Применение оксазолидинон-хинолиновых гибридных антибиотиков для лечения сибирской язвы и других инфекций

Применение оксазолидинон-хинолиновых гибридных антибиотиков для лечения сибирской язвы и других инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение описывает применение соединений, в которых фармакофоры хинолона и оксазолидинона химически связаны посредством линкера, который устойчив в физиологических условиях, для лечения сибирской язвы и других инфекций.

Сибирская язва - это острое инфекционное заболевание, вызываемое спорообразующей бактерией Bacillus anthracis. Сибирская язва обычно наиболее часто встречается у диких и домашних низших позвоночных животных (крупного рогатого скота, овец, коз, верблюдов, антилоп и других травоядных животных), но она может также встречаться у людей, когда они соприкасаются с инфицированными животными или тканями инфицированных животных. Этиологический агент сибирской язвы Bacillus anthracis представляет собой большую грамположительную неподвижную спорообразующую бактериальную палочку. Тремя факторами вирулентности Bacillus anthracis являются токсин отека, летальный токсин и капсульный антиген. Человеческая сибирская язва имеет три основных клинических формы: кожную, ингаляционную, желудочно-кишечную. Оставленная без лечения сибирская язва во всех формах может привести к сепсису и летальному исходу. Недавно сибирская язва вызвала значительный интерес, потому что считается, что она является потенциальным агентом для применения в бактериологической войне.

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединений формулы (I) для лечения сибирской язвы и других инфекций;

где А означает непосредственную связь, NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, PO₄, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СО-O-, -NH-CO-O-, -O-Z-гетероциклоалкилен, алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкиниленовую группу, гетероалкиленовую группу, ариленовую группу, гетероариленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу, алкилариленовую группу или гетероарилалкиленовую группу или комбинацию двух или нескольких этих атомов или групп;

L выбирают из следующих групп:

Х означает CR5 или азот;

Y означает CR6 или азот;

U означает фтор или хлор;

Z означает (С₁-С₄)алкиленовую группу, (С₂-С₄)алкениленовую группу, (С₂-С₄)алкиниленовую группу или (С₁-С₄)гетероалкиленовую группу, все из которых могут быть замещены одной или несколькими гидрокси- или аминогруппами;

n означает 0, 1, 2 или 3;

R1 означает водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу;

R2 означает водород, фтор или хлор;

R3 означает водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу; все из которых могут быть замещены одним, двумя или несколькими такими атомами галоида, как фтор или хлор;

R4 означает гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу;

R5 означает водород, фтор, хлор, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу, или

R3 и R5 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу, или быть частью циклоалкиленовой или гетероциклоалкиленовой группы; в случае, когда R3 не означает водород и R5 не означает водород, фтор, гидроксигруппу, аминогруппу или хлор;

R6 означает водород, фтор, хлор или ОМе;

R8 означает (С₁-С₆)гетероалкильную или гетероарилалкильную группу; или их фармакологически приемлемой соли, сольвата, гидрата или композиции. Следует признать, что некоторые соединения формулы (I), (II) или (III) по настоящей заявке могут иметь таутомерные формы, из которых только одна может быть особо упомянута или изображена в следующем описании, различные геометрические изомеры (которые обычно обозначаются как цис/транс-изомеры или более часто как (E)- и (Z)-изомеры) или различные оптические изомеры как результат наличия одного или нескольких хиральных атомов углерода (которые обычно называются по номенклатуре Кана-Ингольда-Прелога или как система R/S). Кроме того, некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Все эти таутомерные формы, геометрические или оптические изомеры (а также рацематы и диастереомеры) и полиморфные формы включены в изобретение.

Термин «алкил» относится к насыщенной или ненасыщенной (т.е. алкенильной или алкинильной) алкильной группе с линейной или разветвленной цепочкой, содержащей от одного до десяти, предпочтительно от одного до шести углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2,2-диметилбутил, н-октил; этенил (винил), пропенил (аллил), изопропенил, и-пентил, бутенил, изопренил или гекса-2-енил; этинильная, пропинильная или бутинильная группы. Любая алкильная группа, определенная в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, аминогруппой, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой или нитрогруппой.

Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к ненасыщенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепочкой (имеющей одну, две или несколько двойных и/или тройных связей, к алкенилу, предпочтительно имеющему одну или две двойных связи, и к алкинилу, предпочтительно имеющему одну или две тройных связи), содержащей от двух до десяти, предпочтительно от двух до шести атомов углерода, например: этенил (винил), пропенил (аллил), изопропенил, н-пентенил, бутенил, изопренил или гекса-2-енил; этинильная, пропинильная или бутинильная группа. Любая алкенильная или алкинильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, аминогруппой, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой или нитрогруппой.

Термин «гетероалкил» относится к алкильной группе, как определено в контексте, в которой один или несколько атомов углерода замещены атомами кислорода, азота, фосфора или серы, например алкоксигруппа, такая как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси, алкоксиалкильная группа, такая как метоксиметильная, этоксиметильная, 1-метоксиэтильная, 1-этоксиэтильная, 2-метоксиэтильная или 2-этоксиэтильная, алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, диметиламино или диэтиламино, алкилтиогруппа, такая как метилтио, этилтио или изопропилтио, или цианогруппа. Термин может также относиться к одной из упомянутых выше групп, содержащих кетогруппу. Кроме того, термин «гетероалкил» относится к группе, происходящей от карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты, такой как ацетил, пропионил, ацетилокси, пропионилокси, ацетиламино или пропиониламино, к карбоксиалкильной группе, такой как карбоксиметил, карбоксиэтил или карбоксипропил, к карбоксиалкильному эфиру, алкилтиокарбоксаминогруппе, алкоксииминогруппе, алкиламинотиокарбоксаминогруппе или алкоксикарбониламиногруппе. Любая гетероалкильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, аминогруппой, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой или нитрогруппой.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной (имеющей одну, две или несколько двойных и/или тройных связей) циклической группе с одним, двумя или несколькими кольцами, содержащими 3-14 кольцевых атомов углерода, предпочтительно от пяти или шести до десяти кольцевых атомов углерода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, тетралиновая, циклопентенильная или циклогекс-2-енильная группы. Любая циклоалкильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, гидроксигруппой, тиогидроксигруппой, азидогруппой, нитрогруппой, алкильными группами, такими как метил или этил, гетероалкильными группами, такими как метокси, метиламино, диметиламино, циано, или группой формулы - OR7, где R7 означает водород, группой формулы РО₃R⁹ ₂ или SO₃R¹⁰, или гетероалкильной группой, содержащей по меньшей мере одну гидроксигруппу, аминогруппу, группу SO₃R¹⁰, группу РО₃R⁹ ₂ или группу СООН, где R⁹ означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил и где R¹⁰ означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил.

Термин «гетероциклоалкил» относится к циклоалкильной группе, как определено в контексте, где один, два или несколько кольцевых атомов углерода замещены одним, двумя или несколькими атомами кислорода, азота, фосфора или серы или группами S(O)_1-2, например пиперидиногруппой, морфолиногруппой или пиперазиногруппой, предпочтительно такие группы содержат 1 или 2 атома азота.

Термин «арил» относится к ароматической циклической группе с одним, двумя или несколькими кольцами, имеющими 5-14 кольцевых углеродных атомов, предпочтительно от пяти или шести до десяти кольцевых атомов углерода, например фенильная или нафтильная группы. Любая арильная группа, как определено в контексте, может быть замещена одним, двумя или несколькими заместителями, например фтором, хлором, бромом, йодом, гидроксигруппой, аминогруппой, тиогидроксигруппой, азидогруппой, нитрогруппой, алкильными группами, такими как метил или этил, гетероакильными группами, такими как метокси, метиламино, диметиламино или циано.

Термин «гетероарил» относится к арильной группе, как определено в контексте, где один, два или несколько кольцевых атомов углерода заменены атомом кислорода, азота, бора, фосфора или серы, например пиридильная, имидазолильная, пиразолильная, хинолинильная, изохинолинильная, пирролильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, 1,2,3-триазолильная, 1,2,4-триазолильная, оксадиазолильная, тиадиазолильная, индолильная, индазолильная, тетразолильная, пиразинильная, пиримидинильная и пиридазинильная группы.

Термины «арилалкил», «алкиларил», «гетероарилалкил» и «гетероалкиларил» относятся к заместителям, которые включают как арильную или, соответственно, гетероарильную, а также алкильную, так и/или гетероалкильную, и/или циклоалкильную, и/или гетероциклоалкильную группы.

Предпочтительными вариантами воплощения по настоящему изобретению являются соединения формулы (I), где А означает связь, NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, PO₄, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СО-O-, -NH-CO-O-, алкиленовую группу, алкениленовую группу, алкиниленовую группу, гетероалкиленовую группу, ариленовую группу, гетероариленовую группу, циклоалкиленовую группу, гетероциклоалкиленовую группу, алкилариленовую группу или гетероарилалкиленовую группу или комбинацию из этих двух или несколько атомов или групп;

L означает О;

Х означает CR5 или азот;

Y означает CR6 или азот;

U означает фтор или хлор;

n означает 0, 1, 2 или 3;

R1 означает водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу;

R2 означает водород, фтор или хлор;

R3 означает водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу;

R4 означает гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу;

R5 означает водород, фтор, хлор, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу, или

R3 и R5 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу или быть частью циклоалкиленовой или гетероциклоалкиленовой группы; в случае, когда R3 не означает водород, а R5 не означает водород, фтор, гидроксигруппу, аминогруппу или хлор;

R6 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу; или их фармакологически приемлемая соль, сольват, гидрат или композиция для лечения сибирской язвы.

Предпочтительными и/или полезными вариантами воплощения по изобретению являются объекты зависимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительными являются соединения формулы (I),

где R1 означает водород или аминогруппу (особенно водород).

Далее, предпочтительными являются соединения формулы (I),

где R2 означает водород или фтор (особенно фтор).

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),

где R3 означает этильную, 2-пропильную, (С₃-С₆)циклоалкильную, фенильную или пиридильную группу. Все данные группы могут быть замещены одним, двумя или несколькими атомами фтора или аминогруппами.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),

где R3 означает циклопропильную группу.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где R3 и R5 образуют вместе мостик формулы -O-CH₂-N(Me)- или -О-СН₂-CH(Ме)-. При этом предпочтительной стереохимией при хиральном центре является таковая, дающая (S)-конфигурацию в конечном соединении.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где R4 означает группу формулы -NHCOCH=CH-арил, -O-гетероарил (особенно -окса-3-оксазол), -NHSO₂Me, -NHCOOMe, NHCS₂Me, NHCSNH₂, -NHCSOMe или -NHCOMe.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R4 означает ацетиламиногруппу.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых абсолютной конфигурацией при С-5 оксазолидинонового кольца является (5) - конфигурация, согласующаяся с системой номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), где R5 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами фтора или трифторметильной группой.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где Х означает азот или СН.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где Y означает азот или CF (особенно CF).

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где n означает 0.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А означает связь.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А означает группу формулы

где группа В означает NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, алкилен, который может быть замещен одним, двумя или несколькими атомами фтора, или гетероалкиленовую группу, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или при необязательно присутствующих атомах азота алкильной или ацильной группой;

группы D означают независимо друг от друга необязательно аннелированные гетероциклоалкиленовые группы с 1, 2, 3 или 4 атомами азота, гетероциклоалкиленовые группы, каждая из которых может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или каждая из которых может быть замещена по одному, двум, трем или четырем атомам азота алкильной или ацильной группой;

группы Е означают независимо друг от друга NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, алкилен, который может быть замещен одним, двумя или несколькими атомами фтора, или гетероалкиленовую группу, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или при необязательно присутствующих атомах азота алкильной или ацильной группой;

группы G означают независимо друг от друга необязательно аннелированные гетероциклоалкиленовые группы с 1, 2, 3 или 4 атомами азота, гетероциклоалкиленовые группы, из которых каждая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или каждая может быть замещена при одном, двум, трем или четырем атомам азота алкильной или ацильной группой;

группа К означает NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, алкилен, который может быть замещен одним, двумя или несколькими атомами фтора, или гетероалкиленовую группу, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора и/или при необязательно присутствующем атоме азота алкильной или ацильной группой; и

m означает 1, 2, 3 или 4.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А означает циклоалкиленовую или алкилциклоалкиленовую группу, которая содержит 2, 3 или 4 гетероатома (предпочтительно кислород, азот и серу) и может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора, а атомы азота могут быть замещены алкильной или ацильной группой. Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А выбирают из следующих групп, которые могут быть в дальнейшем замещены одним, двумя или несколькими атомами фтора или алкильной группой, которая может быть замещена одним, двумя или несколькими атомами фтора, и где аминогруппы могут быть замещены алкильной или ацильной группой:

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А означает группу формулы -V-W-, в которой V означает непосредственную связь или группу формулы NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, PO₄, -NH-CG-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СН₂-, -СО-O-, -(СН₂)_1-3-О-, -СН-СН-С(О)- или -NH-CO-O-, и

W означает гетероциклоалкильную группу с 4-7 кольцевыми атомами или алкилгетероциклоалкильную группу с 4-7 кольцевыми атомами и 1-4 атомами углерода в алкильной цепи; все эти группы могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 атомами фтора, метильной группой или метоксигруппой. Затем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А означает группу формулы

где V означает группу формулы NH, О, S, SO, SO₂, SO₂NH, PO₄, -NH-CO-NH-, -CO-NH-, -СО-, -СН₂-, -СО-O-, -(CH₂)_1-3-O-, -СН=СН-С(O)- или -NH-CO-O-;

а означает 0, 1, 2, 3 или 4;

b означает 0, 1, 2, 3 или 4;

с означает 0, 1, 2, 3 или 4, и 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены фтором, метильной группой или метоксигруппой.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, как описано в заявке, где V означает NH, О, S, SO или SO₂.

Особенно предпочтительными являются соединения, как описано в заявке, где V означает О или NH;

а означает 0 или 1;

b означает 1 или 2, и

с означает 1 или 2.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, как описано в заявке,

где А означает группу формулы OCH₂Het,

где Het означает необязательно замещенную гетероциклоалкиленовую группу с 4, 5, 6 или 7 кольцевыми атомами.

Другим предпочтительным вариантом воплощения по настоящему изобретению являются соединения формулы (II):

где L выбирают из следующих групп:

Х означает CR5 или азот;

Y означает CR6 или азот;

Z означает (С₁-С₄)алкиленовую группу, (С₂-С₄)алкениленовую группу, (С₂-С₄)алкиниленовую группу или (С₁-С₄)гетероалкиленовую группу, все из которых могут быть замещены одной или несколькими гидроксигруппами

или аминогруппами;

b означает 1, 2 или 3;

с означает 1, 2 или 3;

R1 означает водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу;

R2 означает водород, фтор или хлор;

R3 означает водород, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, гетероалкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, алкиларильную группу или гетероарилалкильную группу; все из которых могут быть замещены одним, двумя или несколькими атомами галоида, как фтор или хлор;

R5 означает водород, фтор, хлор, гидроксигруппу, аминогруппу, алкильную группу или гетероалкильную группу, или

R3 и R5 могут быть связаны через алкиленовую, алкениленовую или гетероалкиленовую группу или быть частью циклоалкиленовой либо гетероциклоалкиленовой группы; в случае если R3 не означает водород, а R5 не означает водород, фтор, гидроксигруппу, аминогруппу или хлор;

R6 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу;

R7 означает водород, группу формулы РО₃R⁹ ₂ или SO₃R¹⁰ или гетероалкильную группу, содержащую по меньшей мере одну гидроксигруппу, аминогруппу, группы SO₃R, РО₃R⁹ ₂ или группу СООН, где R⁹ означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил и

где R¹⁰ означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил;

R8 означает (С₁-С₆)гетероалкильную или гетероарилалкильную группу; или их фармакологически приемлемая соль, сольват, гидрат или композиция.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где R1 означает водород.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где R2 означает фтор или водород.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), где

R3 означает этильную, 2-пропильную, (С₃-С₆)циклоалкильную, фенильную или пиридильную группу. Все эти группы могут быть замещены одним, двумя или несколькими атомами фтора или аминогруппами. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II),

где R3 означает циклопропильную группу.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (II),

где R3 и R5 образуют вместе мостик формулы -O-CH₂-N(Me)- или -О-СН₂-СН(Ме)-.

При этом предпочтительной стереохимией при хиральном центре является стереохимия, дающая (S)-конфигурацию в конечном соединении. Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II),

где R7 означает водород или группу формулы РО₃Н₂, SO₃R¹⁰, РО₃R⁹ ₂, СН₂ОРО₃Н₂ или СОСН₂СН₂СООН,

где R⁹ означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил и где

R¹⁰ означает водород, алкил, циклоалкил, арил, аралкил или образует вместе с кислородом, с которым он связан, сложный эфир существующей в природе аминокислоты или ее производное (например, диметиламиноглицин).

Затем предпочтительными являются соединения формулы (II),

где R⁸ означает группу формулы -CH₂NHCOCH=CHAryl, -СН₂О-гетероарил (особенно -окса-3-оксазол), -CH₂NHSO₂Me, -CH₂NHCOOMe, -CH₂NHCS₂Me, -CH₂NHCSNH₂, -CH₂NHCSOMe или -CH₂NHCOMe.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (II),

где L имеет следующую структуру:

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), где R5 означает водород, фтор, хлор или метоксигруппу, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами фтора.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где Х означает азот или СН.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (II), где Y означает СН.

Затем предпочтительными являются соединения формулы (II), где Z означает СН₂ или CH₂CH₂.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (III)

где Z означает СН₂ или СН₂СН₂;

Х означает СН, N или С-ОМе, и

R3 означает циклопропил или

Х означает CR5, и

R5 и R3 образуют вместе мостик формулы -О-СН₂-CH(Ме)-, где предпочтительной стереохимией при хиральном центре является стереохимия, дающая (S)-конфигурацию в конечном соединении, а

b, с и R7 являются такими же, как определено выше.

Настоящее изобретение относится также к фармакологически приемлемым солям или сольватам и гидратам, соответственно, и к композициям и лекарственным формам соединений формулы (I), (II) или (III). Настоящее изобретение описывает методики получения фармацевтически полезных агентов, которые содержат данные соединения, а также применение данных соединений для получения фармацевтически полезных агентов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), (II) или (III) в качестве активного агента и необязательно носители, и/или разбавители, и/или вспомогательные вещества. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также необязательно содержать дополнительные известные антибиотики.

Примерами фармакологически приемлемых солей достаточно основных соединений формулы (I) и соединений формулы (II) или (III) являются соли физиологически приемлемых таких минеральных кислот, как хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная и фосфорная кислоты; или соли таких органических кислот, как метансульфоновая, n-толуолсульфоновая, молочная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, янтарная, фумаровая, малеиновая и салициловая кислоты. Кроме того, достаточно кислые соединения формулы (I) могут образовать соли с щелочными или щелочно-земельными металлами, например натриевые, калиевые, литиевые, кальциевые или магниевые соли; аммониевые соли; или соли с органическими основаниями, например с метиламином, диметиламином, триметиламином, триэтиламином, этилендиамином, этаноламином, гидроксидом холина, меглюмином, пиперидином, морфолином, трис(2-гидроксиэтил)амином, лизином или аргинином; из которых все являются также дополнительными примерами солей соединений формул (II) или (III). Соединения формулы (I), (II) или (III) могут быть сольватированы, особенно гидратированы. Гидратирование может происходить в ходе процесса получения или как следствие гигроскопической природы первоначально безводных соединений формулы (I), (II) или (III). Соединения формулы (I), (II) или (III) содержат асимметрические атомы углерода и могут присутствовать или в виде ахиральных соединений, смесей диастереомеров, смесей энантиомеров, или в виде оптически чистых соединений.

Настоящее изобретение относится также к пролекарствам, которые состоят из соединения формулы (I), (II) или (III) и по меньшей мере из одной фармакологически приемлемой защитной группы, которая будет отщепляться при физиологических условиях, такой как алкоксигруппа, аралкилоксигруппа, ацильная группа, ацилоксиметильная группа (например, пивалоилоксиметильная группа), 2-алкил-, 2-арил- или 2-аралкилоксикарбонил-2-алкилиденэтильная группа, или ацилоксигруппа, как определено в контексте, например этокси, бензилокси, ацетил или ацетилокси или, в частности, для соединения формулы (I) для гидроксигруппы (ROH) сульфат, фосфат (ROPO₃ или ROCH₂ОРО₃), или эфир аминокислоты. Особенно предпочтительными являются пролекарства, полученные по гидроксигруппе соединения формулы (II) или (III), в которых R7 означает водород.

Как упоминалось выше, терапевтически полезные агенты, которые содержат соединения формулы (I), (II) или (III), их сольваты, соли или композиции, также включены в объем по настоящему изобретению. Как правило, соединения формулы (I), (II) или (III) будут вводиться с использованием известных и приемлемых способов, известных специалистам, или по одиночке, или в комбинации с каким-либо другим терапевтическим агентом. Такие терапевтически полезные агенты могут быть введены одним из следующих путей: пероральным путем, например, в виде таблеток, драже, таблеток с покрытием, пилюль, полутвердых субстанций, мягких или твердых капсул, например мягких или твердых желатиновых капсул, водных или масляных растворов, эмульсий, суспензий или сиропов; парентеральным путем, включая внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию, ректальным путем в виде суппозиториев, путем ингаляции или инсуффляции, например композиции в виде порошка, в виде микрокристаллов или в виде спрея (например, жидкого аэрозоля), трансдермальным путем, например, посредством системы трансдермальной доставки (TDS), такой как пластырь, содержащий активный ингредиент, или интраназальным путем. Для получения таких таблеток, пилюль, полутвердых субстанций, таблеток с покрытием, драже и твердых, например желатиновых, капсул терапевтически полезный продукт может быть смешан с фармацевтически инертными неорганическими или органическими наполнителями, как, например, лактоза, сахароза, глюкоза, желатин, солод, силикагель, крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли, снятое сухое молоко и тому подобное. Для получения мягких капсул можно использовать такие наполнители, как, например, растительные, вазелиновое, животные или синтетические масла, воск, жир, полиолы. Для получения жидких растворов, эмульсий или суспензий или сиропов можно использовать, например, воду, спирты, водный солевой раствор, водную декстрозу, полиолы, глицерин, липиды, фосфолипиды, циклодекстрины, растительное, вазелиновое, животное или синтетические масла. Особенно предпочтительными являются липиды, и более предпочтительными являются фосфолипиды (предпочтительно из природного источника; особенно предпочтительно с размером частиц между 300 и 350 нм), предпочтительно в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР) (рН 7-8, предпочтительно 7,4). Для суппозиториев можно использовать такие наполнители, как, например, растительные, вазелиновое, животные или синтетические масла, воск, жир и полиолы. Для аэрозольных лекарственных форм можно использовать сжатые газы, подходящие для этой цели, такие как, например, кислород, азот и диоксид углерода. Фармацевтически полезные агенты могут также содержать добавки для консервации, стабилизации, например ультрафиолетовые стабилизаторы, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, добавки для нанесения покрытия и антиоксиданты.

Суточная доза пациента примерно 1 мг до примерно 4000 мг, особенно примерно 50 мг до 3 г является принятой для обыкновенного специалиста в данной области, признающего, что доза будет зависеть также от возраста, состояний млекопитающих и типа заболеваний, подвергающихся лечению или предупреждению. Суточная доза может быть введена в виде одиночной дозы или может быть разделена на несколько доз. Может рассматриваться средняя одиночная доза примерно 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг и 2000 мг.

Изобретение относится также к способу лечения нарушения, выбранного из бактериальной инфекции и протозойной инфекции, и нарушений, связанных с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями у млекопитающего, рыбы или птицы, которые включают введение млекопитающему, рыбе или птице комбинации, содержащей соединение формулы (I), (II) или (III) и другой антибиотик, где количества соединения и другого антибиотика совместно терапевтически эффективны в лечении нарушения. В дальнейших вариантах воплощения изобретения соединение по изобретению может вводиться до, вместе или после другого антибиотика. Примеры соответствующих других антибиотиков включают, но без ограничения, β-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды.

Термин «лечение», как он использован в контексте, если не указано иначе, означает обратное развитие, смягчение, подавление прогрессирования или предотвращение нарушения или состояния, к которым такой термин применяется, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «обработка», как он использован в контексте, относится к акту лечения, как термин «лечение» определен непосредственно выше. Термины или словосочетания «инфекции», «бактериальные инфекции», «протозойные инфекции» и «нарушения, связанные с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями», как они использованы в контексте, если не указано иначе, включают следующие определения: пневмония, воспаление среднего уха, синуситы, бронхит, тонзиллит и мастит, связанные с заражением Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casselflavus, S.epidermidis, S.haemolyticus или Peptosfreptococcus spp.; фарингит, ревматическая лихорадка и гломерулонефрит, связанные с заражением Streptococcus pyogenes, стрептококками групп С и G, Corynebacferium diphtheriae или Acfinobacillus haemolyticum; инфекции респираторного тракта, связанные с заражением Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызванные S.aureus, S.haemolyficus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, включая штаммы, резистентные к известным антибактериальным препаратам, таким как, но без ограничения, Р-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; несложные инфекции кожи и мягкой ткани, абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с заражением Staphylococcus aureus, коагулаза-отрицательными стафиллококками (а именно S.epidermidis, S.hemolyticus и т.д.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококковыми группами С-F (небольшая колония стрептококков), голубовато-зелеными стрептококками, Corynebacterium minutissimum, Closfridium spp. или Bartonella henselae; несложные острые инфекции мочевого тракта, связанные с заражением Staphylococcus aureus, коагулаза-отрицательными видами стафилококков или Enterococcus spp.; уретриты и цервициты; передаваемые половым путем заболевания, связанные с заражением Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidurn, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheae; токсико-заболевания, связанные с заражением S. aureus (пищевое отравление и синдром токсического шока) или стрептококками групп А, В, и С; язвы, связанные с заражением Helicobacter pylori; системные лихорадочные синдромы, связанные с заражением Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с заражением Borrelia burgdorferi; конъюнктивит, кератит и дакроцистит, связанные с заражением Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeas, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae или Listeria spp.; заболевание диссеминированного комплекса Mycobacterium avium (MAC), связанное с заражением Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызванные Mycobacferium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.kansasii или M.chelonei; гастроэнтериты, связанные с заражением Campylobacter jejuni; кишечные простейшие, связанные с заражением Cryptosporidium spp.; внутридентинная инфекция, связанная с заражением голубовато-зеленым стрептококком; устойчивый кашель, связанный с заражением Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с заражением Closfridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистое заболевание, связанное с заражением Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Предпочтительным является применение соединения, соответствующего формуле (I), (II) или (III), для обработки инфекций, которые опосредованы грамотрицательными бактериями, такими как Е. coli, Klebsiella pneumoniae и другими бактериями семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria menigitidis, Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Mycoplasma spp.и Legionella pneumophilia или грамположительными бактериями, такими как Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Strep.pneumoniae, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и Listeria monocytogenes.

В дальнейшем изобретение описывается более подробно со ссылкой на примеры. Подразумевается, что эти примеры приводятся только для иллюстрации и не должны рассматриваться как какое-либо ограничение. Соединения в примерах синтезированы в соответствии с методиками, описанными в WO 03032962, WO 03031443, US 60/530822 и С.Hubschwerlen и др. Bioorg. Med. Chem. 11, 2003, c.2313-2319.

Соединения формулы (II) и (III) могут быть синтезированы в соответствии со следующей реакционной схемой:

Условия реакций

Стадия 1: СН₂Cl₂, КОН (50%), 3 ч, КТ; 97%. Стадия 2: Н₂, Pt/C, 20 ч, КТ; затем бензилоксикарбонилхлорид (Z-Cl), ацетон/вода, NaHCO₃, 12 ч, КТ, 98%. Стадия 3: н-BuLi, -60°С, 24 ч, 80%. Стадия 4: метансульфонилхлорил (MsCl), триэтиламин, СН₂Cl₂; 100%. Стадия 5: NaN₃ в ДМФА, 90°С, кат. Bu₄NI, 5 ч, 90%. Стадия 6: Н₂, Pd(OH)₂, ТГФ, МеОН, 24 ч, затем АсОН, Ас₂O, КТ, 2 ч, 70%. Стадия 7: ДМФА, NaH, 70°С, 12 ч, 75%. Стадия 8: Н₂, Pd(OH)₂, МеОН, ТГФ, 24 ч, КТ, 100%. Стадия 9: N-метилпирролидинон, 1-циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (коммерчески доступная), триметилсилилхлорид (TMS-C1), основание Хюнига или К₂СО₃, 80°С, 5 ч, 80%.

Примеры

Пример 1: 7-(