Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям, включая его разделенные энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты, и к фармацевтически приемлемым солям, имеющим формулу:

где Х представляет собой N или CR10; Y представляет собой NR3; R1, R2, R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, -SR11, -OR3, -NR3R4, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил; R7 представляет собой водород, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -OR11, C110алкила и С310циклоалкила; R3 представляет собой водород, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12 и -OR11; R4 представляет собой водород или C16алкил; R11 и R12 независимо представляют собой водород и низший алкил, и R14 представляет собой низший алкил; W представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С310циклоалкил), -С(O)(С110алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) или -С(O)(гетероциклил), где любые из указанных гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С310циклоалкил), -С(O)(С110алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил) возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, -NR3R4, -OR3 и C110алкила; где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С. Изобретение также относится к композициям, к способу ингибирования активности МЕК, к применению соединения по любому из пп.1-21 и 23-41, а также к способам получения промежуточных соединений. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в качестве ингибитора МЕК. 15 н. и 40 з.п. ф-лы, 34 ил.

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение, включая его разделенные энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, имеющее формулу: где Х представляет собой N или CR10;Y представляет собой NR3;R1, R2, R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, -SR11, -OR3, -NR3R4, С110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;R7 представляет собой водород, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -С(О)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -OR11, C110алкила и С3-C10циклоалкила;R3 представляет собой водород, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12 и -OR11;R4 представляет собой водород или C16алкил;R11 и R12 независимо представляют собой водород и низший алкил, и R14 представляет собой низший алкил;W представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С310циклоалкил), -C(O)(C110алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) или -С(O)(гетероциклил), где любые из указанных гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С310циклоалкил), -С(O)(С110алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил) возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, -NR3R4, -OR3 и C110алкила; гдегетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С.

2. Соединение по п.1, где Y представляет собой NH.

3. Соединение по п.2, где Х представляет собой CR10, и R10 представляет собой водород, галоген, метил или этил.

4. Соединение по п.3, где R9 представляет собой водород, галоген, метил или этил.

5. Соединение по п.4, где W выбран из гетероарила, C(O)OR3, C(O)NR3R4, C(O)NR4OR3 и C(O)NR4S(O)2R3, где любые из указанных гетероарила, C(O)OR3, C(O)NR3R4, C(O)NR4OR3 или C(O)NR4S(O)2R3 возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С14алкила.

6. Соединение по п.4, где W выбран из C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3, где любой из указанных C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3 возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С14алкила; иR3 выбран из водорода, С14алкила, С36циклоалкила и С36гетероциклоалкила, где любой из указанных С14алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из NR11R12 и OR11.

7. Соединение по п.4, где W выбран из , , , , и .

8. Соединение по п.1, где R7 представляет собой С14алкил, где указанный С14алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С310циклоалкила.

9. Соединение по п.1, где R8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11.

10. Соединение по п.9, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

11. Соединение по п.1, где R1 представляет собой галоген или метил, R2 представляет собой водород, и R8 представляет собой водород, галоген, метил или SR11.

12. Соединение по п.11, где Y представляет собой NH, R1 представляет собой галоген, R8 представляет собой галоген, R9 представляет собой С110алкил или галоген, и R2 находится в положении, смежном с Y, где R2 представляет собой Н.

13. Соединение по п.1, где Х представляет собой N.

14. Соединение по п.13, где R9 представляет собой водород, галоген, метил или этил.

15. Соединение по п.14, где W выбран из C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3, где любой из указанных C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3 возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С14алкила;R3 выбран из водорода, С14алкила, С36циклоалкила и С36гетероциклоалкила, где любые из указанных С14алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из NR11R12OR11.

16. Соединение по п.14, где W выбран из , , , , и .

17. Соединение по п.15, где R7 представляет собой С14алкил, где указанный С14алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С310циклоалкила.

18. Соединение по п.17, где R8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11.

19. Соединение по п.18, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

20. Соединение по п.17, где R1 представляет собой галоген или метил, R2 представляет собой водород, и R8 представляет собой водород, галоген, метил или SR11.

21. Соединение по п.20, где Y представляет собой NH, R1 представляет собой галоген, R8 представляет собой галоген, R9 представляет собой C110алкил или галоген, и R2 находится в положении, смежном с Y, где R2 представляет собой водород.

22. Композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора МЕК и включающая соединение по любому из пп.1, 2, 6, 8, 12 и 17 и фармацевтически приемлемый носитель.

23. Соединение, включая его разделенные энантиомеры, диастереоизомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли, имеющее формулу: где X представляет собой N или CR10;R1, R2, R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, -SR11, -OR3, -NR3R4, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил;R7 представляет собой водород, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12, -OR11, C110алкила и С310циклоалкила;R3 представляет собой водород, C110алкил, С310циклоалкил, С310циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, где любые из указанных алкильных, циклоалкильных, арильных, арилалкильных, гетероарильных, гетероарилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных фрагментов возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из оксо (при условии, что она не замещена на ариле или гетероариле), галогена, циано, нитро, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -SR11, -S(O)R14, -SO2R14, -NR11R12 и -OR11;R4 представляет собой водород или C16алкил;R11 и R12 независимо представляют собой водород и низший алкил, и R14 представляет собой низший алкил;W представляет собой гетероарил, гетероциклил, -C(O)OR3, -С(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С310циклоалкил), -C(O)(C110алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) или -С(O)(гетероциклил), где любые из указанных гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)NR4SO2R3, -С(O)(С310циклоалкил), -C(O)(C110алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил) возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, -NR3R4, -OR3 и С110алкила; гдегетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С,при условии, что когда Х представляет собой СН, W не может представлять собой С(O)арил или С(O)гетероарил, и дополнительно при условии, что когда Х представляет собой СН, W представляет собой C(O)OR3 и R9 представляет собой F, R7 не может представлять собой Н.

24. Соединение по п.23, где Х представляет собой CR10, и R10 представляет собой водород, галоген, метил или этил.

25. Соединение по п.24, где R9 представляет собой водород, галоген, метил или этил.

26. Соединение по п.25, где W выбран из гетероарила, C(O)OR3, C(O)NR3R4, C(O)NR4OR3 и C(O)NR4S(O)2R3, где любые из указанных гетероарила, C(O)OR3, C(O)NR3R4, С(O)NR4OR3 или C(O)NR4S(O)2R3 возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С14алкила.

27. Соединение по п.25, где W выбран из C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3, где любые из указанных C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3 возможно замещены одной или более чем одной группой, независимо выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и С14алкила; иR3 выбран из водорода, С14алкила, С36циклоалкила и С36гетероциклоалкила, где любые из указанных С14алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из NR11R12 и OR11.

28. Соединение по п.26, где R7 представляет собой С14алкил, где указанный С14алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С310циклоалкила.

29. Соединение по п.28, где R8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11.

30. Соединение по п.29, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

31. Соединение по п.28, где R1 представляет собой галоген или метил, R2 представляет собой водород, и R8 представляет собой водород, галоген, метил или SR11.

32. Соединение по п.31, где Y представляет собой NH, R1 представляет собой галоген, R8 представляет собой галоген, R9 представляет собой C110алкил или галоген, и R2 находится в положении, смежном с Y, где R2 представляет собой водород.

33. Соединение по п.31, где R1 представляет собой галоген, R8 представляет собой галоген, R9 представляет собой С110алкил или галоген, и R2 находится в положении, смежном с Y, где R2 представляет собой водород.

34. Соединение по п.23, где Х представляет собой N.

35. Соединение по п.34, где R9 представляет собой водород, галоген, метил или этил.

36. Соединение по п.35, где W выбран из C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3, где любые из указанных C(O)OR3, C(O)NHR3 и C(O)NHOR3 возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси и C14алкила; иR3 выбран из водорода, С14алкила, С36циклоалкила и С36гетероциклоалкила, где любые из указанных С14алкила, циклоалкила или гетероциклоалкила возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из NR11R12 и OR11.

37. Соединение по п.36, где R7 представляет собой С14алкил, где указанный С14алкил может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, метокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этокси или С310циклоалкила.

38. Соединение по п.37, где R8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11.

39. Соединение по п.38, где R1 и R2 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил.

40. Соединение по п.37, где R1 представляет собой галоген или метил, R2 представляет собой водород, и R8 представляет собой водород, галоген, метил или SR11.

41. Соединение по п.40, где R1 представляет собой галоген, R8 представляет собой галоген, R9 представляет собой С110алкил или галоген, и R2 находится в положении, смежном с Y, где R2 представляет собой водород.

42. Композиция, обладающая активностью в качестве ингибитора МЕК и включающая соединение по любому из пп.23, 27, 28, 33 и 37 и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ ингибирования активности МЕК у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему одного или более чем одного соединения по любому из пп.1, 2, 6, 8, 12, 17, 23, 27, 28, 33 и 37 в количестве, эффективном для ингибирования указанной активности МЕК.

44. Соединение по любому из пп.1-21 и 23-41 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью в качестве ингибитора МЕК.

45. Соединение по любому из пп.1-21 и 23-41 для применения в качестве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

46. Применение соединения по любому из пп.1-21 и 23-41 в изготовлении лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного расстройства или воспалительного состояния.

47. Способ получения соединения формулы 6 R1, R2 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;R4 представляет собой водород или C16алкил;R7 представляет собой С110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С310циклоалкила;R3 представляет собой С110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; иR8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, SR11, этил или этокси,включающий:(а) взаимодействие соединения формулы 2 с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 3 где Z представляет собой Cl или Br;(б) взаимодействие соединения формулы 3 с N-хлорсукцинимидом или 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборатом) с последующим основным гидролизом с получением соединения формулы 4 (в) взаимодействие соединения формулы 4 с анилиновым производным с получением соединения формулы 5 ; и(г) взаимодействие соединения формулы 5 с амином с получением соединения формулы 6.

48. Способ получения соединения формулы 7 где R1, R2 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;R4 представляет собой водород или C16алкил;R7 представляет собой С110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксида, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С310циклоалкила;R3 представляет собой С110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; иR8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11,включающий:(а) взаимодействие соединения формулы 2 с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 3 где Z представляет собой Cl или Br;(б) взаимодействие соединения формулы 3 с N-хлорсукцинимидом или 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборатом) с последующим основным гидролизом с получением соединения формулы 4 (в) взаимодействие соединения формулы 4 с анилиновым производным с получением соединения формулы 5 ;и(г) взаимодействие соединения формулы 5 с гидроксиламином с получением соединения формулы 7.

49. Способ получения соединения формулы 7 где R1, R2 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;R4 представляет собой водород или C16алкил;R7 представляет собой С110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С310циклоалкила;R3 представляет собой C110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино и этокси;где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, игетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; иR8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11,включающий:(а) взаимодействие соединения формулы 9 с галогенирующим агентом с получением соединения формулы 10 где Z представляет собой Cl или Br;(б) взаимодействие соединения формулы 10 с анилиновым производным в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания с получением соединения формулы 11 (в) взаимодействие соединения формулы 11 с гидроксиламином с получением соединения формулы 7.

50. Способ получения соединения формулы 43 где Х представляет собой СН или N;R1, R2 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;R7 представляет собой C110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С310циклоалкила;где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и гетероциклоалкил представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный карбоциклический радикал из 5-6 кольцевых атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом остальные кольцевые атомы представляют собой С; иR8 представляет собой галоген, гидроксил, метил, метокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, амино, диметиламино, диэтиламино, этил, этокси или SR11,включающий:(а) взаимодействие соединения формулы 41 с гидразином с получением соединения формулы 42 ; и(б) взаимодействие соединения формулы 42 с бромцианом с получением соединения формулы 43.

51. Способ получения соединения формулы 44 где X представляет собой СН или N;R1, R2 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, метил или этил;R7 представляет собой С110алкил, С310циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанные алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил могут быть возможно замещены одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, метокси, диметиламино, диэтиламино, этокси и С310циклоалкила;где гетероарил представляет собой одновалентный ароматический радикал 5-, 6- или 7-членных колец, содержащих по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, игетероциклоалкил представляет соб