Оральные контрацептивы для предотвращения беременности и уменьшения предменструальной симптоматики

Оральные контрацептивы для предотвращения беременности и уменьшения предменструальной симптоматики

Реферат

Область техники

[0001] Данное изобретение относится к оральным контрацептивам, предотвращающим беременность и уменьшающим или исключающим предменструальную симптоматику, в том числе ПМС и ПМДР, а также к способу предотвращения беременности и уменьшения или исключения предменструальной симптоматики, в том числе ПМС и ПМДР.

Уровень техники

[0002] Менструальный цикл человека включает периодически повторяющуюся последовательность гормональных изменений, которые приводят к эпизодическому маточному кровотечению. Обычно каждый менструальный цикл имеет средний интервал от 21 до 35 дней, условно начинающихся с первого дня менструального потока и заканчивающийся в день перед следующим началом кровотечения.

Продолжительность менструального потока - обычно от 2 до 6 дней с потерей от 20 до 60 мл крови.

[0003] Менструальный цикл подразделяется на фолликулярные и лютеальные фазы, причем каждая соответствует изменениям, происходящим в яичнике. Эти фазы могут также быть описаны как пролиферативная или секреторная, в соответствии с изменениями, наблюдаемыми в маточном эндометрии (слизистой оболочке). Вариации в длительности цикла обычно являются следствием изменений в фолликулярной фазе, поскольку длительность лютеальной фазы остается сравнительно постоянной, от 12 до 16 дней.

[0004] В течение фолликулярной фазы созревает несколько первичных фолликул, предназначенных для дальнейшего роста и развития. Зернистые клетки в первичных фолликулах содержат рецепторы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. При стимуляции с помощью ФСГ зернистые клетки продуцируют ароматазу. Этот фермент преобразует андрогены - андростендион и тестостерон, вырабатываемые в качестве реакции на лютеинизирующий гормон (ЛГ) клетками оболочки, в эстрон и эстрадиол соответственно. Зернистые клетки реагируют на эстрадиол, вступая в митоз, с увеличением числа зернистых клеток и продукции эстрадиола. К 7 дню цикла один увеличивающийся первичный фолликул оказывается выбранным в результате неизвестных процессов для того, чтобы стать фолликулом, который высвобождает овоцит при овуляции.

[0005] Повышение в середине цикла содержания эстрадиола в плазме стимулирует большой выброс ЛГ в середине цикла. Эта волна ЛГ в середине цикла инициирует возобновление мейоза в пределах овоцита и лютеинизацию зернистых клеток в предовуляторном фолликуле.

Непосредственно перед овуляцией внешняя фолликулярная стена начинает растворяться, и овоцит высвобождается приблизительно в пределах от 24 до 36 часов с начала выброса ЛГ.

[0006] После овуляции зернистые клетки и окружающие текаклетки (клетки стенки) увеличиваются, накапливают липиды и превращаются в клетки лютеина. Это определяет начало лютеальной фазы менструального цикла. Эти клетки образуют новую васкуляризированную структуру, называемую желтым телом, которое вырабатывает эстрадиол и прогестерон. ЛГ сохраняет желтое тело в течение лютеальной фазы и, действуя через систему аденилциклазы, стимулирует продуцирование прогестерона. Если беременность не наступает, клетки лютеина дегенерируют, и уменьшенная секреция гормона предшествует менструации.

За менструацией немедленно следует начало другого менструального цикла.

[0007] Поскольку эндометриальная пролиферация служит для подготовки матки к предстоящей беременности, управление гормонами и маточной средой может обеспечить контрацепцию. Например, эстрогены, как известно, уменьшают секрецию ФСГ путем ингибирования по принципу отрицательной обратной связи. При некоторых обстоятельствах эстрогены могут также ингибировать секрецию ЛГ, также по принципу отрицательной обратной связи. При нормальных условиях выброс циркулирующего эстрогена, наблюдаемый непосредственно перед овуляцией, стимулирует выброс гонадотропинов, который происходит непосредственно перед овуляцией и приводит к ней. Высокие дозы эстрогена непосредственно после коитуса также могут предотвращать зачатие, вероятно вследствие помех для имплантации.

[0008] Прогестины могут также обеспечить контрацепцию. Эндогенный прогестерон после эстрогена отвечает за прогестатические изменения в эндометрии и циклические изменения клеток и ткани шейки и вагины. Введение прогестина делает цервикальную слизистую толстой, вязкой и клеточной, что, как полагают, препятствует переносу сперматозоидов. Введение прогестина также замедляет секрецию ЛГ и блокирует овуляцию у человека.

[0009] Наиболее распространенной формой оральной контрацепции является таблетка, в которой содержится комбинация эстрогена и прогестина, так называемый комбинированный противозачаточный препарат орального применения.

В качестве альтернативы имеются противозачаточные препараты, которые включают только прогестин.

Однако препараты на основе одного прогестина имеют более широкий спектр побочных эффектов, чем комбинированнные препараты, особенно большее количество прорыва кровотечений. В результате комбинированные препараты являются предпочтительными противозачаточными средствами орального применения, используемыми в настоящее время (Sheth et al., Contraception 25: 243 (1982)).

[0010] При установлении эстроген-прогестинового режима для оральных контрацептивов должны быть сопоставлены две главных проблемы. Во-первых, необходимо обеспечить эффективность и, во-вторых, необходимо предотвратить дальнейшую эрозию при управлении эндометрическим кровотечением. Вообще говоря, даже имеющиеся в продаже оральные контрацептивы с самой низкой дозировкой демонстрировали эффективность, однако во всех случаях проблемы с контролем кровотечения увеличивались по мере снижения дозировки, что проявлялось как в прорыве кровотечения (несвоевременные кровотечения или выделения), так и аменорее при прекращении приема в течение недели, "свободной от таблеток" (ожидаемая менструация).

[0011] В течение лютеальной фазы менструального цикла 75% женщин с регулярными менструальными циклами испытывает некоторые признаки предменструального синдрома (ПМС) - периодическая повторяющегося расстройства, включающего поведенческие, эмоциональные, социальные и физические симптомы (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48: 447-455 (1997)). Поведенческие, эмоциональные и социальные симптомы включают, не ограничиваясь ими, раздражительность, колебания настроения, депрессию, враждебность и социальную самоизоляцию. Физические симптомы включают, не ограничиваясь ими, вздутия, болезненность груди, миалгию, мигрень или головные боли и усталость. Истинный ПМС наблюдается только в течение лютеальной фазы менструального цикла с бессимптомным периодом в течение фолликулярной фазы. Этиология ПМС все еще неизвестна.

[0012] У части женщин с ПМС, приблизительно у 2-9%, наблюдаются симптомы, которые прежде всего связаны с серьезным нарушением настроения. Этим женщинам можно ставить диагноз предменструального дисфорического расстройства (ПМДР), которое определено в четвертом издании Справочника диагностики и статистики умственных расстройств (DSM-IV). Согласно DSM-IV женщина с ПМДР должна иметь, по крайней мере, пять предменструальных симптомов в течение лютеальной фазы, при этом по крайней мере один из симптомов является эмоциональным или "основным" симптомом. Основными симптомами должны быть раздражительность, гнев, колебание настроения, напряжение или депрессия (препятствующие повседневной деятельности), и они должны быть подтверждены предполагаемой ежедневной оценкой в течение, по крайней мере, двух циклов. Сообщают, что от трех до пяти процентов женщин с ПМС имеют ПМДР.

[0013] У части женщин, составляющей приблизительно 20% общего количества женщин с ПМС, наблюдается тяжелый ПМС. Эти женщины испытывают тяжелые эмоциональные симптомы, которые не подпадают под строгие критерии ПМДР, как определено в DSM-IV, но требуют медицинского обслуживания.

[0014] Симптомы ПМДР могут появиться в любом возрасте после менархе, но средний возраст его начала, по-видимому, составляет около 26 лет, и некоторые исследователи установили, что симптомы, такие как симптомы исчезновения эстрогена, связанные с предменструальной фазой, постепенно становятся более тяжелыми и, возможно, более длительными, через какое-то время. Предполагалось, что ухудшение могло происходить вследствие повторяющихся увеличений и уменьшений количества овариальных гормонов. Это подтверждается данными других культур: когда менструации нечасты, предменструальные симптомы редки.

Это также подтверждается данными, связывающими низкую численность потомства с риском ПМДР. При низкой численности потомства происходит большее число гормональных циклов, и, таким образом, женщина имеет большее количество значительных колебаний количеств прогестерона. Далее в некоторых исследованиях установлен более низкий процент предменструальных симптомов у женщин, использующих оральные контрацептивы, что вновь позволяет предполагать, что более кратковременное воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона является защитой от ПДМР (Yonkers К., J. Clin. Psychiatry 58 (Suppl. 14): 4-13 (1997)).

[0015] Подавление овуляции представляло собой важное обоснование использования гормональных средств лечения ПМС. Одним из способов ингибирования овуляции является использование оральных контрацептивов (ОКц). Комбинированные оральные контрацептивы ингибируют овуляцию, подавляя гонадотропины, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ). До настоящего времени опубликованы только два контролируемых исследования лечения ПМС при помощи оральных контрацептивов. Результаты показывают, что комбинированные оральные контрацептивы эффективно снижают физические симптомы (особенно болезненность груди и вздутие), но реакция в отношении смягчения психологических симптомов была менее ясной.

[0016] Терапевтические воздействия на женщин, соответствующих критериям ПМДР, включают селективные ингибиторы повторного накопления серотонина (СИПНС, SSRI), трициклические антидепрессанты и транквилизаторы, а также антидепрессант алпразолам (alprazolam, XaNax®). Эти воздействия продемонстрировали эффективность при минимальных побочных эффектах. Недавние исследования SSRI при низких дозах также оказались успешными.

[0017] Антидепрессанты, которые являются активными в отношении рецепторов серотонина, включают кломипрамин (clomipramine, ANAFRANIL®), флуоксетин (fluoxetine, PROZAC®), пароксетин (paroxetine, PAXIL®), сертралин (sertraline, ZOLOFT®), нефазодон (nefazodone, SERZONE®), фенфлурамин (fenfluramine, PONDIMIN®) и венлафаксин (venlafaxine, EFFEXOR®).

[0018] Единственным одобренным продуктом на сегодняшний день для лечения ПМДР является SSRI - флуоксетина хлоргидрат (SARAFEM®). Эффективность флуоксетина для лечения ПМДР была установлена в четырех рандомизированных испытаниях с плацебо-контролем. Доказано, что флуосетин в суточной дозе 20 мг или 60 мг превосходил плацебо в отношении уменьшения симптомов (Steiner et al., New Engl. J. Med. 332: 1529-34 (1995)). Однако комбинация орального контрацептива и флуоксетина не была исследована, так как женщины, которые принимали оральные контрацептивы, были исключены из исследования.

[0019] Задачей настоящего изобретения является создание комбинаций эстрогена и прогестина и/или режимов использования оральных контрацептивов, включая комбинации эстрогена и прогестина и/или режимы, которые включают антидепрессант, для одновременного уменьшения или исключения предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. Предложены два режима, так называемый 28-дневный режим и 91-дневный режим. 28-дневный режим дает женщинам возможность поддержания обычных 13 менструальных циклов в год при уменьшении или облегчении предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. 91-дневный режим дает женщинам возможность сохранения только 4 менструальных циклов в год при уменьшении или облегчении предменструальных симптомов (ПМС), включая ПМДР. Таким образом, 91-дневный режим увеличивает переносимость благодаря тому, что включает меньшее количество циклов остановки/запуска в год и также приводит к меньшему количеству потери крови, и гипотетически уменьшает предменструальные симптомы, включая ПМДР. Наличие меньшего количества менструальных интервалов может также улучшить образ жизни и повысить удобство. Этот и другие предметы изобретения станут очевидными для специалистов из следующего подробного описания.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] Настоящее изобретение касается женских оральных контрацептивов, которые предотвращают беременность и являются средством лечения ПМС, включая ПМДР. Изобретение также касается способа предотвращения беременности и лечения ПМС, включая ПМДР, таким образом, чтобы избежать полного отказа от приема эстрогена в конце периода лечения или между периодами лечения путем приема оральных контрацептивов. Предменструальные симптомы являются редкими, когда менструация является нечастой. Далее пользователи оральных контрацептивов имеют более низкие оценки предменструальных симптомов, и это снова позволяет предполагать, что более краткое воздействие пиков и спадов эндогенного прогестерона является защитой против ПМДР. В частности, изобретение касается способа предотвращения беременности, который включает применение одного из двух режимов приема комбинированных оральных контрацептивов. Кроме того, изобретение касается способа предотвращения беременности, который включает использование одного из двух режимов комбинированных оральных контрацептивов, которые содержат антидепрессант.

[0021] Изобретение касается оральных контрацептивов, которые предотвращают беременность и уменьшают или исключают ПМС, включая ПМДР. Предложены также способы использования этих оральных контрацептивов для предотвращения беременности и уменьшения или исключения ПМС, включая ПМДР. Более конкретно способы включают применение одного из нескольких режимов приема комбинированных оральных контрацептивов. Важно, что эти режимы не включают интервалы, свободные от таблеток, или интервалы приема плацебо (placebo).

[0022] Один вариант осуществления изобретения представляет собой так называемый двадцативосьмидневный режим, который дает женщинам возможность поддержания 13 менструальных циклов в год. В соответствии с настоящим изобретением женщина, нуждающаяся в контрацепции и лечении ПМС, включая ПМДР, принимает комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение от 21 до 26 последовательных дней, предпочтительно примерно 22-25 дней, с последующим приемом низких доз эстрогена в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 3 до 7 дней, более предпочтительно примерно 2-7 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела (levonorgestrel) соответственно.

[0023] В предпочтительном варианте осуществления женщины в период с 1 до 21 дня менструального цикла принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 22-28 дни цикла формы дозировки, которая содержит 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема показан в таблице 1. Таким образом, в 28-дневном плане режима имеется примерно 13 циклов воздействия и менструальных циклов в год.

[0024]

Таблица 1
План приема для 28-дневного режима
Дни	Гормон	Антидепрессант
1-21	150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола	Отсутствует
22-28	30 мкг этинилэстрадиола	Отсутствует

[0025] В другом варианте осуществления изобретения женщины, которым необходима контрацепция и лечение ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение 21-26 последовательных дней, предпочтительно примерно 22-25 дней, с последующим приемом эстрогена с низкой дозировкой в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно 3-7 дней, более предпочтительно примерно 2-7 дней, в сочетании с антидепрессантом флуоксетина гидрохлоридом, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно, и флуоксетина гидрохлорид используют в количестве примерно 5-120 мг. Можно начать с оральных контрацептивов с начальными дозами флуоксетина 5 мг или 10 мг/день во избежание проявления любых побочных эффектов, которые могут приводить к непереносимости. Далее доза может быть при необходимости увеличена. Флуоксетин можно также принимать периодически в течение поздней лютеальной фазы, которая обычно протекает в течение 1-2 недель перед менструацией. Кроме того, можно принимать однократную или еженедельную дозу флуоксетина примерно 90 мг.

[0026] В предпочтительном варианте осуществления изобретения в течение периода с 1 по 21 дни менструального цикла женщины принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 22-28 дни цикла формы дозировки, которая содержит 20 мг флуоксетина гидрохлорида и 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема представлен в таблице 2.

Таким образом, в плане 28-дневного режима имеется приблизительно 13 циклов воздействия и менструальных циклов в год.

[0027]

Таблица 2
План приема 28-дневного режима с использованием антидепрессанта
Дни	Гормон	Антидепрессант
1-21	150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола	Отсутствует
22-28	30 мкг этинилэстрадиола	20 мг флуоксетина гидрохлорида ежедневно или однократная доза 90 мг
		флуоксетина гидрохлорида или еженедельная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида

[0028] Еще одним вариантом осуществления изобретения является долговременный режим, который дает женщинам возможность снижения количества их менструальных периодов примерно до четырех раз в год. В соответствии с настоящим изобретением, женщины, которым необходима контрацепция и лечение ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение от 60 до 110 последовательных дней, предпочтительно приблизительно от 81 до 89 дней, с последующим приемом эстрогена в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 5 до 8 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно.

[0029] В предпочтительном варианте осуществления при 91-дневном режиме в течение периода с 1 по 84 дни менструального цикла женщины принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 85-91 дни цикла формы дозировки, который содержит 30 мкг этинилэстрадиола. Типичный план приема представлен в таблице 3. Таким образом, при 91-дневном режиме имеется только четыре цикла воздействия и менструальных цикла в год.

[0030]

Таблица 3
План приема при 91-дневном режиме
Дни	Гормон	Антидепрессант
1-84	150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола	Отсутствует
85-91	30 мкг этинилэстрадиола	Отсутствует

[0031] В дополнительном варианте осуществления изобретения женщины, нуждающиеся в контрацепции и лечении ПМС, включая ПМДР, принимают комбинированную форму дозировки эстрогена и прогестина, предпочтительно монофазно, в течение времени от 60 до 110 последовательных дней, предпочтительно примерно от 81 до 89 дней, с последующим приемом низкой дозы эстрогена и флуоксетина хлоргидрата в течение от 2 до 10 дней, предпочтительно примерно от 5 до 8 дней, при этом ежедневные количества эстрогена и прогестина являются эквивалентными примерно 5-50 мкг этинилэстрадиола и примерно от 0,025 до 10 мг, предпочтительно примерно от 0,05 до 1,5 мг левоноргестрела, соответственно, и количество флуоксетина хлоргидрата составляет примерно 5-120 мг. Можно начать с оральных контрацептивов с начальной дозировкой флуоксетина 5 мг или 10 мг/день во избежание любых активирующих побочных эффектов, которые могут приводить к несоблюдению. Дозировка затем может быть увеличена при необходимости. Флуоксетин можно также принимать периодически в течение поздней лютеальной фазы, которая обычно протекает в течение 1-2 недель перед менструацией. Кроме того, можно принимать однократную или еженедельную дозу флуоксетина - примерно 90 мг.

[0032] В предпочтительном варианте осуществления женщины с 1 по 84 дни менструального цикла принимают оральный контрацептив, содержащий 150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола, с последующим приемом в 85-91 дни цикла формы дозировки, которая содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 20 мг флуоксетина хлоргидрата. Типичный план приема представлен в таблице 4. Таким образом, при 91-дневном режиме имеется только четыре цикла воздействия и менструальных цикла в год.

[0033]

Таблица 4
План приема при 91-дневном режиме с использованием антидепрессанта
Дни	Гормон	Антидепрессант
1-84	150 мкг левоноргестрела и 30 мкг этинилэстрадиола	Отсутствует
85-91	30 мкг этинилэстрадиола	20 мг флуоксетина гидрохлорида ежедневно или однократная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида или еженедельная доза 90 мг флуоксетина гидрохлорида

[0034] Эстрогены, которые могут использоваться в качестве компонента в режимах согласно изобретению, могут быть любыми из обычно имеющихся в распоряжении. Как правило, эстроген может быть выбран из группы, включающей синтетические и природные эстрогены, включая стероидные и нестероидные эстрогены. Синтетические эстрогены могут быть выбраны, например, из группы, включающей этинилэстрадиол, этинодиола диацетат, местранол (mestranol) и квинэстранол (quinestranol). Особый интерес представляет 17а-этинилэстрадиол и его сложные и простые эфиры. Предпочтительным эстрогеном является 17а-этинилэстрадиол. Природные эстрогены могут включать, например, конъюгированные конские эстрогены, этерифицированные эстрогены, 17р-эстрадиол, валерат эстрадиола, эстрон, пиперазинэстрона сульфат, эстриол, эстриола сукцинат и полиэстрола фосфат.

[0035] Прогестиновым компонентом может быть любой компонент с прогестатической активностью.

Так прогестин может быть выбран из группы, включающей прогестерон и его производные, такие как, например, сложные эфиры 17-гидроксипрогестерона, сложные эфиры 19-нор-17-гидроксипрогестерона, 17а-этинилтестостерон и его производные, 17а-этинил-19-нор-тестостерон и его производные, норэтиндрон, норэтиндрона ацетат, этинодиола диацетат, дидрогестерон, метокси-прогестерона ацетат, норэтинодрел (norethynodrel), аллилэстренол (allylestrenol), линоэстренол (lynoestrenol), фуингестанола (fuingestanol) ацетат, медрогестон (medrogestone), норгестриенон (norgestrienone), диметидером (dimethiderome), этистерон (ethisterone), ципротерона (cyproterone) ацетат, левоноргестрел, dl-норгестрел, оксим d-17a-ацетокси-13,3-этил-17а-этинилгон-4-ен-3-она, ципротерона (cyproterone) ацетат, гестоден (gestodene), дезогестрел (desogestrel) и норгестимат (norgestimate). Предпочтительным прогестином является левоноргестрел.

[0036] Массовое соотношение активных ингредиентов, например этинилэстрадиола и левоноргестрела, составляет, по меньшей мере, 1:45 и предпочтительно составляет по меньшей мере 1:50. Предпочтительное количество этинилэстрадиола составляет примерно 10-50 мкг, а предпочтительное количество левоноргестрела - примерно 0,15-1,5 мг. Другие эстрогены отличаются по активности от этинилэстрадиола. Например, 30 мкг этинилэстрадиола примерно эквивалентно 60 мкг местранола (mestranol) или 2 г 17Р-эстрадиола. Аналогично другие прогестины отличаются по активности от левоноргестрела. Так 1 мг левоноргестрела примерно эквивалентен приблизительно 3,5 мг ацетата норэтиндрона или 1 мг дезогестрела (desogestrel) и 3-кетодезогестрела (3-ketodesogestrel) или приблизительно 0,7 мг гестодина (gestodene). Величины, указанные выше, приведены для этинилэстрадиола и левоноргестрела, и при использовании другого эстрогена или прогестина необходимо отрегулировать его количество на основании относительной активности. Корреляции по активности между различными эстрогенами и прогестинами известны. См., например, европейскую патентную заявку №0253607, которая полностью включена сюда путем ссылки на нее.

[0037] Предпочтительным антидепрессантом является флуоксетина гидрохлорид, хотя могут использоваться и другие антидепрессанты. Например, можно также использовать антидепрессанты алпразолам (alprazolam, XANAX®), кломипрамин (clomipramine, ANAFRANIL®), пароксетин (paroxetine, PAXIL®), сертралин (sertraline, ZOLOFT®), нефадозон (nefazodone, SERZONE®), фенфлурамин (fenfluramine, PONDIMIN®) и венлафаксин (venlafaxine, EFFEXOR®). Ежедневные количества этих антидепрессантов могут изменяться, в зависимости от используемого антидепрессанта, от 0,75 до 2 мг, от 10 до 20 мг или от 50 до 100 мг.

[0038] Каждый из описанных режимов предотвращает беременность и дополнительно уменьшает или исключает изнурительную предменструальную симптоматику.

[0039] Другие используемые эстрогены включают сложные эфиры эстрадиола, эстрона и этинилэстрадиола, такие как ацетат, сульфат, валерат или бензоат, конъюгированных конских эстрогенов, агностических антиэстрогенов и селективных модуляторов рецептора эстрогена.

Составы, выполненные согласно изобретению, можно вводить перорально, предпочтительно в таблетированной форме, парентерально, сублингвально, трансдермально, интравагинально, интраназально или буккально. Способ введения зависит от типов эстрогенов и прогестинов, используемых в составе, а также от количеств в единице дозировки. Большинство эстрогенов являются перорально активными, и этот путь введения является поэтому предпочтительным.

Способы трансдермального введения, включая связанные с ними способы производства таких систем, известны в технике. В этой связи можно привести ссылки на патенты США 4752478, 4685911, 4438139 и 4291014, содержание которых тем самым полностью включено сюда путем ссылки на них.

[0040] Фармацевтические составы или препараты, содержащие составы согласно изобретению и подходящий носитель, могут представлять собой твердые формы дозировки, которые включают таблетки, драже, капсулы, облатки, шарики, пилюли, порошки или гранулы; местные формы дозировки, которые включают растворы, порошки, жидкие эмульсии, жидкие суспензии, полутвердые вещества, мази, пасты, кремы, гели или желе, пенопродукты и формы с контролируемым высвобождением; составы для трансдермального введения, вагинальные кольца, буккальные составы; и парентеральные формы дозировки, которые включают растворы, суспензии, эмульсии или сухие порошки, включающие эффективное количество эстрогена, прогестина и антидепрессанта, как предлагается в данном изобретении.

[0041] В технике известно, что активные ингредиенты могут содержаться в таких составах в дополнение к фармацевтически приемлемым растворителям, наполнителям, дезинтегрирующим агентам, связующим компонентам, лубрикантам, поверхностно-активным веществам, гидрофобным наполнителям, водорастворимым наполнителям, эмульгаторам, буферам, гигроскопическим веществам, увлажнителям, солюбилизаторам, консервантам и т.п. Средства и методы введения известны в технике, и специалист может обратиться к различным справочникам по фармакологии для руководства. Например, можно указать "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); "Goodman & Gilman′s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980), or Remington′s Pharmaceutical Sciences, Osol, A., ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1980).

[0042] В общем случае составы готовят согласно традиционно известным процедурам в соответствии с методом введения. Таким образом, активные ингредиенты приготовлены согласно известным методам в фармацевтически приемлемой для введения форме. Эти ингредиенты в необходимых количествах объединены с соответствующими фармацевтическими носителями, такими как добавки, наполнители и/или вещества, улучшающие аромат. Эти вещества могут именоваться как растворители, связующие компоненты и лубриканты. Смолы, крахмалы и сахар также являются общими терминами. Типичными для этих типов веществ или наполнителей являются фармацевтические марки маннита, крахмала лактозы, стеарата магния, сахарината натрия, талька, целлюлозы, глюкозы, сахарозы, карбоната магния и т.п. Активный ингредиент (ингредиенты) может составлять примерно от 0,01% мас. до примерно 99,99% мас. от общего состава, а остальную часть составляет фармацевтически приемлемый носитель. Процентное содержание активного ингредиента (ингредиентов) может изменяться в зависимости от системы доставки или способа введения и его выбирают в соответствии с обычными методами, известными в технике.

[0043] В случае пероральной формы состава контрацептические препараты предпочтительно произведены в форме набора или упаковки, содержащей дозы для ежедневного приема, для обеспечения правильной последовательности приема. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения также предложена фармацевтическая упаковка, которая содержит контрацептивы комбинированного типа в многочисленных единицах дозировки в синхронизированной фиксированной последовательности, причем последовательность или расположение единиц дозировки соответствует ежедневным стадиям приема.

[0044] Например, фармацевтические составы могут быть предложены в форме набора, содержащего для 28-дневного режима, по меньшей мере, примерно 18, и предпочтительно по меньшей мере примерно 21 таблетки, и до 26 таблеток, предназначенных для приема внутрь в течение последовательных дней.

Предпочтительно прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 21 дня с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере. 7 дней с использованием таблеток, содержащих только эстроген. В другом предпочтительном варианте осуществления прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 21 дня с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и антидепрессант, например флуоксетина гидрохлорид. Для долговременного режима фармацевтический состав может быть предложен в форме набора, содержащего, по меньшей мере, примерно 60, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 81 - 89 таблеток, и до 110 таблеток, предназначенных для приема внутрь в течение последовательных дней. Предпочтительно прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 84 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток только с эстрогеном. В другом предпочтительном варианте осуществления прием является ежедневным в течение, по меньшей мере, 84 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и прогестин, а затем в течение, по меньшей мере, 7 дней с использованием таблеток, содержащих эстроген и антидепрессант, например флуоксетина гидрохлорид.

[0045] Эффективность воздействия 28-дневных и 91-дневных режимов на предменструальную симптоматику измерена с помощью психометрической шкалы, которая включают шкалы визуальной аналоговой самооценки (ВАС) и диаграмму или дневник перспективных ежедневных симптомов для оценки психологических и соматических симптомов. Вычисляют общий счет психологических и соматических симптомов. С помощью шкал ВАС измеряют напряжение, раздражительность, дисфорию, характер сна и питания, головную боль, вспучивание, боль и болезненность груди и симптомы увеличения веса.

[0046] С целью дальнейшего пояснения настоящего изобретения ниже приведены конкретные примеры его осуществления. Следует отметить, однако, что эти примеры приведены лишь в качестве иллюстрации и не предполагают ограничение объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

[0047] Пример 1: Мультицентровое рандомизированное клиническое испытание в Фазе III для оценки двух непрерывных режимов приема оральных контрацептивов женщинами с диагнозом предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР).

[0048] Клинический план и сущность

В мультицентровом рандомизированном клиническом испытании оценивали эффективность и безопасность трех режимов приема комбинированных оральных контрацептивов (ОК) для предотвращения беременности у сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 40 лет. Пациентов случайным образом выбирали в соотношении 1:1:1 для одного из следующих режимов:

[0049] - Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол (ЭЭ) 30 мкг, прием один раз в день в течение 84 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 30 мкг один раз в день в течение 7 дней (DP3-84/30);

- Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг, прием один раз в день в течение 84 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 10 мкг один раз в день в течение 7 дней (DP3-84/10); или

- Левоноргестрел 150 мкг/этинилэстрадиол 30 мкг, прием один раз в день в течение 25 дней в виде таблеток комбинированного средства для перорального приема, с последующим приемом этинилэстрадиола 30 мкг один раз в день в течение 3 дней (DP3-25/30).

[0050] Пациенты, случайно выбранные для DP3-84/30 или для DP3-84/10, участвуют в 4 циклах изучения лекарственного средства. Пациенты, случайно выбранные для DP3-25/30, участвуют в 13 циклах изучения лекарственного средства. Все пациенты получают терапию в течение примерно 1 года.

[0051] Координатор исследования или назначенный персонал регистрирует состояние пациента.

Пациентов случайным образом выбирали для одного из режимов лечения. Назначение группы лечения не показывали пациенту до подписания им информированного согласия.

[0052] Все пациенты, независимо от рандомизации, начинают исследование ОК-терапии в первое воскресенье, следующее с начала их менструального периода ("начинающие в воскресенье") и остаются как начинающие в воскресенье в течение всего исследования. Каждую из упаковок дозированных средств распределяют с упрощенным информационным листом пациента и более детальным вкладышем упаковки пациента (ВУП, PPI).

[0053] Все пациенты заполняют и загружают информацию, вводимую в электронный дневник. Оценки включают соответствие изучаемого лекарственного средства, использование дополнительных форм контрацепции, модели кровотечения, вес, оценка наличия и тяжести симптомов, связанных с менструациями, и лекарства, принимаемого для снятия этих симптомов. Информация будет автоматически зарегистрирована в электронном дневнике с помощью ряда предварительно запрограммированных вопросов.

[0054] Двести (200) пациентов в каждой подгруппе лечения предназначены для осуществления исследования. Уровень беременности рассчитан с использованием данных от пациентов в возрасте от 18 до 35 лет. Пациентов в возрасте от 36 до 40 лет также учитывают.

[0055] Критерии приемлемости включения пациентов

Пациенты должны отвечать следующим критериям, чтобы быть включенными в исследование:

1. Сексуально активные взрослые женщины (в возрасте от 18 до 40 лет), с детородным потенциалом, имеющие гетеросексуальные контакты с риском беременности, обладающие хорошим здоровьем и

- имеющие историю использования ОК в интервале, по меньшей мере, трех последовательных циклов с регулярными кровотечениями при устранении лекарств (кровотечения в свободном от пилюль интервале или в течение первых трех дней последующего цикла) до регистрации («непрерывные пользователи»), или

- не имеющие никакой предшествующей истории использования ОК («вновь начинающие»), или

- не имеющие никакой истории использования ОК в течение 6 месяцев до регистрации («предшествующие пользователи»).

2. Негативный анализ мочи на наличие беременности.

3. Подписанное информированное согласие.

4. Согласие использовать исследуемую терапию оральной контрацепции в качестве основного способа контроля рождаемости (СКР).

Критерии исключения:

Пациенты исключаются из исследования, если выполняется любой из следующих критериев:

1. История гиперчувствительности к эстрогеновому или