Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона

Фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а также к медицине и ветеринарии, а именно, к фармацевтическим препаратам для наружного и местного применения при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек с клинико-лабораторными признаками иммунной недостаточности, например, таких как хронические рецидивирующие фурункулезы, герпетические поражения кожи и слизистых оболочек, атопический дерматит, осложненный бактериально-грибковыми поражениями, трофические язвы, послеоперационное нагноение ран и др., для ускорения и улучшения заживления.

Интенсивность инфекционного процесса зависит от количества и вирулентности возбудителя, состояния естественных барьеров и от резистентности микроорганизма. Восприимчивость для большинства инфекций является индивидуальной и обычно обусловлена недостаточностью иммунитета. Инфекционный фактор занимает ведущее место в патогенезе таких распространенных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, как угревая болезнь, фурункул, карбункул, импетиго, абсцесс, флегмона и др.

Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, возникают у людей с дефектами в системе иммунитета, с одной стороны, и в результате изменившихся биологических свойств условно-патогенных микроорганизмов и множественной их устойчивостью к антибиотикам, с другой стороны. Равновесие между макро- и микроорганизмом может быть нарушено как экзогенными, так и эндогенными факторами (нарушение деятельности нейроэндокринной системы, иммунодефицит, истощение механизмов адаптации организма, сопутствующая хроническая патология и др.). Несостоятельность иммунного ответа организма на инфекционный фактор влечет за собой хронизацию инфекционного процесса.

Степень патогенности микроорганизмов является индивидуальной и определяет различную активность иммунного ответа организма на них. Она связана со способностью прикрепляться к чувствительным клеткам (адгезией), размножаться на их поверхности, проникать в эти клетки или подлежащие ткани, преодолевать неспецифические и специфические факторы иммунитета, оказывать иммунодепрессивное действие (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. «Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей» www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).

Воспалительные заболевания кожи являются одними из наиболее частых патологий в дерматовенерологии. Это обусловлено пограничным расположением кожи, что ведет к контакту и взаимодействию с разнообразными экзогенными факторами. Воздействие биологического фактора - микроорганизмов на кожу практически постоянное.

Микроорганизмы, находящиеся на поверхности кожи, при соответствующих условиях могут проникать в дерму, депонируясь в структурных единицах лимфатической системы и принимая активное участие в формировании токсико-аллергического компонента в сложной системе развития различных патологических состояний дерматологического профиля. Активизированная сапрофитовая микрофлора кожи во время развития дерматопатологических процессов оказывает существенное влияние на развитие и течение основного кожного заболевания.

Многие медикаментозные препараты местного и системного применения, используемые при лечении дерматозов, угнетают реактивность и иммунную защиту организма, усиливая вирулентность и активность сапрофитовых микроорганизмов. Резидентная микрофлора начинает принимать активное участие в качестве фонового или болезнетворного фактора, который оказывает существенное влияние на развитие и течение многих заболеваний («Оценка эффективности препарата Фузидерм при гнойничковых инфекциях кожи и угревой болезни», www.consilium. com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/fuziderm-preparat/).

При лечении гнойно-деструктивных процессов кожи широко используют для местного применения антибактериальные препараты и их комбинации с глюкокортикостероидами, например, мазь или крем «Тридерм» - комбинированное стероидное средство, содержащее глюкокортикоид (бетаметазон), антимикотик (клотримазол) и антибиотик (гентамицин). Противопоказаниями для назначения топических кортикостероидов являются грибковые, гнойные, вирусные заболевания кожи, периоральный дерматит. При длительном применении галогенизированных стероидов наблюдается атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные угри, гипертрихоз, вторичная инфекция. При их использовании на обширных участках кожных покровов возможно развитие системных побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов (А.Г.Пашинян «Препараты для лечения дерматитов», www.remedium,ru/ drugs/drugs/detail.php&ID=10143 т).

Препараты, содержащие глюкокортикостероиды (мази, капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи (в том числе, препараты с добавлением антибактериальных средств), так как в связи с угнетением процессов регенерации возможно образование распространенных язв (Справочник лекарственных средств. Гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги». http//pharm.stirol.net/med_search.php?action=show&namenum=751).

При использовании глюкокортикостероидов может нарушиться Т-клеточная система иммунитета, что играет большую роль в развитии пиодермии (Т.А.Белоусова, М.В.Горячкина. «Бактериальные инфекции кожи: проблема выбора оптимального антибиотика», www.rmj,ru/articles_3825.htm).

Таким образом, местное лечение глюкокорткостероидами в сочетании с антибактериальными препаратами не всегда приводит к желаемому результату, поскольку не происходит восстановление иммунной функции кожи и еще больше нарушается ее микробиоценоз.

В дерме кожи и в слизистых оболочках находится сеть лимфатических и кровеносных сосудов, сосредоточены клетки иммунной системы (Т- и В-лимфоциты, дендридовые клетки, естественные киллеры и др.), что обеспечивает участие кожи и слизистых оболочек в иммунном ответе. При воспалении, особенно при гнойно-деструктивных процессах, развивается выраженный отек, кожа или слизистая оболочка инфильтруется нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, в них накапливаются свободные радикалы и другие токсические продукты обмена, которые еще более усиливают деструкцию. В этих условиях крайне затруднен доступ лекарственных препаратов к воспалительным очагам при их пероральном и инъекционном применении.

Интерфероны (альфа, бета и гамма) защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона - важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production _4073.stm).

Экзогенные интерфероны имеют недостатки - аллергенность, токсичность, высокую цену. Альтернативным путем, лишенным недостатков, присущих экзогенному интерферону, является стимуляция синтеза в организме собственных (эндогенных) интерферонов. Она осуществляется с помощью препаратов-интерфероногенов (www.provisor.com.ua/arhive/2000/ N20/cyclopheron.htm).

Известен препарат трекрезан, являющийся адаптогеном и иммуномодулятором, который при применении в виде таблеток в комплексной терапии сокращает период реанимации при лечении больных с гнойно-некротичесими ранами, подавляет развитие герпеса, повышая иммунный статус организма (М.Г.Воронков, М.М.Расулов. «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)». Химико-фармацевтический журнал. Том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).

Трекрезан обладает интерферогенной активностью. В первые часы после введения трекрезана вырабатывается альфа-интерферон, который в дальнейшем через сутки замещается гамма-интерфероном (П.Д.Шабанов и др. «Иммуномодулятор Трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности», http://www.nitek-group.ru/ru/innovations/trecrezane/profile.htm).

Однако трекрезан не модулирует выработку бета-интерферона, что снижает его иммуномодулирующее действие, в сравнении с другими иммуномодуляторами. Антиоксидантные свойства трекрезана используются в косметической композиции для местного применения (Лифтинг-крем «Трекрезан», http://old.ros-expo.com/wares_full/7486.html).

В настоящее время не известны препараты для местного применения на основе трекрезана, восстанавливающие иммунные свойства кожи и слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов.

Известен препарат меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон), являющийся низкомолекулярным индуктором интерферона, который оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Основными клетками-мишенями препарата являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию альфа-, бета- и гамма-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «ранних» интерферонов. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты.

В виде таблеток 0,15 г (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b) и в виде 12,5% (0,125 г/мл) водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения циклоферон применяется при лечении ВИЧ-инфекции, нейровирусной инфекции (серозного менингита клещевой природы, рассеянного склероза, арахноидита), вирусного гепатита (A,B,C,D), ЦМВ- и герпетических инфекций, гриппа, ОРВИ, иммунодефицитных состояний (послеоперационный период, ожоги, бронхит, пневмония и др.), язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, онкологических заболеваний, ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, спондилеза, кожных болезней - атопического дерматита, экземы, дерматоза, вирусных папиллом (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

В виде жидкой мази - линимента, содержащего 5% N-метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгиколя в качестве основы до 100% (Описание препарата www.znaharka.ru/ index.php?productID=92430) циклоферон используется местно при лечении генитального герпеса, уретрита, баланопостита (неспецифической, кандидозной, гонорейной и трихомонадной этиологии), вагинита (бактериального и кандидозного), хламидоза, кожных болезней. Препарат совместим со всеми лекарственными средствами, в том числе, с антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b).

Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие препарата за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний (Описание препарата www.znaharka.ru/index.php?productID=92430).

Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm). Основная область применения 5% линимента циклоферона - это лечение герпетических инфекций, а также урогенитальных инфекций, передаваемых половым путем.

Известно, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy2905.htm).

Препарат выпускается для местного и наружного применения в виде линимента. Такая форма удобна для внутриуретрального введения, но неудобна для наружного применения, так как не фиксируется на поверхности пораженного участка или раны и быстро высыхает.

Известен один из самых мощных индукторов эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), который выпускается в виде преорального препарата (торговое название «Амиксин», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/ InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41 ba48ba44ba43b и «Лавомакс», Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2. asp?InstrLinkNx=a41 ba48ba44ba43b).

Он применяется при лечении вирусных гепатитов А, В, С; герпической и ЦМВ-инфекции; комплексной терапии: инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянного склероза, лейкоэнцефалита, увеоэнцефалита), хломедийных инфекций урогенитального и респираторного тракта; профилактики гриппа и др. ОРВИ.

Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме интерферонов альфа, бета и гамма. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа.

Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т- хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов, в том числе, цитомегаловирусов. (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).

После перорального приема тилорон быстро всасывается из ЖКТ. При этом его биодоступность составляет 60%. Тилорон быстро проникает в кровь и распределяется в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Около 80% тилорона связывается с белками плазмы. Выводится препарат практически в неизменном виде с фекалиями (70%) и мочой (9%) с периодом полувыведения - 48 часов. Тилорон в организме не подвергается метаболизму и не кумулирует (Сведения о препарате «Амиксин», http://www.vidal.ru/vidal_main/doc_5533.htm).

Тилорон, являясь модулятором цитокиновых реакций и антиоксидантом, перорально используется при вторичной профилактике рассеянного склероза (В.И. Головкин и др. «Вторичная профилактика рассеянного склероза с помощью отечественного препарата амиксин - модулятора цитокиновых реакций и антиоксиданта», //home.peterstar.ru/nwams/amixin2.html).

Известно, что тилорон перорально применяется при комплексной терапии клещевого энцефалита (В.Тарасов. «Клещевой энцефалит», Медицинская газета №34, 2003 г./, www.neuronet.ru/bibliot/b001/mg34_03.html).

Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов. Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма.

Тилорон, как иммуномодулятор, обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли. Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством, обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции. Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его. При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза он обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса. (Т.О. Филиппова, Н.Я. Головенке. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf).

Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua).

Он легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С) (Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0416-4243-03). Это делает его перспективным для использования в препаратах для местного применения.

Однако в настоящее время не известны фармакологические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество - тилорон.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармакологических препаратов для местного и наружного применения на основе активного вещества - низкомолекулярного индуктора интерферона.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения известного активного вещества - тилорон, восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи и слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи, получение анестезирующего эффекта; дополнительное стимулирование репаративных процессов; улучшение микроциркуляции, купирование воспалительных реакций в коже и в слизистых оболочках, снижение вторичного некроза тканей на пораженных участках, улучшение микроциркуляции в очаге поражения, уменьшение зуда, обеспечение высокой терапевтической активности и удобства в использовании, ускорение и улучшение заживления.

Дня решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для местного и наружного применения, содержащий активное вещество - низкомолекулярный индуктор интерферона, целевую добавку и основу, который в качестве низкомолекулярного индуктора интерферона содержит тилорон, например, при следующем соотношении компонентов (мас. %):

тилорон	0,001000-10,0
целевая добавка	0,000001-30,5
основа	остальное

При этом целевой добавкой является вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, или антимикотик, или местноанестезирующее вещество, или стимулятор репаративных процессов, или гипооксидант, или биогенные элементы в виде физиологически приемлемых соединений, или их физиологически приемлемая смесь, например, при следующем их количестве в составе препарата (мас. %):

вещество, обладающее антибактериальной активностью
в отношении грамположительных и/или
грамотрицательных бактерий	0,01-13,00
антимикотик	0,5-3,0
местноанестезирующее вещество	0,5-4,0
стимулятор репаративных процессов	0,5-4,0
гипооксидант	0,001-1,000
биогенные элементы	0,000001-5,5

В качестве вещества, обладающего антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, может быть, например, антибиотик, или комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов, например, лизоамидаза, или трилон Б, или этилдиаминтетрауксусная кислота, или их смесь, например, при следующем их количестве в составе препарата (мас. %):

Антибиотик	0,01-5,00
комплекс бактериолитических и
протеолитических ферментов	0,10-5,00
трилон Б	0,01-2,00
этилдиаминтетрауксусная кислота	0,01-1,00

При этом антибиотиком может быть, например, гентамицина сульфат, или натриевая соль фузидиевой кислоты, или их смесь.

В качестве антимикотика может быть, например, клотримазол, или циклопироксоламин.

В предлагаемом препарате местноанестезирующим веществом может быть, например, хиноксикаин, тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анастезин, или их смесь.

В предлагаемом препарате веществом, являющимся стимулятором репаративных процессов, является, например, метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, катапол, или их смесь.

В предлагаемом препарате в качестве антиоксиданта может использоваться, например, янтарная кислота.

В состав предлагаемого препарата могут входить следующие биогенные элементы в виде их физиологически приемлемых соединений, например, цинк, или марганец, или их физиологически приемлемая смесь при следующем их содержании в препарате (мас. %):

цинк	0,00002-5,00
марганец	0,000001-0,50

В соответствии с предлагаемым изобретением лекарственными формами фармацевтического препарата для местного и наружного применения на основе тилорона являются жидкие лекарственные формы, например, суспензии и эмульсии в виде линиментов, мазеобразные мягкие лекарственные формы, например, мази, гели, кремы, а также формируемые мягкие лекарственные формы - суппозитории и желатиновые капсулы для ректального или вагинального применения.

В качестве основы в препарате для местного и наружного применения, содержащем тилорон, предлагается эмульсия перфторорганических соединений или ее смесь с гиперосмолярными гидрофильными веществами при следующем соотношении компонентов в смеси (мас. %):

эмульсия перфторорганических соединений	5,0-90,0
гидрофильные вещества	остальное

Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем, чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.

Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу. При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи.

Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.

При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения, обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатические системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и в соответствии с этим воздействуют на все ткани организма.

При разрушении живых клеток кожи (например, при гнойно-деструктивных процессах) из клеток выделяются вещества, стимулирующие в первую очередь местную иммунную систему (Т-лимфоциты), активируя расположенные рядом с повреждением макрофаги (клетки Лангерганса), которые, в свою очередь, синтезируют и выбрасывают в окружающее пространство разнообразные стимуляторы клеточного деления, способствуя ликвидации нарушения клеточной системы. Клетки Лангерганса располагаются в базальном слое эпидермиса. Они имеют от 2 до 5 отростков, проникающих до зернистого слоя и внедряющихся в базальную мембрану. Роль этих клеток, в первую очередь, сводится к регулировке скорости деления клеток базального слоя при разнообразных видах нарушения его структуры (монографии А.Н.Децины "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения с тилороном является эффективный транспорт активного вещества к клеткам, ответственным за стимулирование местного иммунитета и восстановления иммунных свойств кожи и слизистых оболочек.

При местной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи важным является транспорт активных веществ к очагу поражения через трансэпидермальный барьер в случае подкожного расположения очага или в глубину раны в случае его поверхностного расположения. Кроме того, немаловажным фактором успешной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи является эффективный транспорт токсических продуктов обмена из очага поражения к поверхности кожи. Наиболее полно этим требованиям удовлетворяют гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами.

Осмолярные гидрофильные растворители, например, водные растворы солей, спирты и их водные растворы (например, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (например ПЭО-400), пропиленгликоли (например, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через трансэпидермальный барьер или в глубину раны, транспортируя растворенные в них активные вещества к очагу поражения и вытесняя токсические продукты обмена из зоны поражения. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиповидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса. Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемости эпидермиса.

Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na⁺) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).

Для восстановления иммунной функции кожи и слизистой оболочки в настоящем изобретении использован при местном и наружном применении низкомолекулярный индуктор интерферона - тилорон. В виде препаратов для местного и наружного применения, он может применяться для местной терапии в дерматологии при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и мягких тканей, таких как рецидивирующие фурункулезы, акне вульгарис, ожоги, длительно незаживающие раны мягких тканей и др. Кроме того, перспективно его использование в виде препаратов для местного и наружного применения в аллергологии и иммунологии при комплексном лечении аллергодерматозов, особенно ассоциированных с грибковой и герпетической инфекцией, а также терапии урогенитальных инфекций, передаваемых половым путем.

При местном воздействии тилорон повышает экспрессию на мембранах клеток антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса 1 и класса 2 (HLA-DR), увеличивает количество и повышает активность NK-клеток, вызывает целенаправленную поляризацию Th0→Th1, модулирует воспалительную реакцию, в зависимости от фазы воспаления, позитивно влияет на состояние местного иммунитета, обладает прямым и опосредованным действием на вирусы, внутриклеточные бактерии, грибы.

Тилорон, являясь низкомолекулярным веществом (молекулярная масса 483,5), растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко проникает вглубь к клеткам кожи и слизистой оболочки, ответственным за местный иммунитет в области воздействия препарата.

Тилорон, обладающий антиоксидантными свойствами, проникает в пораженные ткани из гидрофильной основы, снижая вторичный некроз тканей в окружности раны или очага поражения.

С использованием жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основы и тилорона изготавливаются линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, обладающих сорбционными свойствами, таких как высокомолекулярных полиэтиленоксидов (например, ПЭО-1500), проксанолов (например, прокасанола-268), поливинилпирролидонов медицинских (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других веществ, обладающих сорбционными свойствами (например, альгината кальция или магния), усиливает транспорт токсических продуктов обмена из очага подкожного поражения или глубины раны к поверхности кожи.

Так, например, молекулы ПЭО-1500 за счет достаточно высокой молекулярной массы стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в микроканалах рогового слоя эпидермиса или в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, транспортируя его к поверхности кожи, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется («Теория и практика местного лечения гнойных ран». / Под ред. проф. Б.М.Доценко, Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.234-235).

На мягкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, состоящей из низкомолекулярного гидрофильного растворителя с гиперосмолярными свойствами, гидрофильного загустителя-сорбента и тилорона, изготавливают мягкие формы для местного и наружного применения: мази, кремы, гели, суппозитории, обладающие высокой проникающей и сорбционной способностью.

Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.

Для комплексного воздействия на очаг гнойно-деструктивного поражения в предлагаемый препарат введено вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий.

Таким веществом является, например, антибиотик гентамицина сульфат, натриевая соль фузидиевой кислоты, или их смесь.

Гентамицина сульфат представляет собой пористый порошок, легко растворимый в воде, но практически не растворимый в спирте. Он относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Он оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе протея, кишечной палочки, сальмонелл и др, действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину.

Гентамицина сульфат для местного применения используется в виде 1% мази на парафиновазелиновой основе для лечения пиодермии, паронхии, сикоза, инфицированного себорейного дерматита, фолликулитов, фурункулеза, угрей вульгарных, вторичного бактериального инфицирования при грибковых и вирусных инфекциях кожи (www.nizhpharm.ru/user/products/p1127.html). Подобная основа, являясь гидрофобной, не обеспечивает проникновение антибиотика через трансэпидермальный барьер к очагу поражения.

Фузидиевая кислота, например, в виде натриевой соли представляет собой кристаллический порошок, растворимый в воде и спирте. Действует на стафилококки, менингококки, гонококки. В отношении пневмококков и стрептококков значительно менее активна. Стафилококки, устойчивые к пенициллинам, стрептомицину, левомицетину, эритромицину и другим антибиотикам, чувствительны к фузидиевой кислоте. Препарат не активен в отношении кишечной палочки, сальмонелл, протея и других грамотрицательных бактерий, а также грибов и простейших.

При сочетании фузидиевой кислоты с другими антибиотиками наблюдается значительное усиление ее действия на чувствительные к ней микроорганизмы. Она действует на микробную клетку бактериостатически. Механизм ее действия связан с быстрым подавлением синтеза белка. Преимуществом фузидиевой кислоты в лечении торпидных хронических форм инфекций кожи и мягких тканей, а также вторично инфицированных дерматозов является ее широкий фармацевтический профиль, низкий уровень резистентности и отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками, а также высокая пентерирующая способность.

Фузидиевая кислота способна влиять на местные иммунные реакции кожи, ингибируя выделение интерлейкинов, фактора некроза опухоли. Известно также, что фузидиевая кислота в клинических концентрациях является ингибитором хемотакиса нейтрофилов и подавляет функцию Т-лимфоцитов. Натриевая соль фузидиевой кислоты имеет высокую проницаемость через неповрежденную кожу (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. «Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей» www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).

Для местного и наружного применения фузидиевая кислота используется в виде гелей. Например, в виде 2% геля Фузидина, содержащего кислоты фузидиевой 2 г, окиси цинка - 3 г, глицерина - 20 г, натрийкарбоксиметилцеллюлозы - 3,5 г, нипагина - 0,08 г, воды дистиллированной - до 100 г. Назначают этот гель при гнойно-воспалительных заболеваниях, вызываемых чувствительными к фузидиевой кислоте микроорганизмами (поверхностные фолликулиты, фурункулез, пиодермия, импетиго, гидраденит, поверхностные и ограниченные ожоги, глубокие раны, ссадины и др.), или 2% геля Префузина, содержащего кислоты фузидиевой 2 г, преднизолона - 0,5 г, окиси цинка - 3 г и другие вещества, воды дистиллированной до 100 г. Этот гель применяют наружно при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и при комплексной терапии дерматозов (экземы, нейродермиты и др.) (www.prodenas.ru/go.php?name=bme&mtype=b&type=DRUG&sid=1366&file=pv).

Фузидиевая кислота в виде натриевой соли используется также в мазях, например, в мази Фузимед, содержащей 2% натриевой сол