, удалении части или всей опухоли). Данные термины также применимы к снижению титра микроорганизмов в системе (т.е. в клетке, ткани или у субъекта), инфицированной микроорганизмом, снижению скорости размножения микроорганизмов, купированию числа симптомов или проявления симптома, связанного с микробной инфекцией и/или выделением детектируемых количеств микробов из системы. Примеры микроорганизма включают, но не ограничиваются ими, вирус, бактерию или гриб.

Как используется в данном описании, термин «химиотерапевтическое средство» относится к терапевтическому средству, которое можно использовать для лечения или ослабления клеточного пролиферативного нарушения, такого как опухоли или злокачественное заболевание. Примеры химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, средство против новообразований, алкилирующий агент, алкалоид растительного происхождения, антимикробное средство, сульфонамид, противовирусное средство, средство на основе платины и противоопухолевые средства, известные в данной области. Конкретные примеры химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими, цисплатин, карбоплатин, бусульфан, метотрексат, даунорубицин, доксорубицин, циклофосфамид, мефалан, винкристин, винбластин, хлорамбуцил, паклитаксел, гемцитабин и другие, известные в данной области (См., например, Goodman&Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9^th Ed) (Goodman et al., eds.) (McGraw-Hill) (1996) и 1999 Physician's Desk Reference (1998)).

Как используется в данном описании, термин «апоптоз» относится к присущему клеткам самоуничтожению или суицидальной программе. В ответ на «запускающий» стимул клетки подвергаются каскаду событий, включающему сморщивание клеток, образование пузырьков из клеточных мембран и конденсацию и фрагментацию хроматина. Данные события приводят к превращению клеток в «гроздья» связанных с мембранами частиц (апоптозных тел), которые затем поглощаются макрофагами.

Настоящее изобретение относится к производным хинолона общих формул (1), (2А) и (2В) и их фармацевтически приемлемым солям, эфирам и пролекарствам. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений, описанных в данном описании, например, при скрининге и лечении. Соединения по настоящему изобретению могут взаимодействовать или могут не взаимодействовать с областями ДНК, которые могут образовывать квадруплексы.

Соединения по настоящему изобретению, имеющие формулы (1), (2А) и (2В), представлены ниже:

где А, В, V, X, Z, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Х² и n имеют значения, определенные выше.

Синтетические способы получения соединений по настоящему изобретению представлены на схеме реакций 1 и в примерах. Можно также использовать другие варианты синтетических способов, известных специалистам в данной области, для получения соединений по настоящему изобретению. Например, можно использовать различные защитные группы при получении промежуточных соединений, проиллюстрированные в боковой цепи 1 (см., в частности, пример 31).

Схема реакций 1

Соединения по настоящему изобретению могут быть хиральными. Как используется в данном описании, указанный термин, хиральное соединение представляет собой соединение, которое отличается от его зеркального отображения, и имеет энантиомер. Кроме того, соединения могут представлять собой рацемат, или выделенный энантиомер, или стереоизомер. Способы синтеза хиральных соединений и методы разделения рацемической смеси энантиомеров хорошо известны специалистам в данной области. См., например, March, «Advanced Organic Chemistry», John Wiley and Sons, Inc., New York, (1985), включенный в данное описание посредством ссылки.

Соединения по настоящему изобретению тестировали с использованием скрининговых тестов, таких как описано в данном описании. На фиг.1-10 представлены данные по активности примерного соединения по настоящему изобретению на модели ксенотрансплантата злокачественной опухоли толстой кишки НСТ-116. Некоторые соединения не проявили активности в данной дозе.

Иллюстративные примеры соединений, имеющих вышеуказанные формулы, представлены в таблице 1 (А-С) и в примерах. Настоящее изобретение также включает другие соединения любой из формул (1), (2А) и (2В), содержащие заместители U, A, X, V и В, независимо выбранные из заместителей, представленных в таблице 1 (А-С) и в примерах. Например, заместитель изопропил в последних двух соединениях в таблице 1А, можно заменить ацетильным заместителем или N-CH₃ в конденсированном кольце можно заменить NH-группой. Кроме того, атом фтора можно заменить Н. Таким образом, настоящее изобретение не ограничивается конкретной комбинацией заместителей, описанных в различных вариантах осуществления, представленных ниже.

Таблица 1А