7-аминоалкилиденилгетероциклические хинолоны и нафтиридоны

7-аминоалкилиденилгетероциклические хинолоны и нафтиридоны

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка, согласно разделу 35 Кодекса законов США § 119(е), претендует на преимущество по отношению к предварительной заявке с порядковым номером 60/504924, поданной 22 сентября 2003 года, которая полностью включена в данное описание в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Объект изобретения относится к новым противомикробным соединениям, композициям их содержащим и их применениям.

Предпосылки создания изобретения

В химической и медицинской литературе описываются соединения, которые называют противомикробными, то есть, способными противодействовать или подавлять рост или размножение микроорганизмов, таких как бактерии. Например, такие антибактериальные агенты описаны в Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Greyson, изд., 1982); E. Gale и др., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2-ое изд. (1981); Recent Research Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy (S.G. Pandalai, изд., 2001); Quinolone Antimicrobial Agents (Jonn S Wolfson., David C Hooper, изд., 1989) и F. O'Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch, D. Greenwood, Martin Dedicoat, "Antibiotic and Chemotherapy, 7-ое изд." (1997).

Механизмы действия этих антибактериальных агентов различны. Однако, в целом, полагают, что они действуют в одном или более направлениях: ингибированием синтеза клеточной оболочки или ее восстановлением; изменением проницаемости клеточной оболочки; ингибированием синтеза белка или ингибированием синтеза нуклеиновых кислот. Например, бета-лактамные антибактериальные агенты действуют через ингибирование основных пенициллинсвязывающих белков (РВР) в бактериях, которые отвечают за синтез клеточной оболочки. В качестве другого примера, хинолоны действуют, по меньшей мере, отчасти путем ингибирования синтеза ДНК, таким образом предохраняя клетку от репликации.

Фармакологические характеристики противомикробных агентов и их пригодность для любого данного клинического применения отличаются. Например, классы противомикробных агентов (и представители в пределах класса) могут отличаться по 1) их относительной эффективности против различных типов микроорганизмов; 2) их чувствительности к развитию устойчивости микроорганизмов; 3) их фармакологическим характеристикам, таким как биодоступность и биораспределение. Следовательно, при выборе подходящего противомикробного агента для данной клинической ситуации требуется изучение многих факторов, включая тип организма, вовлеченного в патологический процесс, желательный способ введения, локализацию инфекции, которую нужно лечить, и другие факторы.

Однако множество попыток получить улучшенные противомикробные агенты дало неоднозначные результаты. Действительно, получено немного противомикробных агентов, которые являются клинически приемлемыми с точки зрения спектра их противомикробной активности, аннулирования устойчивости микроорганизмов и фармакологии. Таким образом, остается необходимость в широком спектре противомикробных агентов, которые эффективны против устойчивых микроорганизмов.

Согласно уровню техники известно, что некоторые 1,4-дигидрохинолоновые, нафтиридиновые или родственные гетероциклические составляющие обладают противомикробной активностью и описаны в следующих ссылках: R. Albrecht Prog. Drug Research, том 21, с. 9 (1977); J. Wolfson и др., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity in Vitro", Antimicrob. Agents and Chemother., том 28, с. 581 (1985); G. Klopman и др., Antimicrob. Agents and Chemother., том 31, с.1831 (1987); M.P. Wentland и др., Ann. Rep. Med. Chem., том 20, с. 145 (1986); J.B. Cornett и др., Ann. Rep. Med. Chem., том 21, с. 139 (1986); P.B. Fernandes и др., Ann. Rep. Med. Chem., том 22, с. 117 (1987); A. Koga и др., "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids", J. Med. Chem., том 23, сс. 1358-1363 (1980); J.M. Domagala и др., J. Med. Chem., том 31, с. 991 (1988); T. Rosen и др., J. Med. Chem., том 31, с. 1598 (1988); B. Ledoussal и др., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. Chem., том 35, cc. 198-200 (1992); патент США 6329391; A.M. Emmerson и др., "The quinolones: Decades of development and use", J. Antimicrob. Chemother., том 51, сс. 13-20 (2003); J. Ruiz "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection", J. Antimicrob. Chemother., том 51, сс. 1109-1117 (2003); Y. Kuramoto и др., "A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of the N1-(5-Amino-2,4-difluorophenyl) Group", J. Med. Chem., том 46, cc. 1905-1917 (2003); публикация патента Японии 06263754; публикация Европейского патента 487030; публикация Международной заявки на патент WO 0248138; публикация Международной заявки на патент WO 9914214; публикация патента США 2002/0049192; публикация Международной заявки на патент WO 02085886; публикация Европейского патента 572259; публикация Международной заявки на патент WO 0136408; патент США 5677456; публикация Европейского патента 362759; патент США 5688791; патент США 4894458; публикация Европейского патента 677522; патент США 4822801; патент США 5256662; патент США 5017581; публикация Европейского патента 304087; публикация Международной заявки на патент WO 0136408; публикация Международной заявки на патент WO 02085886; публикация патента Японии 01090184; публикация Международной заявки на патент WO 9209579; публикация Международной заявки на патент WO 0185728; публикация Европейского патента 343524; публикация патента Японии 10130241; публикация Европейского патента 413455; публикация Международной заявки на патент WO 0209758; публикация Международной заявки на патент WO 0350107; публикация Международной заявки на патент WO 9415933; публикация Международной заявки на патент WO 9222550; публикация патента Японии 07300472; публикация Международной заявки на патент WO 0314108; публикация Международной заявки на патент WO 0071541; публикация Международной заявки на патент WO 0031062 и патент США 5869670.

В WO 03050107 описывается ряд дигидрохинолоновых, нафтиридиновых и родственных гетероциклических антибактериальных агентов. Особый интерес представляет раскрытие соединений формулы:

где R₈ и R_8' означают водород, алкил, замещенный алкил, алкиламино или аралкил; R₉ означает водород, алкил, алкиламино, диалкиламино, арил, аралкил или тригалогеналкил; и Х означает гидрокси, алкокси, ацилокси, аминогруппу или замещенную аминогруппу.

В публикации Европейского патента 362759 раскрываются 1,4-дигидрохинолоновые и нафтиридиновые антибактериальные агенты формулы:

где W означает С_1-3-алкилиден и R₅ и R₆ означают водород или алкил.

В публикации Международной заявки на патент WO 99/14214 и патенте США 6329391 раскрываются хинолоновые антибактериальные агенты с С₇-пиперидинильными, С₇-азетидинильными или С₇-пирролидинильными заместителями формулы:

Особый интерес представляют такие соединения, где R₇ означает аминогруппу, аминоалкил или замещенный аминоалкил и R₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄-алканила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила или конденсированного или спироциклического С₃-С₆-алкильного кольца. Для соединений с замещенным пиперидином в положении 7 хинолонкарбоновой кислоты, предпочтительными заместителями являются 3-амино-4-метил, 3-амино-4,4-диметил, 3-амино-4-спироциклопропил, 3-амино-6-циклопропил, 3-аминометил, 4-аминометил и 3-метиламино. Для соединений с замещенным пирролидином в положении 7 цикла хинолонкарбоновой кислоты, предпочтительные заместители включают 3-(1-аминоэтил), 3-аминометил, 4-(1-аминоэтил)-2,2-диметил и 2-аминометил. В случае соединений с азетидиновым заместителем в положении 7 хинолонкарбоновой кислоты, соединения, имеющие заместители, такие как 3-амино, 3-аминометил и 3-(1-амино-1-метил)этил, относятся к числу предпочтительных примеров.

В публикации Европейского патента 241206А2 раскрываются соединения формулы:

где В означает -СН₂-, -(СН₂)₂- или (СН₂)₃-; R₄ означает водород, С₁-С₃-алкил, гидрокси или С₁-С₃-алкокси; W означает гидрокси, С₁-С₃-алкокси или группу формулы R₅R₆N-(CH₂)_n-, в которой n имеет значение 0 или 1; и R₅ и R₆ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С₁-С₃-алкильную группу или аралкильную группу, и m имеет значение 1 или 2. Каждый символ определен в описании вышеуказанной публикации. Для пиперидинового заместителя в положении 7 хинолонкарбоновой кислоты, соединения, имеющие заместители 4-амино-3-метил, 4-метиламино-3-метил, 4-гидрокси-3-метил, включены там в качестве предпочтительных примеров.

В публикации Европейского патента 0394553В1 раскрываются противовирусные соединения формулы:

где R₂₁, R₂₂ и R₂₃, каждый, независимо, означают атом водорода, атом галогена, аминогруппу, С₁-С₆-алкил, С₁-С₈-алкокси или С₁-С₈-аминоалкил и два из них можно комбинировать друг с другом для образования спиро-кольца; и n имеет значение 1 или 2.

В публикации Европейского патента 0572259А1 раскрываются противовирусные соединения формулы:

где R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; m имеет значение 0 или 1; n' имеет значение 1 или 2; n" имеет значение 1, 2, 3 или 4; и R₈ означает атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксильную группу или низшую алкоксильную группу.

В публикации Международной заявки на патент WO 9324479 раскрываются соединения формулы:

где Z означает амино-радикал; R₁ означает водород, необязательно гидроксилированный низший алкильный радикал, ацильный радикал карбоновой кислоты, алкилкарбоновой кислоты или арилсульфоновой кислоты, или ариламинокарбонильный радикал; R₂ означает атом кислорода; и n имеет значение 0 или 1.

Примеры бактериальных инфекций, устойчивых к терапии антибиотиками, ранее описаны; в настоящее время они представляют значительную опасность для здоровья людей в развивающемся мире. Развитие устойчивости микроорганизмов (возможно, как результат интенсивного применения антибактериальных агентов в течение длительного времени) вызывает возрастающее беспокойство медиков. «Устойчивость» можно определять как существование организмов, в рамках популяции данных видов микроорганизмов, которые являются менее чувствительными к действию данного противомикробного агента. Эта устойчивость касается отношения окружающей среды в клиниках и частных больницах, где относительно высокая степень инфицирования и интенсивное применение антибактериальных агентов. См., например, W. Sanders, Jr. и др., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for the Use of Newer Cephalosporins", Review of Infectious Diseases, с. 830 (1988).

Известно, что болезнетворные бактерии могут приобретать устойчивость посредством некоторых особых механизмов, включая инактивацию антибиотика бактериальными ферментами (как, например, β-лактамазы, гидролизующую пенициллин и цефалоспорин); удаление антибиотика при использовании насосов, вызывающих отток; изменение мишени антибиотика мутацией и генетической рекомбинацией (например, устойчивость к пенициллину у Neiserria gonorrhoeae); и приобретение легко переносимого гена от внешнего источника для создания устойчивой мишени (например, устойчивость к метициллину у Staphylococcus aureus). Имеются некоторые грамположительные патогены, такие как устойчивый к ванкомицину Enterococcus faecium, которые устойчивы фактически ко всем коммерчески доступным антибиотикам.

Следовательно, существующие антибактериальные агенты ограничены в преодолении устойчивости. Таким образом, полезно получение новых антибактериальных агентов, которые можно применять против устойчивых микроорганизмов.

Краткое изложение сущности изобретения

Заявители получили новый ряд хинолонов и близких к ним соединений, которые эффективны против устойчивых микроорганизмов и обладают значительными преимуществами по активности относительно известных из уровня техники. В частности, изобретение относится к соединениям, имеющим структуру формулы (I):

Формула I

где:

n означает целое число от 1 до 3;

m означает целое число от 1 до 3;

z означает целое число от 0 до 3;

R выбирают из водорода, гидрокси или алкокси;

R₂ означает водород;

R₃ и R₄ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, гидрокси, алкокси, алкилтиогруппы, алкила, алкенила и алкинила;

R₅ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, арила, алкокси и алкилтиогруппы;

R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из алкила, гидрокси, алкокси, алкилтиогруппы, алкенила, алкинила, арила, алкоксииминогруппы и галогена; или R₅ и R₆ связаны с образованием 4-7-членного карбоцикла, где каждый атом углерода в кольце может быть необязательно замещен R₁₂, где R₁₂ выбирают из группы, состоящей из галогена, аминогруппы, гидрокси, алкокси, алкилтиогруппы, алкила, алкенила, алкинила, оксогруппы, алкоксииминогруппы и гидроксииминогруппы;

Е выбирают из группы, состоящей из:

1)

где

q означает целое число от 1 до 3;

R₇ и R₈, каждый, независимо выбирают из водорода и алкила; или R₇ и R₈ связаны с образованием 3-6-членного карбоцикла, или либо, R₇ либо R₈ независимо могут быть связаны либо с R₉, либо с R₁₀ с образованием гетероцикла, содержащего атом азота, к которому присоединены R₉ или R₁₀, где R₉ и R₁₀, каждый, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, ацила, алкоксикарбонила или сульфонила, или, альтернативно, R₉ и R₁₀ связаны с образованием гетероцикла, содержащего атом азота, к которому они присоединены;

2)

где

q означает, как описано выше;

R₇ и R₈, каждый, независимо выбирают из водорода и алкила; или R₇ и R₈ связаны с образованием 3-6-членного карбоцикла; и R₉ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, ацила, алкоксикарбонила или сульфонила; и

3) алкенила;

А выбирают из N и C(R₁₁), где R₁₁ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, галогена, гидрокси, алкокси, алкилтиогруппы и цианогруппы;

Х выбирают из С и N, где, если Х означает С, а означает двойную связь и b означает простую связь, и, если Х означает N, а означает простую связь и b означает двойную связь; и

Y выбирают из N(R₁) и С(R₁), при условии, что, когда Y означает N(R₁), Х означает С и, когда Y означает С(R₁), Х означает N, где R₁ выбирают из С₃-С₆-циклоалкила, С₄-С₆-гетероциклоалкила, алкила, алкена, 6-членного арила и 6-членного гетероарила; при условии, что

если А означает C(R₁₁), Х означает С и Y означает N(R₁), тогда R₁₁ и R₁ могут быть связаны с образованием 6-членного гетероцикла, или

если А означает C(R₁₁), Х означает С и Y означает N(R₁), тогда R₂ и R₁ могут быть связаны с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла, или

если А означает C(R₁₁), Х означает С и Y означает N(R₁), тогда R₂ и R могут быть связаны с образованием 5-членного гетероцикла; или

их оптическим изомерам, диастереомерам или энантиомерам; их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или пролекарствам.

Кроме того, способы применения соединений согласно данному изобретению в качестве исходных материалов также рассматриваются в данном изобретении.

Обнаружено, что соединения согласно данному изобретению и композиции, содержащие эти соединения, являются эффективными противомикробными агентами против широкого диапазона патогенных микроорганизмов с преимуществами в отношении активности против устойчивых микроорганизмов.

Соответственно, настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающего, имеющего состояние, вызванное бактериальной инфекцией или которому способствует бактериальная инфекция, включающему введение вышеуказанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Настоящее изобретение, далее, относится к способу профилактики страдания млекопитающего, вызываемого бактериальной инфекцией и которому способствует бактериальная инфекция, включающему введение вышеуказанному млекопитающему профилактически эффективной дозы фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I).

Подробное описание

Объект изобретения относится к соединениям формулы (I):

Формула I

где:

a, b, n, m, z, R, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, A, E, X и Y имеют значение, как описано выше в разделе «Краткое изложение сущности изобретения».

По отношению к вышеуказанному описанию, некоторые определения имеют следующие значения.

Если специально не оговорено согласно стандартной номенклатуре, используемой в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи описывается первой, с последующей соседней функциональностью в направлении места присоединения.

Если специально не оговорено, термины «алкил», «алкенил» и «алкинил», или используемые отдельно или как часть замещающей группы, включают линейные или разветвленные цепи, имеющие 1-8 атомов углерода, или любое число в этом диапазоне. Термин «алкил» относится к углеводородам с линейной или разветвленной цепью. Термин «алкенил» относится к углеводородам с линейной или разветвленной цепью, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью. Термин «алкинил» относится к углеводородам с линейной или разветвленной цепью, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 2-метилпентил. «Алкокси»-радикалы представляют собой включающие кислород части простых эфиров, образованных из вышеописанных алкильных групп с линейной или разветвленной цепью. «Циклоалкильные» группы содержат 3-8 атомов углерода в кольце и, предпочтительно, 5-7 атомов углерода в кольце. Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные группы и алкоксигруппы могут быть независимо замещенными одним или более членами групп, включающими, но не ограничиваясь этим, гидроксииминогруппу, галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алкокси, оксогруппу, алкоксииминоарил, гетероарил, гетероциклическую группу, CN, нитрогруппу, -OCOR₁₃, -OR₁₃, -SR₁₃, -SOR₁₃, -SO₂R₁₃, -COOR₁₃, -NR₁₃R₁₄, -CONR₁₃R₁₄, -OCONR₁₃R₁₄, -NHCOR₁₃, -NHCOOR₁₃ и -NHCONR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклической группы, аралкила, гетероаралкила и гетероциклоалкила, или, альтернативно, R₁₄ и R₁₅ могут быть связаны с образованием гетероцикла, содержащего атом азота, к которому они присоединены.

Термин «ацил», как здесь используется, или используют отдельно или как часть замещающей группы, означает органический радикал, имеющий 2-6 атомов углерода (линейная или разветвленная цепь), органической кислоты. Термин «Ас», как здесь используется, или используемый отдельно или как часть замещающей группы, означает ацетил.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или иод. (Моно-, ди-, три- и пер-)галогеналкил означает алкил, замещенный независимой заменой атомов водорода галогеном.

«Арил» или «Ar», или используемый отдельно или как часть замещающей группы, представляет собой карбоциклический ароматический радикал, включающей, но не ограничиваясь этим, фенил, 1- или 2-нафтил и тому подобное. Карбоциклический ароматический радикал может быть замещен независимой заменой 1-3 атомов водорода арилом, гетероарилом, галогеном, ОН, CN, меркапто, нитро, амино, С₁-С₈-алкилом, С₂-С₈-алкенилом, С₁-С₈-алкоксилом, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галогеналкилом, формилом, карбокси, алкоксикарбонилом, С₁-С₈-алкил-СО-О-, С₁-С₈-алкил-СО-NH- или карбоксамидом. Иллюстративные арильные радикалы включают, например, фенил, нафтил, бифенил, фторфенил, дифторфенил, бензил, бензоилоксифенил, карбоэтоксифенил, ацетилфенил, этоксифенил, феноксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, трифторметилфенил, метоксиэтилфенил, ацетамидофенил, толил, ксилил, диметилкарбамилфенил и тому подобные. «Ph» или «PH» означает фенил. «Bz» означает бензоил.

Или используемый отдельно или как часть замещающей группы, термин «гетероарил» относится к циклическому, полностью ненасыщенному радикалу, имеющему 5-10 атомов в кольце, где один атом кольца выбирают из S, O и N; 0-2 атома кольца представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбираемые из S, O и N; и остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Радикал может быть связан с остальной частью молекулы посредством любого из атомов кольца. Типичные гетероарильные группы включают, например, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, триазолил, триазинил, оксадиазолил, тиенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, индолил, изотиазолил, N-оксопиридил, 1,1-диоксотиенил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил-N-оксид, бензимидазолил, бензопиранил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразанил, индазолил, индолизинил, бензофурил, циннолинил, хиноксалинил, пирролопиридинил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-b]пиридинил или фуро[2,3-b]пиридинил), имидазопиридинил (такой как имидазо[4,5-b]пиридинил или имидазо[4,5-с]пиридинил), нафтиридинил, фталазинил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тиенофурил, тиенопиридил и тиенотиенил. Гетероарильная группа может быть замещена путем независимой замены 1-3 атомов водорода в ней с помощью арила, гетероарила, галогена, ОН, CN, меркапто, нитро, амино, С₁-С₈-алкила, С₁-С₈-алкоксила, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галогеналкила, формила, карбокси, алкоксикарбонила, С₁-С₈-алкил-СО-О-, С₁-С₈-алкил-СО-NH- или карбоксамида.

Гетероарил может быть замещен моно-оксогруппой с получением, например, 4-оксо-1Н-хинолина.

Термины «гетероцикл», «гетероциклический» и «гетероцикло» относятся к необязательно замещенной, полностью насыщенной, частично насыщенной или неароматической циклической группе, которая означает, например, 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15-членную трициклическую систему, которая имеет, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, содержащем, по меньшей мере, один атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2 или 3 гетероатома, выбираемых из атомов азота, атомов кислорода и атомов серы, где гетероатомы азота и серы также могут быть необязательно окисленными. Атомы азота могут быть необязательно четвертичными. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода. Гетероциклическая группа может быть замещена независимой заменой 1-3 атомов водорода арилом, гетероарилом, галогеном, ОН, CN, меркапто, нитро, амино, С₁-С₈-алкилом, С₁-С₈-алкоксилом, С₁-С₈-алкилтио, С₁-С₈-алкиламино, ди(С₁-С₈-алкил)амино, (моно-, ди-, три- и пер-)галогеналкилом, формилом, карбокси, алкоксикарбонилом, С₁-С₈-алкил-СО-О-, С₁-С₈-алкил-СО-NH- или карбоксамидом.

Типичные моноциклические гетероциклические группы включают пирролидинил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 4-пиперидонил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиранилсульфон, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан, диоксанил, тиетанил, тииранил, 2-оксазепинил, азепинил и тому подобные. Типичные бициклические гетероциклические группы включают хинуклидинил, тетрагидроизохинолинил, дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), дигидробензофурил, дигидробензотиенил, бензотиопиранил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранилсульфон, бензопиранил, дигидробензопиранил, индолинил, хромонил, кумаринил, изохроманил, изоиндолинил, пиперонил, тетрагидрохинолинил и тому подобные.

Термин «карбоциклический» относится к насыщенному или ненасыщенному, неароматическому, моноциклическому, углеводородному кольцу с 3-7 атомами углерода.

Замещенный арил, замещенный гетероарил и замещенный гетероцикл также могут быть замещены другим замещенным арилом, другим замещенным гетероарилом или другим замещенным гетероциклом с получением, например, 4-пиразол-1-илфенила или 4-пиридин-2-илфенила.

Указанные количества атомов углерода (например, С₁-С₈ или С_1-8) независимо относятся к количеству атомов углерода в алкильном или циклоалкильном остатке или в алкильной части большего заместителя, в котором алкил указывается по типу приставки к корню.

Если специально не оговорено, подразумевают, что определение любого заместителя или переменного в определенном положении в молекуле является независимыми от его определений где-либо в другом месте в данной молекуле. Подразумевают, что заместители и схемы замещения соединений согласно данному изобретению могут быть выбраны обычными специалистами в данной области для получения соединений, которые химически стабильны и которые можно легко синтезировать с помощью методик, известных в данной области, а также изложенных в данном контексте способов.

Термин «гидроксизащитная группа» относится к группам, известным в данной области для подобной цели. Как правило, используемые гидроксизащитные группы описываются, например, в руководстве T.H. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-ое изд., John Wiley & Sons, Нью Йорк (1991), которое включено в данный контекст путем ссылки. Иллюстративные гидроксизащитные группы включают, но не ограничиваясь этим, тетрагидропиранил, бензил, метилтиометил, этилтиометил, пивалоил, фенилсульфонил, трифенилметил, тризамещенный силил, такой как триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-трет-бутилсилил, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, трет-бутилдифенилсилил; ацил и ароил, такие как ацетил, бензоил, пивалоилбензоил, 4-метоксибензоил, 4-нитробензоил и арилацил.

Когда соединения согласно данному изобретению имеют, по меньшей мере, один стереогенный центр, они могут, следовательно, существовать в виде энантиомеров. Когда соединения имеют два или более стереогенных центра, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов и подразумевают, что они как таковые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (то есть, гидраты) или обычными органическими растворителями и подразумевают, что такие сольваты также входят в рамки объема данного изобретения.

Некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры. Кроме того, когда способы получения соединений согласно данному изобретению приводят к смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделять с помощью таких обычных способов, как препаративная хроматография. Соединения можно получать в виде отдельного стереоизомера или в рацемической форме, в виде смеси из нескольких возможных стереоизомеров. Нерацемические формы можно получать или синтезом или разделением. Соединения, например, можно разделять на их энантиомеры такими стандартными способами, как образование диастереомерных пар путем солеобразования. Соединения также можно разделять с помощью ковалентного связывания с хиральным вспомогательным веществом с последующим хроматографическим разделением и/или кристаллографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно, соединения могут быть разделены, с использованием хиральной хроматографии.

Фраза «фармацевтически приемлемая соль» означает одну или более солей свободного основания или свободной кислоты, которые обладают желаемой фармакологической активностью свободного основания или свободной кислоты, соответственно, и которые ни биологически, ни иным образом, не являются нежелательными. Эти соли можно получать из неорганических или органических кислот. Примерами неорганических кислот являются соляная кислота, азотная кислота, бромводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Примерами органических кислот являются уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобные. Кроме того, подходящими солями являются таковые неорганические или органические основания, такие как КОН, NaOH, Ca(OH)₂, Al(OH)₃, пиперидин, морфолин, этиламин, триэтиламин и тому подобные.

В рамки объема данного изобретения входят гидратированные формы соединений, содержащие различные количества воды, например, гидратные, полугидратные и полуторагидратные формы. Настоящее изобретение также включает, в рамках данного объема, пролекарства соединений согласно данному изобретению. Вообще, такие пролекарства являются функциональными производными соединений, которые легко in vivo превращаются в необходимое соединение. Таким образом, в способах лечения согласно настоящему изобретению термин «введение» включает в себя лечение различных описанных заболеваний с помощью конкретно раскрытого соединения или с помощью соединения, которое конкретно не раскрыто, но которое in vivo превращается в точно определенное соединение после введения пациенту. Обычные методики подбора и получения подходящих пролекарственных производных раскрыты, например, в "Design of Prodrugs", изд. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Термин «субъект» включает, без ограничения, любое животное или искусственно модифицированное животное. В качестве отдельного воплощения, субъектом является человек.

Термин «устойчивый к лекарственному средству» или «устойчивость к лекарственному средству» относится к характеристикам микроорганизма в отношении выживания в присутствии доступного в настоящее время противомикробного агента, такого как антибиотик в его обычной эффективной концентрации.

Таблица 1 содержит не исчерпывающий перечень предпочтительных соединений формулы (I).

Таблица 1
Структура	R5-заместитель	№ соединения
	F	1
СН3	2
Cl	3
CH3CH2	69
	F	4
	F	5
Cl	65
	F	6
Cl	7
CH3	70
CH3CH2	71
	F	8
CH3	9
	F	10
	F	11
	F	12
	Cl	13
	Cl	14
	Cl	15
	Cl	72
	Cl	73
	Cl	74
	Cl	75
	Cl	76
	Cl	77
	F	78
	F	79
	F	80
Cl	81

Общая реакционная схема получения соединения

При получении соединений согласно данному изобретению порядок стадий синтеза можно изменять для увеличения выхода желаемого продукта. Кроме того, квалифицированному специалисту также известен разумный выбор реакций, растворителей и температур, являющихся важной составляющей успешного синтеза. Хотя определение оптимальных условий и т.д. является общепринятой практикой, должно быть понятно, что множество соединений можно получать, руководствуясь нижеприводимыми схемами.

Исходные вещества, используемые при получении соединений согласно данному изобретению, являются известными, получаемыми опубликованными синтетическими способами или коммерчески доступными.

Известно, что квалифицированный специалист в области органической химии может без труда осуществлять стандартные манипуляции с органическими соединениями без дальнейшей инструкции; то есть, в компетенцию и практику квалифицированного специалиста входит осуществление подобных манипуляций. Они включают, но не ограничиваясь этим, восстановление карбонильных соединений в их соответствующие спирты, окисление, ацилирование, такие замещения в ароматическом ряду, как электрофильное, нуклеофильное, получение простых эфиров, этерификацию, омыление и тому подобное. Примеры таких манипуляций рассматриваются в стандартных руководствах, таких как March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (том 2), Feiser & Feiser, Reagents for Organic Synthesis (16 томов), L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 томов), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 томов) и тому подобное.

Квалифицированному специалисту понятно, что некоторые реакции наилучшим образом протекают, когда другие функциональные группы в молекуле маскированы или защищены, избегая таким образом нежелательных побочных реакций и/или для увеличения выхода реакции. Квалифицированный специалист часто применяет защитные группы для увеличения выходов или для избежания побочных реакций. Примеры таких манипуляций можно найти, например, в руководстве T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Общие методики получения гетероциклов, пригодные для получения соединений согласно данному изобретению, раскрыты в следующих ссылках, которые все включены в данный контекст в качестве ссылки (включая перечисленные статьи со ссылками): патент США 6329391, публикация Европейского патента 342849, публикация Международной заявки на патент WO 9711068, публикация Европейского патента 195316, публикация Европейского патента 1031569, патент США 6025370, публикация Европейского патента 153828, публикация Европейского патента 191451, публикация Европейского патента 153163, публикация Европейского патента 230053, публикация Европейского патента 976749, публикация Международной заявки на патент WO 0118005, публикация Международной заявки на патент WO 9407873, патент США 4777253, публикация Европейского патента 421668, публикация Международной заявки на патент WO 0248138, публикация Европейского патента 230295, публикация Международной заявки на патент WO 9914214, публикация патента США 2002/0049223, публикация Международной заявки на патент WO 9921849, публикация Международной заявки на патент WO 9729102, публикация Междунаро