Система раздельной доставки лекарственных средств

Система раздельной доставки лекарственных средств

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая пероральное введение пациенту системы раздельной доставки лекарственных средств, при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается требуемый контроль за заболеванием.

Настоящее изобретение также относится к способу введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая пероральное введение пациенту системы раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до приема пациентом пищи.

Настоящее изобретение также относится к системе раздельной доставки лекарственных средств, которая выделяет два или большее количество антидиабетических лекарственных средств в разное время после перорального приема для лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом.

В частности, настоящее изобретение относится к системе раздельной доставки лекарственных средств, которая мгновенно выделяет одно или большее количество антидиабетических лекарственных средств после перорального приема системы и через заданное время после перорального приема системы надежным образом выделяет в импульсном режиме одно или большее количество антидиабетических лекарственных средств.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Часто требуется, чтобы для профилактики и лечения болезней пациенты принимали лекарства многократно. Часто пациентам требуется принимать различные лекарства в разное время. Это доставляет пациентам неудобства и, как следствие, приводит к несоблюдению пациентами предписанных дозировок.

Для получения требуемого контроля за симптомами заболевания или поддающимся измерению показателем состояния можно было бы в различные заданные моменты времени предпринять сочетание двух различных методов лечения. Например, первое определенное антидиабетическое лекарственное средство может перорально применяться в определенное время до приема пищи с целью контроля содержания глюкозы после приема пищи, и второе антидиабетическое лекарственное средство может быть более полезно при контроле уровней глюкозы при ее поступлении с пищей. Однако нет никаких прототипов систем раздельной доставки лекарственных средств, которые позволяют удобно вводить лекарственные средства. Таким образом, необходим способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному, но механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием.

В заданные различные моменты времени могут также приниматься два разных лекарственных средства, при этом одно средство принимается натощак, а другое с пищей. Причины, по которым некоторые лекарственные средства принимаются натощак или с пищей, известны и включают, например, скорость или степень поглощения лекарственного средства при приеме на голодный желудок, отличные от скорости или степени поглощения лекарственного средства в присутствии пищи, степень расщепления лекарственного средства в желудочном соке при приеме с пищей, отличную от степени расщепления лекарственного средства при приеме на голодный желудок, раздражение желудка вследствие приема лекарственного средства и, таким образом, имеется необходимость в методе введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до приема пациентом пищи, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме с некоторым перерывом после приема пищи, то есть либо непосредственно перед приемом пищи, либо во время приема пищи, либо после приема пищи.

Введение антидиабетических лекарственных средств типа глипизида приблизительно за 30 минут до приема пищи может привести к максимальному сокращению содержания глюкозы в крови после приема пищи, и, следовательно, очень важно мгновенное выделение таких антидиабетических лекарственных средств. С другой стороны, антидиабетическое лекарственное средство типа метформина принимают с пищей. Система раздельной доставки лекарственных средств, которая мгновенно выделяет антидиабетическое лекарственное средство, типа глипизида, после перорального введения системы перед приемом пищи, и которая во время приема пищи с некоторой задержкой выделяет в импульсном режиме антидиабетические лекарственные средства типа метформина, позволила бы выдерживать режим приема лекарственных средств пациентами с соблюдением дозировки и обеспечила бы оптимальное лечение болезни.

Инсулинонезависимые сахарные диабеты (ИНСД), известные также как диабеты у лиц в зрелом возрасте или сахарные диабеты типа II, часто приводят к нарушению обмена веществ и становятся основной причиной гипергликемии. Это - гетерогенетическое заболевание со сложными, неясными метаболическими аспектами. Секреция инсулина может казаться нормальной или даже чрезмерной, но недостаточно компенсировать инсулинорезистентность. Болезнь характеризуется тремя основными аномалиями метаболизма, способствующими гипергликемии. Они включают частичное или полное сокращение секреции инсулина, резистентность периферических тканей к инсулину и увеличение выработки печенью глюкозы на голодный желудок. Инсулинорезистентность может также отвечать за ожирение, связанное с ИНСД, хотя само ожирение взаимосвязано с инсулинорезистентностью: избыточная масса ухудшает инсулинорезистентность, в то время как потеря массы снижает уровни глюкозы в крови. Диета и физические упражнения вызывают сокращение инсулинорезистентности и приводят со временем к уменьшению недостаточности поджелудочной железы.

Цель лечения ИНСД состоит в том, чтобы нормализовать уровень глюкозы в крови при попытке предотвратить или уменьшить осложнения, которые могут возникнуть вследствие хронической гипергликемии. Правильная диета, подкрепленная физическими упражнениями, вызывает у больных ИНСД сокращение инсулинорезистентности и ведет к устранению со временем недостаточности поджелудочной железы. Если этих мер недостаточно, для контроля за гипергликемией необходимо принимать лекарственные средства. При пероральном приеме лекарств либо снижается резистентность тела к собственному инсулину, либо увеличивается секреция инсулина до требуемого уровня. В пероральной антидиабетической терапии использовались сулфонилмочевины и бигуаниды. Другие классы пероральных антидиабетических лекарственных средств включают ингибиторы на основе альфа-глюкосидазы, ингибиторы на основе альдозоредуктазы, тиазолидинтионы, средства, усиливающие секрецию инсулина, и другие. Эти классы составов эффективно использовались в монотерапии для достижения контроля за метаболизмом углеводов у пациентов, страдающих диабетом.

При лечении инсулиннезависимых сахарных диабетов в качестве противогипергликемических лекарственных средств использовались производные бигуанида типа метформина, фенформина и буформина обычно в виде их хлористоводородной соли. Механизм действия препаратов, принадлежащих этому классу, включает сокращение печенью выработки глюкозы, уменьшение поглощения глюкозы в кишечнике и повышение уровня поглощения и использования глюкозы. Бигуаниды улучшают толерантность пациентов с сахарным диабетом типа II к глюкозе, понижая при этом как базальное содержание глюкозы в плазме, так и содержание глюкозы в плазме после приема пищи. При бигуанидной терапии секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина на голодный желудок и реакция плазмы на инсулин в течение всего дня может фактически уменьшаться. Фенформин еще находит широкое применение в качестве противогипергликемического лекарственного средства, а из остальных препаратов метформин предпочтительнее бигуанида, поскольку оказываемое им нормогликемическое действие в меньшей степени вызывает риск молочного ацидоза, что является общим побочным эффектом при фенформинной терапии. Метформин, как известно, понижает уровни триглицерида в крови и помогает снизить массу тела.

Сулфонилмочевины, используемые при лечении сахарного диабета типа II, включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глипизид, глибурид (глибенкламид), глимепирид, гликлазид, глиборнурид, гликуидон, глизоксепид, глигексамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид и т.д. Эти сулфонилмочевины используются в качестве оснований, но не в качестве солей. Механизм действия этих препаратов включает понижение концентрации глюкозы в крови главным образом путем стимулирования выделения эндогенного инсулина из бета-ячеек поджелудочной железы, и, таким образом, они действуют как средства, понижающие содержание сахара в крови. Сулфонилмочевины используются как средства, дополняющие диету для контроля за инсулиннезависимым сахарным диабетом больных, гипергликемия которых не может контролироваться только одной диетой. Для максимального снижения концентрации глюкозы в крови после приема пищи сулфонилмочевины применяется за 30 минут до приема пищи.

Как отмечено в 55-м издании "Рекомендаций врачебного стола" (Physicians' Desk Reference), опубликованных в 2001 г., монотерапия с метформингидрохлоридом, коммерчески доступная под торговой маркой Глюкофаг (Glucophage®) компании Бристол-Майер Скуиб (Bristol-Myers Squibb Co.), может быть эффективна для больных, у которых нет реакции на сулфонилмочевину, или у которых отмечена только частичная реакция на сулфонилмочевину, или которые прекратили реагировать на сулфонилмочевину. Если в случае с такими пациентами использование монотерапии Glucophage® не обеспечивает соответствующего гликемического контроля, то сочетание монотерапии Glucophage® и сулфонилмочевины может дать синергический эффект. Кроме того, было обнаружено, что монотерапия с сулфонилмочевиной дает положительную реакцию, которая длится в течение 4-5 лет, но у большинства пациентов эффективность такой терапии со временем падает. Это называется "вторичной патологией", связанной с пероральной терапией с использованием лекарственных средств, понижающих содержание сахара в крови. В этих случаях используется сочетание бигуанидов и сулфонилмочевины. Бигуаниды могут воздействовать на инсулинорезистентность, но не могут стимулировать секрецию инсулина, в то время как сулфонилмочевины может стимулировать выделение инсулина, но не могут воздействовать на инсулинорезистентность. Терапия, сочетающая в себе использование бигуанида и сулфонилмочевины, обладает синергическим влиянием на контроль за содержанием глюкозы, так как оба лекарственных средства действуют по-разному, но при этом используют дополняющие друг друга механизмы.

Сахарный диабет является хронической болезнью с разнообразными патологическими проявлениями и сопровождается нарушениями липидного обмена и кровообращения, а также нарушениями углеводного обмена. В результате болезнь имеет тенденцию прогрессировать, вызывая при этом во многих случаях осложнения. Поэтому в каждом отдельном случае необходимо выбрать одно лекарственное средство для преобладающего состояния болезни. Однако в клинической практике часто бывает трудно сделать такой выбор, потому что использование каждого отдельного лекарственного средства по одному назначению не является достаточным для некоторых состояний болезни, и тогда возникают различные проблемы типа побочных эффектов, вызванных увеличенной дозой или отдаленным воздействием отдельного лекарственного средства или препарата. Следовательно, для лечения ИНСД существует необходимость использовать сочетанную терапию.

Для распада крахмалов, декстринов, мальтозы и сахарозы важны альфа-глюкозидазы. Ингибиторы на основе альфа-глюкозидазы задерживают поглощение глюкозы из углеводной нагрузки, задерживая при этом образование глюкозидазы. Составы этого класса имеют способность предотвращать или уменьшать нефропатические поражения при диабете. Общие препараты этого класса включают акарбозу, миглитол, эмиглитат и воглибоз. Задержка альфа-глюкозидазы приводит к задержке переваривания сахарозы и других полисахаридов, замедляя, таким образом, скорость поглощения глюкозы и фруктозы. Акарбоза - сложный олигосахарид, который конкурентно замедляет образование альфа-глюкозидаз в интерстициальной щеточной области, включая глюкоамилазу, сахарозу, мальтазу и изомальтазу. Желательно, чтобы в качестве противогипергликемического средства использовался ингибитор на основе альфа-глюкозидазы, потому что он не вызывает гипогликемию. Данное лекарственное средство также обладает способностью снижать массу тела. Ингибиторы на основе альфа-глюкозидазы могут применяться наряду с другими пероральными антидиабетическими препаратами для улучшения контроля за уровнем глюкозы в крови. В 55-м издании "Рекомендаций врачебного стола" 2001 г. выпуска, утверждается, что акарбоза снижает инсулинотропический и увеличивающий массу тела эффекты, вызванные сулфонилмочевиной, когда они применяются вместе.

Тиазолидиндионы - другой класс антидиабетических лекарственных средств, которые, как считается, усиливают действие инсулина, стимулируя таким образом использование глюкозы в периферических тканях, стимулируя, возможно, неокислительный метаболизм глюкозы в мышце и подавляя глюконеогенез в печени. Препараты, принадлежащие этому классу, стимулируют жирообразование и снижают содержание в плазме триглицерида и свободных жирных кислот. Примерами тиазолидиндионов, которые обычно используются при сахарном диабете, являются троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, дарглитазон и энглитазон. Хотя тиазолидиндионы усиливают действие инсулина на клеточном уровне, они не стимулируют выделение инсулина и не имитируют его действия. Терапевтический эффект при лечении тиазолидиндионом зависит от наличия адекватных количеств инсулина. Использование антидиабетического лекарственного средства на основе тиазолидиндиона одновременно с сулфонилмочевиной обеспечивает баланс стимулируемого выделения инсулина при усилении инсулинорезистентности.

Теперь при контроле ИНСД используется новый класс инсулинотропных лекарственных средств (средств, усиливающих секрецию), называемых аналогами метглитинида, или регуляторами поступающей с пищей глюкозы. Соединения этого класса обладают быстродействием, краткосрочным действием, не являются сулфонилмочевиной, являются пероральными средствами, понижающими содержание сахара в крови, которые действуют путем регулирования содержания глюкозы, поступающей с пищей. Регулирование содержания глюкозы, поступающей с пищей, направлено на восстановление реакции на инсулин на первом этапе в результате приема пищи, которая отсутствует у ИНСД пациентов. Репаглинид - наиболее часто используемое лекарственное средство этого класса, обеспечивает более жесткий гликемический контроль при снижении риска гипогликемических событий. Это лекарственное средство понижает уровни глюкозы в крови, стимулируя при этом секрецию инсулина поджелудочной железой. Это действие зависит от функционирующих бета-клеток в панкреатических островках. Репаглинид перекрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране бета-клетки путем образования связей на характеризуемых участках. Эта блокада калиевого канала деполяризует бета-клетку, что приводит к открытию кальциевых каналов. Получаемый при этом повышенный приток кальция вызывает секрецию инсулина. Механизм ионного канала избирателен к ткани с низким сродством с сердечной и скелетной мышцей. Репаглинид быстро поглощается и быстро удаляется, обеспечивая быстрое восстановление уровней инсулина, возникающих после приема пищи, до дообеденного уровня. Выделение инсулина зависит от содержания глюкозы и при низких концентрациях глюкозы снижается. Репаглинид также обеспечивает гибкий график приема пищи и безопасность. В результате короткого полупериода жизни плазмы и отсутствия накопления репаглинида при повторяющемся введении риск гипогликемии в период между приемами пищи и в ночное время существенно снижается. Лекарственное средство действует синергически с бигуанидами и тиазолидиндионами, особенно метформином и троглитазоном. Доза репаглинида, вводимая перед каждым приемом пищи, составляет от 0,5 до 4 мг.

В прототипах предлагаются системы, в которых для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета используется сочетание антидиабетических лекарственных средств. В патенте США №RE 37330 (на замену патента США №5922769) предлагается способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета в случаях вторичной неудачи, вызванной лечением с использованием состава на основе сочетания гидрохлоридов глибенкламида и метформина с массовым соотношением более 1:100, включая, при необходимости, введение субъекту того же самого состава на основе сочетания глибенкламида и метформина в виде гидрохлоридов с массовым соотношением 1:100. В патенте также описываются результаты клинического исследования, в котором показано, что максимальная доза глибенкламида, которая не вызывает никаких побочных эффектов, составляет 15 мг в сутки, в то время как такая же доза метформина составляет 1500 мг в сутки, и что использование такого состава на основе сочетания с соотношением менее заявленного в патенте привело бы к получению составов, которые не дают оптимального терапевтического эффекта. В патенте также описывается комбинация глибенкламида и метформина в форме таблеток. В патенте не раскрывается состав, при этом сулфонилмочевины выделяются мгновенно, а бигуанид выделяется с отсрочкой, в частности, с заданной отсрочкой.

В патенте США №6031004 (далее - '004) раскрывается использование состава на основе сочетания новых солей метформина и глибурида при лечении сахарного диабета типа II. В этом изобретении как соль метформина, так и глибурида выделяется мгновенно. В патенте не раскрывается состав, при этом сулфонилмочевина выделяется мгновенно, а бигуанид выделяется с отсрочкой, в частности, с заданной отсрочкой.

В патенте США №6099862 (далее - '862) описывается фармацевтиеская таблетка с контролируемым выделением лекарственного средства, которая состоит по существу из (а) сердцевины, состоящей по существу из (i) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (ii) глипизида, (iii) поливинилпирролидона и (iv) сульфатов лаурила натрия, (b) возможно из герметичной оболочки вокруг сердцевины, (с) полупроницаемой мембранной оболочки, покрывающей упомянутую сердцевину, включающего - (i) ацетаты целлюлозы, (ii) полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 380 до 420, и (iii) пластификатор, и (d), по крайней мере, один проход в полупроницаемой мембране, чтобы обеспечить выделение метформина и глипизида из сердцевины в среду использования с обеспечением терапевтических уровней метформина и глипизида в период от двенадцати до двадцати четырех часов. В этом изобретении как соль метформина, так и глипизида выделяются медленно после перорального приема. В патенте не раскрывается состав, при этом сулфонилмочевина выделяется мгновенно, а бигуанид выделяется с отсрочкой, в частности, с заданной отсрочкой.

В заявках РСТ WO 98/57649 и WO 99/03476 описан состав на основе сочетания чувствительного к инсулину препарата типа тиазолидиндиона и средства, усиливающего секрецию инсулина типа сулфонилмочевины. В системе по заявке РСТ WO 99/03477 описан способ лечения сахарного диабета и связанных с ним состояний с использованием состава на основе сочетания чувствительного к инсулину препарата, средства, усиливающего секрецию инсулина, и противогипергликемического лекарственного средства на основе бигуанида. В качестве чувствительного к инсулину препарата, используемого в этом сочетании, применяется тиазолидиндион типа троглитазона, циглитазона, розиглитазона, пиоглитазона или энглитазона, а в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина - сулфонилмочевина или репаглинид. Таким образом, в заявке описывается сочетание тиазолидиндиона, сулфонилмочевины или репаглинида и бигуанида. В заявке говорится, что заявленное сочетание обладает синергическим эффектом при приеме в виде единичной дозировки, и поэтому количество каждого требуемого лекарственного средства снижается. Однако все лекарственные средства выделяются обычным образом, что снижает гибкость при введении препарата.

В заявке РСТ WO 99/03478 рассматривается способ лечения сахарного диабета и связанных с ним состояний с помощью состава на основе сочетания чувствительного к инсулину препарата, средства, усиливающего секрецию инсулина, и ингибитора на основе альфа-глюкозидазы. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион, в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина - сулфонилмочевина или репаглинид, в то время как ингибитор на основе альфа-глюкозидазы выбирается из акарбозы, эмиглитата и миглитола. В заявке указывается, что такое сочетание обладает полезным влиянием на гликемический контроль в результате синергического эффекта и также обладает минимальными побочными эффектами. Однако изобретение не обеспечивает раздельную доставку лекарственных средств на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств, при этом одно антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно, а другое антидиабетическое средство(а) выделяется с заданной отсрочкой.

В патенте США №6011049 рассматривается состав, включающий сочетание синергических количеств сулфонилмочевины, тиазолидиндиона (глитазон) антидиабетического лекарственного средства и бигуанида. В патенте говорится, что так как нестимулируемая инсулинная секреторная способность бета-клеток является очень низкой при ИНСД, то изменение только инсулинорезистентности дает только частичные преимущества. Поэтому система поддерживает уровень стимулируемой секреции инсулина с помощью сулфонилмочевины при добавлении глитазона для улучшения чувствительности к инсулину, обеспечивая, таким образом, уровень гликемического контроля, который нельзя получить при использовании только одного из препаратов. Однако в изобретении не предлагается система раздельной доставки лекарственных средств на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств.

В патенте РСТ WO 98/56378 для изготовления препарата, готового стимулировать связанную с приемом пищи секрецию инсулина с целью лечения возникающей после приема пищи гипергликемии у ИНСД пациентов, предложено лекарственное средство кратковременного действия, понижающее содержание сахара в крови, способное стимулировать секрецию инсулина из бета-клеток. В данной системе используется репаглинид или сочетание репаглинида со средствами долговременного действия, понижающими содержание сахара в крови, типа метформина, сулфонилмочевины или троглитазона. В патенте говорится о том, что репаглинид стимулирует эндогенную секрецию инсулина, связанную с приемом пищи, в то время как метформин увеличивает чувствительность ткани к инсулину, данное сочетание значительно повышает гликемический контроль. Данное сочетание применяется во время приема пищи. Однако данное изобретение не обеспечивает раздельной доставки лекарственных средств в виде состава на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств таким образом, чтобы одно антидиабетическое лекарственное средство выделялось бы мгновенно, а другое антидиабетическое средство (другие антидиабетические средства) выделялось бы с заданной отсрочкой.

В патенте США №6166043 (далее - '043) предлагается способ снижения количества активных компонентов, вводимых пациенту с диагнозом диабета, который включает применение терапевтически эффективного количества средства, усиливающего чувствительность к инсулину, в сочетании с бигуанидом. В качестве рассматриваемого в системе средства, усиливающего чувствительность к инсулину, применяется тиазолидиндион, выбираемый из группы, в состав которой входит пиоглитазон и троглитазон, при этом бигуанид выбирается из группы, в состав которой входит метформин, фенформин и буформин. Данное сочетание вводится пациенту в виде смеси, или лекарственные средства вводятся независимо друг от друга, при этом и то и другое лекарственное средство выделяется мгновенно.

В патенте США №6172090 (далее - '090) рассмотрен способ уменьшения побочных эффектов от введения активных компонентов пациенту с диабетическим диагнозом, который включает введение упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества средства, усиливающего чувствительность к инсулину в сочетании с бигуанидом. Так же как и в патенте '043, описано сочетание тиазолидиндиона типа пиоглитазона или троглитазона и бигуанида типа метформина, фенформина или буформина, которые вводятся независимо друг от друга или в смеси.

В этом изобретении тиазолидиндион и бигуанид выделяются мгновенно после перорального приема препарата.

В патенте США №6153632 (далее - '632) описан состав для лечения сахарного диабета, включающий терапевтически эффективное количество чувствительного к инсулину препарата и терапевтически эффективное количество антидиабетического лекарственного средства, причем последний выбирается из группы препаратов, в состав которой входит перорально вводимый инсулин, инъецируемый инсулин, сулфонилмочевина, бигуанид и ингибитор на основе альфа-глюкозидазы. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион. Как одно, так и другое антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема состава.

В заявке РСТ WO 98/57634 (далее - '634) рассмотрен способ лечения сахарного диабета и связанного с ним состояния, включающий применение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества чувствительного к инсулину препарата и противогипергликемического лекарственного средства на основе бигуанида. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион. В данном изобретении как одно, так и другое антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно.

В заявке РСТ WO 00/28989 рассматривается фармацевтический состав, включающий чувствительный к инсулину препарат и другое антидиабетическое лекарственное средство и их фармацевтически приемлемый носитель, при этом данный состав обеспечивает модифицированное выделение хотя бы чувствительного к инсулину препарата и другого антидиабетического лекарственного средства. Модифицированное выделение может быть с отсроченным выделением с использованием состава, устойчивого к действию желудочного сока, или с продленным выделением с использованием расщепляемой, нерасщепляемой или эродирующей матрицы, или состава с контролируемым выделением. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион, в то время как другое антидиабетическое лекарственное средство выбирается из группы препаратов, в которую входит ингибитор на основе альфа-глюкозидазы, бигуанид и средство, усиливающее секрецию инсулина, при этом в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина, используется сулфонилмочевина, репаглинид или натеглинид. В патенте говорится о том, что данное сочетание обеспечивает эффективную доставку антидиабетических лекарственных средств, обеспечивая при этом эффективный гликемический контроль, и не имеет никаких неблагоприятных эффектов. Однако изобретение не обеспечивает раздельной доставки лекарственных средств на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств таким образом, чтобы одно антидиабетическое лекарственное средство выделялось бы мгновенно, а другое антидиабетическое средство (другие антидиабетические средства) выделялось бы с заданной отсрочкой.

Многие прототипы относятся к фармацевтическим составам, из которых лекарственное средство выделяется после задержки. Некоторые прототипы с выделением лекарственных средствах спустя заданное время описаны в патенте США №3247066; в ирландской заявке IE 902533; в патенте США №4871549; в патенте США №5229131; в публикации РСТ WO 99/18938 и в публикации РСТ WO 00/74655. Все они относятся к системам, состоящим из сердцевины, которая после впитывания окружающей жидкости набухает, и из оболочки, которая разрывается под давлением набухшей сердцевины. Однако ни в одном из этих прототипов не описывается система раздельной доставки лекарственных средств, предназначенная для обеспечения необходимого контроля за заболеванием, включая:

а. первый состав, включающий одно первое терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, и

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному и при этом механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием. В частности, ни в одном из прототипов не говорится о том, что это принесло бы пользу лечению сахарного диабета при пероральном приеме системы раздельной доставки лекарственных средств, включающей одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема. Кроме того, не рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств, которая обеспечивает мгновенное выделение, по крайней мере, одного первого терапевтически активного лекарственного средства после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до приема пищи, и выделяет, по крайней мере, одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство во время приема пищи. В прототипах, рассмотренных в патенте США №3247066, в европейской заявке 1123700, в патенте США №5260069 и в патенте США №4871549, рассматриваются системы, отличные от системы по настоящему изобретению тем, что они относятся к формам дозировки с контролируемым выделением. При этом доза лекарственного средства делится на множество единиц и нет никакой гарантии, что данная единица разорвется в заданное время надежным образом. По статистике разные единицы разрываются в разное время и, таким образом, в среднем через некоторое время обеспечивается контролируемое выделение активного компонента. В соответствии с настоящим изобретением в одной-единственной единице содержится общее количество активного компонента, которое предназначено для выделения в заданное время. Важным требованием использования таких систем применительно к большому количеству пациентов является то, что система должна доставить лекарственное средство в определенное время надежным образом большому количеству пациентов, применяющих эту систему. Таким образом, оболочка должна разрываться надежно, сердцевина должна немедленно разрушаться, после чего лекарственное средство должно надежно выделяться в импульсном режиме. Например, если в пяти-десяти случаях из ста оболочки не раскрываются или не разрываются в определенное время, но разрыв занимает значительно более длительное время при тестировании перемешиванием в различных режимах перемешивания и в различных водяных составах, то нет уверенности в том, что данный разрыв произойдет в заданное время. Кроме того, если на выделение до разрыва может влиять изменение уровня рН, то нет уверенности в том, что выделение произойдет в заданное время. Кроме того, если происходит разрыв оболочки, но терапевтически активное лекарственное средство не выделится в импульсном режиме изо всех или из некоторых единиц, то нет уверенности в том, что произойдет выделение в импульсном режиме в заданное время. В прототипах типа WO 99/18938, WO 00/74655 и IE 902533 не упоминается надежность разрыва или выделения из большого количества таблеток или процесс оптимизации составов с целью обеспечения надежного разрыва или надежного выделения при большом количестве таблеток. В патенте США №5229131 приводится большое количество данных по доле таблеток, раскалывающихся через 30 минут и 60 минут, и по доле таблеток, выделяющих свое содержание через 60 минут и 120 минут (Таблицы 12-18). Таблетки не обеспечивают надежного разрыва, как предусмотрено составом по настоящему изобретению, при этом 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±50% времени разрыва оболочки. Несмотря на то что имеется множество прототипов, тем не менее, не существует коммерчески успешных систем, которые обеспечивают раздельную доставку лекарственных средств надежным образом.

В прототипах не упоминаются составы или системы, содержащие состав на основе сочетания двух или большего количества терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется с отсрочкой или через заданный интервал.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя заданное время после перорального приема, при этом два или большее число терапевтических активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному, но механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выд