Двойные сложные эфиры

Двойные сложные эфиры

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к некоторым двойным сложноэфирным соединениям, их получению и их применению, в частности, при местном, пероральном или парентеральном введении в качестве антибиотиков или в лечении рака.

Известно, что различные алкандикарбоновые кислоты имеют биологические свойства, используемые в терапии и профилактике. Одним примером такой дикарбоновой кислоты является линейная алкан-α,ω-дикарбоновая кислота, известная как азелаиновая кислота (С₉Н₁₆О₄-нонандиовая кислота или гептан-1,7-дикарбоновая кислота). Простейшее медицинское применение азелаиновой кислоты заключается в лечении угрей, где она наносится местно в виде 20% крема (например, торговая марка Skinoren, доступная от фирмы Schering AG, Берлин, Германия).

Местное нанесение азелаиновой кислоты помогает в нормализации ороговения и снижении разрастания пропионбактерии угрей, т.е. она имеет как противовоспалительные, так и антибиотиковые свойства. Кроме того, в отличие от многих антибиотиков она не вызывает бактериальную резистентность.

Клинические исследования показали, что азелаиновая кислота имеет другие благоприятные терапевтические воздействия. Так, например, она является относительно эффективной в лечении Papulopustular rocasea, в лечении гиперпигментации, в качестве антибактериального средства против Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, в качестве противогрибкового средства против Candida albicans, Candida glabrata, Pityrosporum ovale и против видов трихофитона, и в качестве противоопухолевого средства или в качестве усилителя цитотоксичности других противораковых средств, в лечении андрогенного облысения и т.д.

Однако азелаиновая кислота имеет относительно низкую эффективность при местном лечении угрей (по этой причине она присутствует в очень высокой концентрации 20% в коммерчески доступных кремах - наиболее дерматологические кремы содержат менее 5% их активного ингредиента), и нередкими являются локальные вредные воздействия, например ощущение жжения.

Азелаиновая кислота, кроме того, имеет относительно плохие свойства биологического усвоения и биовыведения. Так, при местном введении абсорбируется только около 3,6% дозы, тогда как при пероральном введении абсорбируется только около 60%. Кроме того, 60% абсорбированной азелаиновой кислоты выделяется в мочу в течение 12 часов.

Таким образом, существует необходимость улучшения путей представления азелаиновой кислоты, в частности путей, которые могли бы обеспечить требуемые дозировки и/или снизить время лечения.

Было предложено вводить азелаиновую кислоту и другие лекарственные соединения дикарбоновых кислот в форме их эфиров; в литературе отсутствуют публикации о таких сложных эфирах, обладающих благоприятными свойствами, действительно, в работе Wilkerson et al., Arch. Dermatol. 126: 252-253 (1990) указано, что эфиры азелаиновой кислоты не эффективны при устранении пигментации кожи морских свинок.

Автором сейчас неожиданно установлено, что двойные эфиры алкандикарбоновой кислоты имеют улучшенные свойства по отношению к самой алкандикарбоновой кислоте.

Двойной сложный эфир является термином, используемым для соединения, содержащего ацилоксиметилоксикарбонильную группу, и такие соединения также называются ацеталевыми сложными эфирами.

Известен двойной эфир азелаиновой кислоты в качестве активатора перекиси водорода в отбеливающих композициях, это - бис(1-(ацетилокси)этил)нонандиоат (смотри ЕР-А-125781 и ЕР-А-122763). Указанный двойной сложный эфир, однако, не описан как имеющий какую-либо фармацевтическую применимость.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к ацилоксиметильным эфирам С_6-14-алкандикарбоновых кислот или их физиологически приемлемым солям или сложным эфирам, пригодным в медицине в качестве терапевтических или профилактических средств.

В другом аспекте изобретение относится к ацилоксиметиловым эфирам С_6-14-алкандикарбоновых кислот, иным, чем бис(1-(ацетилокси)этил)нонандиоат, и их физиологически приемлемым солям и сложным эфирам.

Термин "ацил", как использовано здесь, означает группу, присоединенную через оксо-замещенный атом, предпочтительно углеродный атом, например карбонил-присоединенную группу. Атомом α в карбонильной группе предпочтительно является углерод, но также может быть кислород; т.е. термин "ацилоксиметил" может включать алкоксикарбонилоксиметил. В соединениях в соответствии с изобретением ацил-группа предпочтительно содержит 2-16 углеродных атомов.

Алкандикарбоновыми кислотами, используемыми в настоящем изобретении, являются С₆-С₁₄-дикарбоновые кислоты, в частности С₈-С₁₀-дикарбоновые кислоты, особенно С₉-дикарбоновые кислоты. Молекулярная главная цепь, связывающая карбоксильные группы, может быть линейной, разветвленной или циклической или их смесью; однако особенно предпочтительно, чтобы кислотами были н-алкан-α,ω-диовые кислоты, т.е. с карбоксильными группами на обычном эфирном конце линейной (СН₂)_n группы.

В предпочтительном варианте поэтому соединениями изобретения являются соединения формулы I

где n представляет целое число, имеющее значение от 4 до 12, предпочтительно 6, 7 или 8, наиболее предпочтительно 7;

R¹ представляет собой водород, необязательно замещенную, необязательно ненасыщенную С_1-15-алкильную группу или предпочтительно группу -CHR³-O-CO-R²;

каждый R² независимо представляет собой необязательно замещенную, необязательно ненасыщенную С₁-₁₅-алкильную или алкокси-группу или вместе с R³ γ в нем является 2-5-атомная мостиковая группа;

и каждый R³ независимо представляет собой водород, необязательно замещенную, необязательно ненасыщенную С_1-15-алкильную группу, группу R²-СО-О- или вместе с R² образует мостиковую группу, как определено выше, и физиологически премлемые ее соли.

В соединениях формулы I R² может также представлять собой арил-, аралкил-, алкарил-, арилокси-, аралкокси- или алкарилокси-группу (особенно, арил- или аралкил-группу), содержащую до 16 атомов углерода, например фенил-, бензил- и т.д. группу.

Алкильными группами в соединениях формулы I являются предпочтительно разветвленные, линейные или циклические С_1-7-алкильные, более предпочтительно С_1-6-алкильные группы и могут быть замещены, например, одной или более гидроксильными группами, оксо-группами, галоидными атомами (например, F или Cl), алкокси-группами (например, С_1-6-алкокси-группами), ацилокси- (например, С_1-6-алканоилокси-) группами, тиольными группами, аминогруппами, ароматическими группами (например, С_6-10-арильными группами), алкилтио- (например, С_1-6-алкилтио-) группами, алкиламино- (например, С_1-6-алкиламино- или N-(С_1-6-алкил)- С_1-6-алкиламино-)) группами и т.д.

Предпочтительные примеры R³-групп включают водород, метил, этил, пропил и мостиковые группы, особенно водород и метил. Предпочтительные примеры R²-групп включают метил, этил, пропил, бутил (например, н-бутил или трет-бутил), пентил, бензил, метокси, этокси, пропилокси, бутокси, пентокси, бензилокси, фенил и гептил. Предпочтительные примеры R¹-групп включают С_1-10-алкильную (особенно, метил и этил) и -CHR³-O-CO-R²-группы, особенно последнюю.

Особенно предпочтительно в соединениях формулы I n равно 7, 8, 9 или 10; R² представляет собой С_2-6-алкил или алкокси или фенил; R³ представляет собой Н или метил; и R¹ представляет собой СН₃ или CHR³OCOR².

Примеры особенно предпочтительных соединений формулы I включают следующее:

бис[(ацетилокси)метил]гександиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]гександиоат,

бис[(пропионилокси)метил]гександиоат,

бис[(бутирилокси)метил]гександиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]гександиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]гександиоат,

бис[(стеароилокси)метил]гександиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]гександиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]гександиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]гександиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]гександиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]гександиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]гександиоат,

бис[бензоилоксиметил]гександиоат,

бис[гексаноилоксиметил]гександиоат,

бис[октаноилоксиметил]гександиоат,

сложный метиловый эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира гександиовой кислоты,

сложный метиловый эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира гександиовой кислоты,

бис[(ацетилокси)метил]гептандиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]гептандиоат,

бис[(пропионилокси)метил]гептандиоат,

бис[(бутирилокси)метил]гептандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]гептандиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]гептандиоат,

бис[(стеароилокси)метил]гептандиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]гептандиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]гептандиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]гептандиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]гептандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]гептандиоат,

бис[1-(фенилметоксикарбонилокси)этил]гептандиоат,

бис[бензоилоксиметил]гептандиоат,

бис[гексаноилоксиметил]гептандиоат,

бис[октаноилоксиметил]гептандиоат,

метиловый сложный эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира гептандиовой кислоты,

метиловый сложный эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира гептандиовой кислоты,

бис[(ацетилокси)метил]октандиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]октандиоат,

бис[(пропионилокси)метил]октандиоат,

бис[(бутирилокси)метил]октандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]октандиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]октандиоат,

бис[(стеароилокси)метил]октандиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]октандиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]октандиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]октандиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]октандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]октандиоат,

бис[1-(фенилметоксикарбонилокси)этил]октандиоат,

бис[бензоилоксиметил]октандиоат,

бис[гексаноилоксиметил]октандиоат,

бис[октаноилоксиметил]октандиоат,

метиловый сложный эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира октандиовой кислоты,

метиловый сложный эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира октандиовой кислоты,

бис[(ацетилокси)метил]нонандиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]нонандиоат,

бис[(пропионилокси)метил]нонандиоат,

бис[(бутирилокси)метил]нонандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]нонандиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]нонандиоат,

бис[(стеароилокси)метил]нонандиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]нонандиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]нонандиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]нонандиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]нонандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]нонандиоат,

бис[1-(фенилметоксикарбонилокси)этил]нонандиоат,

бис[бензоилоксиметил]нонандиоат,

бис[гексаноилоксиметил]нонандиоат,

бис[октаноилоксиметил]нонандиоат,

метиловый сложный эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира нонандиовой кислоты,

метиловый сложный эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира нонандиовой кислоты,

бис[(ацетилокси)метил]декандиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]декандиоат,

бис[(пропионилокси)метил]декандиоат,

бис[(бутирилокси)метил]декандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]декандиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]декандиоат,

бис[(стеароилокси)метил]декандиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]декандиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]декандиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]декандиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]декандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]декандиоат,

бис[1-(фенилметоксикарбонилокси)этил]декандиоат,

бис[бензоилоксиметил]декандиоат,

бис[гексаноилоксиметил]декандиоат,

бис[октаноилоксиметил]декандиоат,

метиловый сложный эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира декандиовой кислоты,

метиловый сложный эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира декандиовой кислоты,

бис[(ацетилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(пропионилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(бутирилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(стеароилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]ундекандиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]ундекандиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]ундекандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]ундекандиоат,

бис[1-(фенилметоксикарбонилокси)этил]ундекандиоат,

бис[бензоилоксиметил]ундекандиоат,

бис[гексаноилоксиметил]ундекандиоат,

бис[октаноилоксиметил]ундекандиоат,

метиловый сложный эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира ундекандиовой кислоты,

метиловый сложный эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира ундекандиовой кислоты,

бис[(ацетилокси)метил]додекандиоат,

бис[(трифторацетилокси)метил]додекандиоат,

бис[(пропионилокси)метил]додекандиоат,

бис[(бутирилокси)метил]додекандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)метил]додекандиоат,

бис[(фенилацетилокси)метил]додекандиоат,

бис[(стеароилокси)метил]додекандиоат,

бис[(метоксикарбонилокси)метил]додекандиоат,

бис[(этоксикарбонилокси)метил]додекандиоат,

бис[(фенилметоксикарбонилокси)метил]додекандиоат,

бис[1-(ацетилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(трифторацетилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(пропионилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(бутирилокси)этил]додекандиоат,

бис[(2,2-диметилпропионилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(фенилацетилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(стеароилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(метоксикарбонилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(этоксикарбонилокси)этил]додекандиоат,

бис[1-(фенилметоксикарбонилокси)этил]додекандиоат,

бис[бензоилоксиметил]додекандиоат,

бис[гексаноилоксиметил]додекандиоат,

бис[октаноилоксиметил]додекандиоат,

метиловый сложный эфир 2,2-диметилпропионилоксиметилового эфира додекандиовой кислоты и

метиловый сложный эфир 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира додекандиовой кислоты.

Соединения изобретения или используемые в изобретении могут быть получены стандартными способами и технологиями, известными при получении многофункциональных соединений и, особенно, этерификации и, в частности, получения сложных ацилоксиметиловых эфиров.

Как известно из литературы, в процессе этерификации соединений желательно защищать их, с последующим снятием защиты соответствующих групп, например, используя методику, описанную в публикациях McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 и T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-Interscience, 1981. Исходными материалами для получения двойных эфиров дикарбоновых кислот согласно изобретению являются обычно соответствующие дикарбоновые кислоты или их производные. Некоторые примеры дикарбоновых кислот или их производных, хорошо известных в уровне техники и подходящих в качестве исходных материалов для синтеза двойных сложных эфиров, включают:

адипиновую кислоту,

пимелиновую кислоту,

пробковую кислоту,

азелаиновую кислоту,

себациновую кислоту,

ундекандиовую кислоту,

додекандиовую кислоту,

1,11-ундекандикарбоновую кислоту и

1,12-додекандикарбоновую кислоту,

каждая из которых является коммерчески доступной от фирмы Sigma-Aldrich.

Некоторые производные дикарбоновых кислот, используемые в качестве промежуточных соединений в синтезе дикарбоновых кислот согласно настоящему изобретению, включают:

монометиловый эфир адипиновой кислоты,

моноэтиловый эфир адипиновой кислоты,

монометиловый эфир пробковой кислоты,

монометиловый эфир азелаиновой кислоты и

моноэтиловый эфир себациновой кислоты (все доступны от фирмы Sigma-Aldrich),

дицезиевую соль азелаиновой кислоты (смотри Cimecioglu et al., Makromol. Chem. Rapid Commun. 10: 319-324 (1989)) и

моноэтиловый эфир азелаиновой кислоты.

В другом аспекте настоящее изобретение, таким образом, предусматривает способ получения соединения согласно изобретению, причем указанный способ включает взаимодействие С_6-14-алкандикарбоновой кислоты или ее соли или сложного эфира с ацилоксиметилирующим агентом.

Примеры ацилоксиметилирующего агента включают соединения формулы II

R²-CO-O-CHR³-X (II),

где R² и R³ являются такими, как определено ранее, и Х представляет собой уходящую группу, например атом галогена, гидроксильную группу, сложноэфирную группу сульфоновой кислоты и т.д.

Предпочтительно соединение формулы II взаимодействует с солью дикарбоновой кислоты, например цезиевой солью, с дикарбоновой кислотой, у которой одна из карбоксильных групп находится в защищенной форме (например, этерифицирована), или с дикарбоновой кислотой, у которой одна или обе карбоксильные группы находятся в активированной форме (например, в форме галогенангидрида кислоты).

Так, например, соединение формулы II может взаимодействовать с соединением формулы III

(где R¹ и n являются такими, как определено ранее, и R⁴ представляет собой гидрокси- или галоген-группу) или его солью.

Реакции могут обычно проводиться в растворителе или в смеси растворителей, таких как ацетон, диэтиловый эфир, диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д., при температурах до точки кипения смеси, предпочтительно при температурах окружающей среды. Условия реакций этерификации зависят от используемых реагентов, и условия могут быть выбраны так, что достигается максимальный выход двойного сложного эфира.

Как указано выше, соединения в соответствии с изобретением или для применения согласно изобретению могут быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Такими солями могут быть кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, если соединение согласно настоящему изобретению имеет одну или более основных групп, или могут быть основно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями. Обычно подходящие кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту и стеариновую кислоту. Обычно подходящие основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и меглумин.

Процедуры образования соли хорошо описаны в научной литературе и патентной литературе.

Как указано выше, соединения изобретения или для применения согласно изобретению и их соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Соединения могут быть использованы для лечения угрей, розовых угрей, гиперпигментации, для заживления ран, лечения старческого кератоза, базально-клетчатого рака и других кожных заболеваний. В частности, соединения могут быть использованы для замедления или предотвращения рецидива базально-клетчатого рака после лечения фотодинамической терапией. Соединения также могут быть использованы для лечения бактериальных, вирусных и грибковых инфекций и также могут быть использованы для лечения или предотвращения рака.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения человека или отличного от человека живого организма (например, млекопитающего) в состоянии, восприимчивом к лечению лекарственным веществом С_6-14-алкандикарбоновой кислоты, включающему введение указанному объекту эффективного количества указанного лекарственного вещества в форме его ацилоксиметилового сложного эфира.

В еще одном аспекте изобретение относится к применению лекарственного вещества ацилоксиметилового эфира С_6-14-алкандикарбоновой кислоты или его соли или сложного эфира для получения лекарственного препарата, пригодного для лечения человека или отличного от человека живого организма (например, млекопитающего) в состоянии, восприимчивом к лечению указанным лекарственным веществом дикарбоновой кислоты.

Композиции изобретения могут быть составлены традиционным образом с одним или более физиологически приемлемыми носителями или наполнителями в соответствии с технологией, хорошо известной в уровне техники. В еще одном аспекте поэтому данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ацилоксиметиловый эфир С_6-14-алкандикарбоновой кислоты или его физиологически приемлемые соль или сложный эфир вместе с, по меньшей мере, одним фармацевтическим носителем или наполнителем.

При необходимости композиции согласно настоящему изобретению могут быть стерилизованы, например, γ-облучением, проникающей фильтрацией, автоклавированием или термостерилизацией до или после смешения с носителем или наполнителем.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть объединены с другими фармакологически активными веществами. Выбор таких веществ зависит от назначения композиции. Композиция для лечения угрей должна быть составлена из одного или более соединений согласно данному изобретению вместе с, например, пероксидом бензоила, клиндамицином, третиноином, эритромицином, тетрациклинами, адапаленом, тазаротеном, сульфектамидом или другими противоугревыми агентами. Композиция для лечения розовых угрей должна быть составлена из одного или более соединений согласно данному изобретению вместе с другими соединениями, эффективными для лечения розовых угрей, например тетрациклинами или метронидазолом. Композиция для лечения гиперпигментации может быть составлена как смесь одного или более соединений согласно настоящему изобретению вместе с гликолевой кислотой, гидрохиноном или другими агентами, активными против гиперпигментации кожи.

Композиции для лечения инфекций (например, бактериальных, грибковых и вирусных инфекций) могут содержать помимо одного или более соединений согласно настоящему изобретению другие фармакологически активные противоинфекционные агенты; например, композиции для лечения бактериальных инфекций могут содержать пеницилины, цефалоспорины, пептидные антибиотики, макролидные антибиотики, антибактериальные сульфонамиды, ванкомицин или другие антибактериальные агенты, например, соединения, описанные в следующих публикациях: Norrby, R. in Expert Opin. Pharmacother. 2001, 2, 293-302, Wada, К. et al in Nippon Rinsho 2001, 59, 790-94, Grandi, G. in Trends Biotechnol. 2001, 19, 181-88, Guay, D.R. in Drugs 2001, 61, 353-64, Kopp-Hoolihan, L. In J. Am. Diet. Assoc. 2001, 101, 229-38 and 239-41, Robert, P.Y. et al in Drugs 2001, 61, 175-85, Fulton, В. et al in Paediatr. Drugs 2001, 3, 137-58, Bhanot, S.K. et al in Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 311-35, Krasemann, С. et al in Clin. Infect Dis. 2001, 32 Supplement S51-63, Bush, K. et al in Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1, 22-30, Rubin, B.K. et al in Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1, 169-72, Leung, W.K. et al in Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 507-14, Periti, P. in Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 1203-17, Anonymus in Nat. Biotechnol. 2000, 18, Supplement, IT 24-6, Dbaibo, G.S. in J. Med. Liban. 2000, 48, 177-81, Muller, M. et al in Cell. Mol. Life Sci. 1999, 56, 280-5, Gray, С.P. et alin Cell Mol. Life Sci. 1999, 56, 779-87, Bax, R. et al in Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 16, 51-9 and Bush, К. et al in Curr. Opin. Chem. Biol. 2000, 4, 433-9 или в ссылках в них.

Композиции согласно настоящему изобретению для лечения грибковых инфекций могут, например, содержать нистатин, амфотерицин, гризеофулвин, производные имидазола и производные триазола, например хлортриамазол, микроназол, эконазол, кетоконазол и бифоназол, и другие агенты, например противогрибковые агенты, описанные в следующих публикациях: Espinel-Ingroff, A. et al in Mycopathologica 2001, 150, 101-15, Yang, Y.L. et al in J. Microbiol. Immunol. Infect. 2001, 34, 79-86, Willems, L. et al in J. Clin. Pharm. Ther. 2001, 26, 159-69, Worthen, D.R. et al in Drug Dev. Ind. Pharm. 2001, 27, 277-86, Dupont, В. in Rev. Prat. 2001, 51, 752-7, Kauffman, С.A. in AIDS Patient Care STDS II. Supplement 1, S18-21, Rex, J.H. et al in Clin. Infect. Dis. 2001, 32, 1191-200, Hann, I.M. et al in Int. J. Antimicrob. Agents 2001, 17, 161-9, Arikan, S. et al in Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 393-415, Kroting, H.C. et al in Hautarzi 2001, 52, 91-7, Fringuelli, R. et al in J. Chemother. 2001, 13, 9-14, Anonymous in Nat. Biotechnol. 2000, 18. Suppl. IT 24-6, Ellepola, A.N. et al in Dent. Update 2000, 27, 165-70 and 172-4, Ellepola, A.N. et al in Dent. Update 2000, 27, 111-2 and 114-6, Neely, M.N. et al in Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2000, 19, 897-914, Walsh, T.J. et al in Med. Mycol. 2000, 38, Suppl. 1, 335-47, Graybill, J.R. et al in Med. Mycol. 2000, 38, Suppl. 1, 323-33 and Fingquelievich, J.L. et al in Med. Mycol. 2000, 38 Suppl. 1, 317-22 или в ссылках в них.

Композиции согласно настоящему изобретению для лечения вирусных инфекций могут, например, содержать агенты для лечения ДНК-вирусов или РНК-вирусов. Типичными такими соединениями, которые могут быть включены в композиции согласно настоящему изобретению, могут быть ацикловир, ганцикловир, валацикловир, рибавирин, фоскарнет, химазные ингибиторы, например сакинавир, индинавир, ритонавир и нелфинавир, обратные транскриптазные ингибиторы, например цидовудин, диданозин, цулцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, невирапин и этавиренз, и нейрамидазные ингибиторы, например занамивирин, или другие антивирусные агенты, например агенты, описанные в следующих публикациях: Delaney, W.E. et al in Antivir. Chem. Chemother, 2001, 12, 1-35, Buss, N. et al in Antivir. Ther. 2001, 6, 1-7, Roberts, N.A. et al in Prog. Drug Res. 2001, 56, 195-237, Field, H.J. in J. Clin. Virol. 2001, 21, 261-9, Bowers, M. in BETA 1996, Jun 19-22, Mediratta, P.К. et al in Indian J. Med. Sci. 2000, 54, 485-90, Fleming, D.M. in Int. J. Clin. Pract. 2001, 55, 189-35, Mahalingam, S. et al in Bioessays 2001, 23, 428-35, Nabel. G.J. in Nature 2001, 410 (6831), 1002-7, Lever, A.M. in Sex Transm. Infect. 2001, 77, 93-6, McClellan et al in Drugs 2001, 61, 263-843 and Brown, T.J. et al in Dermatol. Clin. 2001, 19, 23-34 и в ссылках в них.

Композиция для лечения или предотвращения раковых заболеваний может быть, например, составлена из одного или более соединений согласно данному изобретению вместе с другими агентами для лечения или предотвращения рака. Типичными соединениями для лечения рака могут быть, например, алкилирующие агенты, например циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, ифосфамид, треосулфан, тиотепа, кармустин, иомустин, фотемустин, темозоломид, антиметаболиты, например, метотрексат, ралтитрексед, меркаптопурин, клодрибин, флударабин, цитарабин, фторурацил, гемцитабин, растительные алкалоиды и другие природные продукты, например, винбластин, винкристин, винорелбин, этопозид, паклитаксел, доцетаксел, цитотоксические антибиотики, например, дактиномицин, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, блеомицин, пликамицин, митомицин и другие цитотоксические агенты, например, цисплатин, карбоплатин, амсакрин, алтретамин, эстрамустин, топотекан, иринотекан, вертепорфин, гормоны, гормоноподобные вещества и другие вещества, описанные в следующих публикациях: Stachel, S.J. et al in Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1277-90, Gueritte, F. in Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249, de Groot, F.M. et al in Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1093-1122, Sebti, S.M. et al in Oncogene 2000, 19, 6584-93, Ramirez De Molina, A. et al in Int. J. Oncol. 2001, 19, 5-17, Crul, M. et al in Anticancer Drugs 2001, 12, 163-84, Chamberlain, R.S. et al in Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 603-14, Rowley, P.T. et al in Anticancer Res. 2000, 20, 4419-29, Schirner, M. in Cancer Metastasis Rev. 2000, 19, 67-73, Hofman, J. in Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2001, 142, 1-96, Goss, P.E. et al in J. Clin. Oncol. 2001, 19, 881-94, Hadi, S.M. et al in IUBMB Life 2000, 50, 167-71, Perry, P.J. et al in Expert Opin. Investig. Drugs 1999, 8, 1981-2008, Koki, A.T. et al in Expert Opin, Investig. Drugs 1999, 8, 1623-1638 and Kushner, D.M. et al in Curr. Oncol. Rep. 2000, 2, 23-30 или в ссылках в них.

Типичными веществами для предотвращения рака, которые могут быть включены в композиции данного изобретения, могут быть, например, витамин Е и другие агенты с антиокислительными свойствами и СОХ-2-ингибиторы.

Композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться местно, перорально, ректально или систематически в зависимости от назначения и выбора вещества или веществ.

Композиции могут находиться в форме, предназначенной для энтерального и парентерального введения. Композиции для энтерального введения могут быть, например, в виде плоских или покрытых таблеток, таблеток с высвобождением, мягких капсул, жестких капсул, суппозиториев, суспензий и растворов активного компонента (компонентов) необязательно вместе с одним или более инертных традиционных носителей.

Композиции для парентерального введения могут быть, например, препаратами для внутрикожных (интрадермальных), подкожных, внутрибрюшинных или внутривенных инъекций или вливаний. Другие парентеральные композиции включают композиции для местного введения, включая композиции для введения не только в кожу, но в слизистую оболочку и в волосы. Такие композиции для местного применения включают гели, кремы, мази, шампуни, мыла, спреи, лосьоны, лечебные мази, аэрозоли и другие фармацевтические препараты для местного применения.

Все композиции могут быть необязательно составлены с одним или более инертных носителей и/или разбавителей, например, такими как вода, вода/этанол, этанол, вода/глицерин, полиэтиленгликоль, хлорид натрия, глюкоза, сахароза, лактоза, зерновой крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, сорбит, стеарат магния, спирты, поливинилпирролидон, жирные кислоты, жир, жирный воск, этилендиаминотетрауксусная кислота и хлорид кальция.

Композиции могут дополнительно включать смачиватели, замасливатели, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие вещества, вкусовые добавки и усилители абсорбции.

Композиции могут быть в форме микроэмульсий, наночастиц, микросфер, ниосом или липосом.

Композиции, в которых лекарственное вещество находится в неводной среде (например, мазь), являются особенно предпочтительными.

Концентрация активного соединения (соединений), как описано выше, в композициях зависит от нескольких факторов, включая способ введения, химическую природу соединений, клиническое назначение и состояние пациента. Поэтому концентрация варьируется в очень большом интервале. Обычно, однако, концентрация активного агента варьируется от 0,005 до 100%, например 0,01-70%, коммерчески 0,05-50% и предпочтительно 0,1-20% (мас./мас.) являются подходящими. Обычно композиции с высокими концентрациями двойных эфиров дикарбоновых кислот (>10%) согласно настоящему изобретению включают пероральные продукты, например капсулы или таблетки, тогда как другие формы композиций обычно имеют более низкую концентрацию (<10%) активного соединения (соединений).

Композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно находятся в готовой для использования форме, однако также могут быть использованы концентраты и комплекты. Так, комплект может содержать два или более контейнеров, например,

а) первый контейнер, содержащий двойной эфир дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; и

b) второй контейнер, содержащий растворитель для растворения или диспергирования содержимого первого контейнера перед использованием.

Указанный набор обычно может использоваться, когда двойной эфир дикарбоновой кислоты или другие фармацевтически активные вещества в композиции являются нестабильными в готовом для использования препарате (например, срок годности при хранении составляет менее 6 месяцев или предпочтительно менее 12 месяцев).

Предполагается, что представление в виде ацилоксиметилового эфира может быть благоприятным для других лекарственных веществ на основе дикарбоновых кислот, особенно с плохим трансдермальным поглощением или быстрым мочевыделением, и, предполагается, что данное изобретение охватывает другие лекарственные вещества на основе дикарбоновых кислот, особенно алкан-, азаалкан-, тиаалкан- и оксаалкандикарбоновых кислот.

Данное изобретение далее описано более подробно в следующих неограничивающих примерах:

Синтез исходных материалов сложного хлорметилового эфира

Хлорметилпивалат и 1-хлорэтилпивалат являются коммерчески доступными. Другие хлорметиловые сложные эфиры синтезируют при взаимодействии пара-формальдегида с хлоранигидридами.

Пример А

Синтез хлорметилбензоата

Бензоилхлорид (14,05 г, 0,10 моль) и пара-формальдегид (3,6 г, 0,12 моль) нагревают при 120°С до исчезновения последнего (около 2 ч). Реакционную смесь перегоняют в вакууме, и хлорметилбензоат получают в виде бесцветного масла (точка кипения 116°С, 10 мбар).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 8,18-7,46 (м, 5Н), 6,00 (с, 2Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃) δ 133,89, 131,36, 130,01, 128,91, 128,54, 69,21.

Пример В

Синтез хлорметилбутирата

Бутирилхлорид (10,65 г, 0,10 моль) и пара-формальдегид (3,60 г, 0,12 моль) нагревают при 120°С до исчезновения последнего (около 2 ч).

Реакционную смесь перегоняют в вакууме, и хлорметилбутират получают в виде бесцветного масла (точка кипения 90°С, 25 мбар).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 5,67 (с, 2Н), 2,37-2,29 (м, 2Н), 1,64-1,58 (м, 2Н), 1,26 (с, 8Н).

Пример С

Синтез хлорметилгексаноата

Тионилхлорид (14,27 г, 0,12 ммоль) добавляют по каплям к гексановой кислоте (11,61 г, 0,10 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь, содержащую гексаноилхлорид, дополнительно не очищают, и пара-формальдегид (3,60 г, 0,12 моль) добавляют, и реакционную смесь нагревают при 120°С до исчезновения последнего (около 2 ч).

Реакционную смесь перегоняют в вакууме, и хлорметилгексаноат получают в виде бесцветного масла (точка кипения 118°С, 25 мбар).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 5,67 (с, 2Н), 2,37-2,29 (м, 2Н), 1,65-1,58 (м, 2Н), 1,31-1,26 (м, 4Н), 0,88 (т, 3Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃) δ 179,89, 171,77, 68,53, 33,95, 31,18, 24,34, 22,26, 13,83.

Пример D

Синтез хлорметилоктаноата

Октаноилхлорид (16,26 г, 0,10 моль) и пара-формальдегид (3,6 г, 0,12 моль) нагревают при 120°С до исчезновения последнего (около 2 ч). Реакционную смесь перегоняют в вакууме, и хлорметилоктаноат получают в виде бесцветного масла (точка кипения 140°С, 25 мбар).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 5,67 (с, 2Н), 2,37-2,29 (м, 2Н), 1,64-1,58 (м, 2Н), 1,26 (с, 2Н), 0,84 (т, 3Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃) δ 171,75, 162,30, 68,51, 33,94, 31,55, 28,97, 28,85, 28,80, 24,64, 24,50, 22,52, 13,98.

Пример Е

Синтез гексил-2-хлорацетата

Хлорацетоилхлорид (2,48 г, 22,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляют по каплям к раствору гексан-1-ола (2,04 г, 20,00 ммоль) и триэтиламина (2,22 г, 22,00 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, выпаривают в вакууме и затем разбавляют диэтиловым эфиром (25 мл). Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃ (3х10 мл), сушат MgSO₄ и фильтруют. Выпаривание в вакууме дает продукт в виде красного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ 4,01 (с, 2Н), 1,63-1,53 (м, 2Н), 1,28-1,13 (м, 8Н), 0,85 (т, 3Н). ¹³С-ЯМР (CDCl₃) δ 167,36, 66,36, 40,86, 31,28, 28,36, 25,36, 22,43, 13,88.

Общая методика синтеза эфиров алкандиовых кислот

Гетерогенный раствор Cs₂CO₃, NaI (в качестве катализатора) и алкандиовой кислоты в тетрагидрофуране перемешивают в течение 1/2 часа при 60°С. Хлоралкильный сложный эфир в тетрагидрофуране добавляют по каплям к раствору и перемешивают при 60°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпаривают в вакууме, и диэтиловый эфир добавляют к остатку. Органический слой промывают насыщенным NaHCO₃, фильтруют и сушат MgSO₄. Выпаривание в вакууме дает ожидаемый продукт.

Пример 1

Бис[[(2,2-диметилпропаноил)окси]метил]нонандиоат

(Соединение I)

Карбонат цезия (32,6 г, 0,120 моль) добавляют к пер