Сухая композиция для смешивания с водой, очистительный препарат (варианты), набор компонентов для очистки толстой кишки (варианты), полиэтиленгликоль в качестве средства для очистки толстой кишки (варианты) и способ очищения толстой кишки (варианты)

Сухая композиция для смешивания с водой, очистительный препарат (варианты), набор компонентов для очистки толстой кишки (варианты), полиэтиленгликоль в качестве средства для очистки толстой кишки (варианты) и способ очищения толстой кишки (варианты)

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармакологии и медицине, конкретно к растворам для ортостатического лаважа, то есть к средствам, вызывающим опорожнение или очистку толстой кишки или очищение желудочно-кишечного тракта, а также к способам использования таких композиций.

Уровень техники

Очищение толстой кишки важно перед многочисленными диагностическими и хирургическими процедурами, например перед колоноскопией, исследованием с использованием бариевой клизмы или хирургическим вмешательством на толстой кишке. Его используют также для предупреждения инфекции после хирургического вмешательства на нижнем отделе кишки.

Желательно, чтобы освобождение толстой кишки проводилось самим больным без наблюдения врача в домашних условиях перед посещением больницы или хирургическим вмешательством, когда должна быть проведена хирургическая или диагностическая процедура. Важно, чтобы больной хорошо выполнял схему лечения без наблюдения врача, если нужно достигнуть удовлетворительного освобождения толстой кишки.

Известно множество способов очищения толстой кишки. Традиционно используют манипуляции с диетой, слабительные средства, клизмы (см. статью Thomas G. и соавт., Gastroenterology, 1982, 82, 435-437).

Данные способы страдают от различных недостатков. Манипуляции с диетой и слабительные средства занимают много времени, клизмы неприятны для пациента, и при использовании слабительных средств, клизм могут происходить опасные потери солей и воды.

Были также использованы растворы фосфата натрия (см. статью Clarkston W.К. и соавт., Gastrointestinal Endoscopy, 1996, 43, 43-48) и растворы цитрата магния/пикосульфата натрия (см. статью Regev, А. и соавт., Am.J.Gastroenterol., 1998, 93, 1478-1482).

Растворы фосфата натрия, такие как производятся фирмой С. В. Fleet Company Inc. (4615 Murray Place, PO Box 11349, Lynchburg, Virginia 24506, USA) под торговой маркой Phospho-soda^®, представляют собой гиперосмотические растворы, которые повышают удерживание воды в кишке и, таким образом, способствуют перистальтике кишки. Phospho-soda содержит на порцию 5 мл 2,4 г дигидроортофосфата натрия моногидрата с 0,9 г гидроортофосфата натрия гептагидрата в забуференном водном растворе. Как правило, взрослый пациент принимает 20-45 мл, запивая большим количеством воды. Если не запивать водой, то повышенные сывороточные уровни натрия и фосфата могут привести к серьезным проблемам с почками. Риск возникновения данных побочных эффектов делает необходимым непосредственное медицинское наблюдение во время введения Phospho-soda.

Другим подходом к очищению толстой кишки является ортостатический кишечный лаваж, при котором вводят большой объем раствора электролитов, либо выпивая его, либо путем вливания через назогастральную трубку. Данные растворы для лаважа также известны как растворы для кишечного лаважа. Прием раствора приводит к вызываемой объемом диарее и, таким образом, очищению толстой кишки. В целом способ является более быстрым, чем традиционные подходы.

Основным компонентом первых растворов для лаважа был хлорид натрия. Однако, поскольку значительная доля таких растворов для лаважа на основе слабительных солей всасывается в кровь в кишке пациента, это приводит к быстрому увеличению внутрисосудистого объема, что вызывает серьезные осложнения у ряда пациентов.

В 1980 г. Davis с сотрудниками сообщили о разработке раствора для лаважа, который они описали как характеризующийся минимальным всасыванием или выведением воды и электролитов (см. статью Davis G. R. и соавт., Gastroenterology, 1980, 78, 991-995).

Раствор включал сульфат натрия и полиэтиленгликоль. Ионы сульфата плохо всасываются в кишечнике. В результате всасывание натрия заметно снижается, когда сульфат, а не хлорид или бикарбонат является основным противоионом, присутствующим в растворе для лаважа в кишке. Кроме сульфата натрия (40,0 мМ, 5,68 г/л) раствор, описанный Davis и соавт., содержит хлорид натрия (25 мМ, 1,463 г/л), хлорид калия (10 мМ, 0,745 г/л), бикарбонат натрия (20 мМ, 1,680 г/л), полиэтиленгликоль (ПЭГ 4000 "carbowax", 64 г/л) и воду. Раствор вводят в количестве 4 литра. Показано, что раствор эффективен при очищении желудочно-кишечного тракта. Было организовано коммерческое производство этого раствора под торговым названием GOLYTELY RR (Braintree Laboratories Inc, Braintree, Massachusetts, U.S.A.).

Коммерчески производимая композиция GOLYTELY, известная также как Klean Prep^®, поставляется в форме сухого порошка, содержащего сульфат натрия (40,0 мМ, 5,685 г/л), хлорид натрия (25 мМ, 1,464 г/л), хлорид калия (10 мМ, 0,743 г/л), бикарбонат натрия (20 мМ, 1,685 г/л) и полиэтиленгликоль ПЭГ 3350 (59 г/л) для доведения до 4 литров.

Как указано выше, композиция, как правило, представлена в виде четырех или более литров водного раствора, и важно, чтобы весь предписанный объем был принят. Употребление таких больших объемов жидкости может оказать вредное воздействие на растяжимость органов. Кроме того, раствор GOLYTELY, обладая эффективностью, имеет очень соленый вкус, который отрицательно действует на соблюдение пациентом режима лечения.

Впоследствии Fordtran и соавт. (см. заявку WO 87/00754) разработали раствор без сульфата натрия (RSS), но вместо него имеющий относительно высокую концентрацию полиэтиленгликоля (от 75 до 300 г/л). Предпочтительный раствор содержит ПЭГ 3350 (120 г/л), бикарбонат натрия (1,68 г/л), хлорид калия (0,74 г/л) и хлорид натрия (1,46 г/л), и его также вводят в количестве 4 литров.

Раствор, очень близкий предпочтительному раствору, описанному в заявке WO 87/00754, коммерчески производится фирмой Braintree Laboratories Inc (Braintree, Massachusetts, U.S.A.) под названием NULYTELY^® (изначально также под названием GoLYTELY-RSS).

Композиция NULYTELY содержит ПЭГ 3350 (105 г/л), бикарбонат натрия (1,43 г/л), хлорид калия (0,37 г/л) и хлорид натрия (2,80 г/л) и поставляется в форме сухого порошка для доведения до 4 литров.

Несмотря на эффективность в плане очищения толстой кишки в клинических условиях, оба раствора, GOLYTELY и NULYTELY, должны приниматься в больших количествах, как правило, четыре литра. Поглощение таких объемов раствора для кишечного лаважа в общем физически неприятно или даже невозможно для многих пациентов, может привести к рвоте и занимает много времени.

Несмотря на отсутствие сульфата натрия в NULYTELY, он так же, как и GOLYTELY, имеет неприятный соленый вкус. Неприятный вкус усугубляет проблему выполнения пациентом режима лечения, в особенности, когда пациент не находится под наблюдением врача.

В заявке WO 89/05659 (выданной Borody) описан раствор для ортостатического лаважа, содержащий полиэтиленгликоль, электролиты и от 0,25 до 50 г/л аскорбиновой кислоты (витамина С) или ее соли (прототип).

Присутствие аскорбиновой кислоты или ее соли, как считают, позволяет уменьшить необходимый объем раствора до 3 литров или до меньшего объема.

Хотя приблизительно 3 г аскорбиновой кислоты может всасываться в кишечнике (см. статью Hornig, D. и соавт., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309), любое дополнительное количество аскорбиновой кислоты, как сообщается в международной заявке WO 89/05659, участвует в развитии диареи и подавляет образование газов бактериями и размножение бактерий.

Показано также, что аскорбиновая кислота облегчает прием раствора для лаважа, поскольку ее приятный кислый вкус маскирует обычно вызывающий тошноту вкус соленого раствора полиэтиленгликоля.

Растворы, описанные Borody, содержат полиэтиленгликоль (предпочтительно ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000) в концентрации 30-60 г/литр вместе с неорганическими электролитами (хлоридом натрия, хлоридом калия, гидрокарбонатом натрия и сульфатом натрия).

Композиция, как описано Borody, имеется в продаже в Австралии в течение более 10 лет под торговым названием GLYCOPREP С (Pharmatel). Сухая композиция GLYCOPREP С содержит ПЭГ 3350 (53 г/л), хлорид натрия (2,63 г/л), хлорид калия (0,743 г/л), сульфат натрия (5,6 г/л), аскорбиновую кислоту (6 г/л), аспартам (0,360 г/л), лимонную кислоту (0,900 г/л) и лимонную вкусовую добавку (0,090 г/л). Обычно вводят 3 литра раствора.

Хотя введение аскорбиновой кислоты представляет собой в некоторой степени шаг к усовершенствованию кишечного препарата, данный препарат должен приниматься в количествах приблизительно 3 литра. Прием таких объемов раствора для кишечного лаважа остается физически неприятным или для некоторых пациентов даже невозможным, может привести к рвоте и занимает много времени.

Композиции, соответствующие предшествующему уровню техники, резюмированы в Таблице 1. В данной таблице указанные количества представляют собой количества, присутствующие в 1 литре водного раствора. Рассчитанная осмолярность растворов (в мОсмоль/л) также приведена в таблице вместе с рекомендованной дозой (в литрах).

Таблица 1
Композиция лекарственных препаратов для освобождения толстой кишки, соответствующая предшествующему уровню техники
Препарат	ПЭГ, г	Na2SO4, г	NaHCO3, г	NaCl, г	KCl, г	Витамин С, г	Осмолярность	Объем, л
GoLYTELY	60	5,7	1,93	1,46	0,75	-	255	4
NuLYTELY	105	-	1,43	2,8	0,37	-	176	4
Glycoprep С	53	5,6	-	2,63	0,74	6,0	291	3

В любом из данных растворов количество ПЭГ представляют как подобранное таким образом, чтобы осмолярность раствора составляла приблизительно 289 мОсмоль (миллиосмоль)/л (т.е. была изотонической). Осмолярность раствора можно измерить с использованием стандартных лабораторных методик. Возможно также рассчитать осмолярность на основании знания компонентов раствора. Детали расчета осмолярности приведены в данном контексте ниже.

Как следует из уровня техники, соответственно остается потребность в растворах для лаважа с более приятным вкусом, которые эффективны в уменьшенном объеме.

Раскрытие изобретения

Ранее считалось необходимым, чтобы очистительный раствор был изотоническим, то есть имеющим такую же осмолярность, как жидкость в сосудах кишечника, и прилагали усилия, чтобы сделать их таковыми. Заявителем установлено, что высокая осмолярность не только безопасна, но более эффективна.

Далее, авторами установлено, что когда осмолярность обусловлена ПЭГ, двойной эффект высокой концентрации ПЭГ и повышенной осмолярности приводит к очищению с повышенной скоростью и при повышенной безопасности, при этом комбинация двух эффектов носит синергический характер.

Ранее было установлено, что при использовании солевых растворов для очистки часто наблюдается понижение бикарбоната в плазме, что приводит к понижению рН крови (ацидозу), который может вызывать серьезные последствия. Однако авторами было обнаружено в соответствии с данным изобретением, что снижение уровня бикарбоната в плазме значительно уменьшается при использованием композиции, содержащей как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей. При этом также увеличивается эффективность очистки.

Также установлено, что при соответствующем режиме введения очистительного раствора, при котором пациенты пьют дополнительно чистую жидкость, обеспечивается лучшая очистка по сравнению с нормальным режимом очищения, при котором вводят только раствор для очищения толстой кишки.

Выявленные закономерности легли в основу предлагаемого изобретения.

Таким образом, неожиданно было обнаружено, что очистительный раствор, содержащий сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла, аскорбиновую кислоту и/или одну или более из ее солей, относительно высокую концентрацию ПЭГ и (необязательно) дополнительные электролиты, обладает очистительным действием, которое эффективно при введении в маленьком объеме, и приятно на вкус.

Очистительный раствор, содержащий композицию, соответствующую изобретению, обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки при использовании в количестве приблизительно 2 литров. Традиционные очистительные растворы должны использоваться в количестве по меньшей мере от 3 до 4 литров.

Известно, что ПЭГ способствует созданию диарей эффекта ПЭГ-содержащих растворов, возбуждая малабсорбцию (синдром пониженного всасывания) электролитов. Однако в настоящее время неожиданно показано, что очистительный раствор, который содержит сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла, аскорбиновую кислоту и/или одну или более из ее солей, относительно высокую концентрацию ПЭГ и (необязательно) дополнительные электролиты, обладает сильным очистительным или слабительным действием. На основании этого было обнаружено, что требуются меньшие объемы раствора и, кроме того, раствор остается приятным на вкус. Очистительный раствор обеспечивает удовлетворительное очищение толстой кишки, например, для колоноскопии при использовании в количестве приблизительно 2 литров.

Изобретение представляет сухую композицию для смешивания с водой, причем сухая композиция для приготовления 1 литра водного раствора содержит следующие компоненты:

a) от 80 до 350 г полиэтиленгликоля,

b) от 3 до 20 г аскорбиновой кислоты, одной или более солей аскорбиновой кислоты или смесь аскорбиновой кислоты и одной или более солей аскорбиновой кислоты,

c) от 1 до 15 г сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла или смеси сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов и

d) необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия, причем компоненты композиции выбраны таким образом, чтобы водный раствор, доведенный до 1 литра, имел осмолярность в интервале от 300 до 700 мОсмоль/л.

Изобретение представляет также очистительный раствор, содержащий водный раствор сухой композиции, соответствующей изобретению, компоненты, имеющие вышеуказанные концентрации, причем композиция имеет осмолярность в интервале, определенном выше, и объем композиции составляет от 0,5 л до 5 л.

Растворы, соответствующие изобретению, не являются изотоническими, т.е. они не имеют такого же осмотического давления, как кровь в сосудистой сети кишки. Однако растворы приблизительно изоосмолярны, т.е. раствор, выводящийся из организма пациента, имеет практически такое же содержание ионов, как поглощаемый раствор. Следовательно, в крови пациента отсутствует значительное сетевое изменение в уровнях ионов.

Осмолярность раствора представляет собой число непроникающих частиц, растворенных в растворе. Для субстанции, которая остается полностью ассоциированной как элемент в растворе (например, нейтральная органическая молекула), осмолярность и молярность раствора по существу одинаковы. Для субстанции, которая диссоциирует, когда растворяется (например, ионная соль), осмолярность представляет собой число молей отдельных растворенных частиц в растворе после растворения.

Осмолярность раствора можно измерить с использованием стандартных лабораторных методик. Она может быть также рассчитана на основании знания компонентов раствора. Например, осмолярность раствора GoLytely можно рассчитать следующим образом:

ПЭГ: 60 г, ММ (мол. масса) = 3350, одна частица/моль в растворе:

Распределение = 60/3350·1 = 18,0 мОсмоль/л

Na₂SO₄: 5,7 г, ММ = 142, три частицы/моль в растворе:

Распределение = 5,7/142·3 = 120,4 мОсмоль/л

NaHCO₃: 1,93 г, ММ = 84, две частицы/моль в растворе:

Распределение = 1,93/84·2 = 46,0 мОсмоль/л

NaCl: 1,46 г, ММ = 58,5, две частицы/моль в растворе:

Распределение = 1,46/58,5·2 = 50,0 мОсмоль/л

KCl: 0,75 г, ММ = 74,5, две частицы/моль в растворе:

Распределение = 0,75/74,5·2 = 20,1 мОсмоль

Общая осмолярность = 255 мОсмоль/л

В некоторых случаях рассчитанная осмолярность не согласуется с измеренной осмолярностью. Для этого имеется ряд возможных причин, в большинстве случаев связанных с тем фактом, что число растворенных частиц в растворе может точно не соответствовать числу, выведенному на основании идеальных характеристик. Например, если присутствует несколько компонентов, они могут агрегироваться и давать число независимых растворенных частиц, более низкое, чем рассчитанное. Как следующий пример, в зависимости от рН раствора органические кислоты и основания могут быть не полностью диссоциированы или ассоциированы.

Очистительный раствор, содержащий ПЭГ в концентрации больше 100 г/л, был ранее описан (NuLYTELY). В основном предполагается, что очистительные растворы должны быть изотоническими, т.е. должны иметь такую же осмолярность, как жидкость в сосудах кишечника. Высокая концентрация ПЭГ, таким образом, сопровождается низкой концентрацией электролитных солей, чтобы очистительный раствор был изотоническим. Например, сульфат натрия исключен из раствора NULYTELY. Неожиданно было обнаружено, что нет необходимости в том, чтобы очистительный раствор был изотоническим и, более того, что гипертонический раствор, содержащий ПЭГ, сульфаты щелочного металла или щелочноземельного металла или смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, электролиты и аскорбиновую кислоту и/или одну или более из ее солей, представляет собой очистительный раствор, который более эффективен, чем изотонические растворы, соответствующие предшествующему уровню техники.

У здоровых добровольных участников эксперимента при приеме объема 2 литра гипертонический очистительный раствор, соответствующий данному изобретению, как показано, вызывает 50% увеличение массы кала и объема кала, сравнимое с действием изотонического раствора, в котором отсутствует сульфат натрия и аскорбиновая кислота, но в остальном имеющим такую же композицию, т.е. такие же концентрации ПЭГ, бикарбоната натрия, хлорида натрия и хлорида калия. Никаких вредных побочных эффектов не наблюдают. Было также обнаружено, что гипертонический очистительный раствор, соответствующий изобретению, является более эффективным в данном введенном объеме, чем композиции, соответствующие предшествующему уровню, которые являются изотоническими и содержат более низкие концентрации сульфата натрия.

Предпочтительно, когда осмолярмость очистительного раствора, соответствующего данному изобретению, составляет 330 мОсмоль/л или больше, более предпочтительно 350 мОсмоль/л или больше, еще более предпочтительно 400 мОсмоль/л или больше, например 460 мОсмоль/л или больше. Предпочтительно, когда осмолярность очистительного раствора, соответствующего данному изобретению, составляет 600 мОсмоль/л или меньше, более предпочтительно 550 мОсмоль/л или меньше, еще более предпочтительно 500 мОсмоль/л или меньше, например, 470 мОсмоль/л или меньше.

Например, значение осмолярности может лежать в интервале, где нижний предел выбран из любого значения 330, 350, 400 и 460 мОсмоль/л, а верхний предел независимо выбран из любого значения, 600, 550, 500 и 470 мОсмоль/л.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ), используемый в композиции, соответствующей данному изобретению, предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу 2000 или более. Предпочтительно, когда ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 2500 или более. Предпочтительно, когда ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 4500 или меньше. Например, ПЭГ может быть представлен ПЭГ 3350 или ПЭГ 4000. Необязательно ПЭГ, используемый в композиции, соответствующей изобретению, может содержат два или более различных типов ПЭГ. Композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит 90 г или больше ПЭГ/литр, более предпочтительно 100 г или больше ПЭГ/литр. Предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержит 250 г или меньше ПЭГ/литр, более предпочтительно 150 г или меньше ПЭГ/литр, еще более предпочтительно 140 г или меньше ПЭГ/литр, еще более предпочтительно 125 г или меньше ПЭГ/литр. Например, композиция, соответствующая данному изобретению, может содержать ПЭГ в концентрации, лежащей в интервале, где нижний предел составляет 90 или 100 г/литр и верхний предел независимо составляет 350, 250, 150 или 125 г/литр. Например, композиция, соответствующая изобретению, может содержать 100 или 125 г/литр. Наиболее предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержит 100 г ПЭГ/литр.

Предпочтительно, когда сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов присутствует в очистительной композиции, соответствующей изобретению, в количестве 2 г или более/литр, более предпочтительно в количестве 3 г или более/литр, еще более предпочтительно в количестве 5 г или более/литр. Предпочтительно, когда сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов присутствует в очистительных композициях, соответствующих изобретению, в количестве 10 г или меньше/литр, более предпочтительно в количестве 9 г или меньше/литр, еще более предпочтительно в количестве 7,5 г или меньше/литр. Например, сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов может присутствовать в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел выбран из любого количества, 2, 3 и 5 г/литр и верхний предел независимо выбран из любого количества 10, 9 и 7,5 г/литр. Например, сульфат щелочного металла или щелочноземельного металла либо смесь сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов присутствует в количестве 5 г или 7,5 г/литр, наиболее предпочтительно 7,5 г/литр.

Щелочной металл или щелочноземельный металл может представлять собой, например, натрий, магний или кальций. В основном предпочтительным является натрий, но могут быть использованы магний и кальций.

Композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит хлорид натрия. Хлорид натрия предпочтительно присутствует в количестве 0,5 г или более/литр, более предпочтительно 1 г или более/литр, еще более предпочтительно в количестве 2 г или более/литр. Хлорид натрия предпочтительно присутствует в количестве 7 г или меньше/литр, более предпочтительно 5 г или меньше/литр, еще более предпочтительно в количестве 4 г или меньше/литр. Например, хлорид натрия может присутствовать в концентрации, лежащей в интервале, где нижний предел выбран из любой концентрации 0,5, 1 и 2 г/литр и верхний предел независимо выбран из любой концентрации 7, 5 и 4 г/литр.

Композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит хлорид калия. Предпочтительно хлорид калия присутствует в количестве 0,2 г или более/литр, более предпочтительно в количестве 0,5 г или более/литр, наиболее предпочтительно в количестве 0,7 г или более/литр. Предпочтительно хлорид калия присутствует в количестве 4 г или меньше/литр, более предпочтительно в количестве 2 г или меньше/литр, наиболее предпочтительно в количестве 1,3 г или меньше/литр. Например, хлорид калия может присутствовать в концентрации, лежащей в интервале, где нижний предел выбран из любой концентрации 0,2, 0,5 и 0,7 г/литр и верхний предел независимо выбран из любой концентрации 4, 2 и 1,3 г/литр.

Композиция, соответствующая изобретению, может содержать бикарбонат натрия. Вследствие реакции между бикарбонатом натрия и кислотами ионы бикарбоната в основном разрушаются, что сопровождается выделением пузырьков газа, такого как CO₂, при добавлении воды к композиции, содержащей аскорбиновую кислоту и бикарбонат. Такая же реакция может происходить в сухой порошковой композиции в присутствии маленьких количеств влаги, например атмосферной влаги. Реакции между бикарбонатом и аскорбиновой кислотой в сухой порошковой композиции можно избежать, если использовать аскорбиновую кислоту с покрытием. Реакции также можно избежать посредством упаковывания сухой композиции в виде двух раздельных индивидуальных частей так, чтобы не было контакта между бикарбонатом и аскорбиновой кислотой.

Термин "аскорбатный компонент" используют в данном контексте для определения аскорбиновой кислоты, одной или более из ее солей либо смеси аскорбиновой кислоты, которую используют в композиции, соответствующей данному изобретению. Аскорбатный компонент присутствует в композиции, соответствующей изобретению, в количестве от 3 до 20 г/литр раствора. Предпочтительно, когда аскорбатный компонент присутствует в количестве 4 г или более/литр, более предпочтительно в количестве 5 г или более/литр. Предпочтительно, когда аскорбатный компонент присутствует в количестве 15 г или меньше/литр, более предпочтительно в количестве 10 г или меньше/литр. Например, аскорбатный компонент может присутствовать в количестве, лежащем в интервале, где нижний предел составляет 4 или 5 г/литр и верхний предел независимо составляет 15 или 10 г/литр. Например, аскорбатный компонент присутствует в количестве от 5 до 10 г/литр, например 5 или 10 г/литр.

Предпочтительные соли аскорбиновой кислоты представляют собой соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, например аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. Особенно предпочтительной солью аскорбиновой кислоты является аскорбат натрия. Предпочтительно, когда аскорбатный компонент содержит как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей. Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 1:9 до 9:1. Аскорбиновая кислота и ее соли на практике могут быть представлены гидратами. Если используют гидрат, масса и/или массовое соотношение, упомянутые в данном контексте, представляют собой массу и/или массовое соотношение аскорбиновой кислоты или ее соли(ей) без гидратационной воды. Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 2:8 до 8:2, более предпочтительно от 3:7 до 7:3, еще более предпочтительно 4:6 до 6:4, например от 4,7 до 5,9.

Другими авторами ранее было обнаружено, что уровень иона бикарбоната в плазме может понизиться после применения очистительных растворов на основе 0,9% соляных растворов или 7,2% маннита, которые не содержат сбалансированного количества бикарбоната. Пониженный уровень бикарбоната в плазме может иметь серьезные неблагоприятные клинические последствия, связанные с пониженным рН крови (ацидозом) и последующей пониженной способностью транспортировать СО₂ в кровотоке. Ацидоз может привести к слабости, потере ориентации, коме и, в конечном счете, смерти. Однако в настоящее время было обнаружено в соответствии с данным изобретением, что снижение уровня бикарбоната в плазме значительно уменьшается при использовании композиции, содержащей как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей. Присутствие соли аскорбиновой кислоты способствует осмотической нагрузке раствора, а также помогает поддержать уровень бикарбоната. Это является дополнительным преимуществом композиций, соответствующих данному изобретению.

В композиции, соответствующие изобретению, предпочтительно включают вкусовые добавки. Вкусовая добавка для применения в композициях, соответствующих изобретению, предпочтительно должна маскировать соленый вкус, быть относительно, но не чрезмерно сладкой и быть стабильной в композиции. Введение вкусовой добавки делает растворы более приятными на вкус и, таким образом, помогает пациенту следовать режиму лечения. Предпочтительные вкусовые добавки включают лимон, например Ungerer Lemon (производимый фирмой Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), землянику, например Ungerer Strawberry, грейпфрут, например порошковую вкусовую добавку Ungerer Grapefruit, черную смородину, например Ungerer Blackcurrant, ананас, например ананасовую вкусовую добавку IFF (International Flavours and Fragrances), и ваниль/лимон и лайм, например IFF Vanilla and Givaudin Roure Lemon and Lime Flav-o-lok. Эти и другие подходящие вкусовые добавки производятся фирмой International Flavors and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) или Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Более предпочтительными вкусовыми добавками являются лимон, киви, земляника и грейпфрут. Наиболее предпочтительной вкусовой добавкой является лимон. Предпочтительно, когда композиции, соответствующие изобретению, содержат подсластитель. Подсластители на основе сахаров непригодны, поскольку доставка в толстую кишку невсасывающихся сахаров дает субстрат для бактерий. Такие сахара могут метаболизироваться бактериями с образованием взрывоопасных газов, таких как водород и метан. Присутствие взрывоопасных газов в толстой кишке может быть очень опасным при использовании электроаппаратуры при колоноскопии и других процедурах. Предпочтительные подсластители включают аспартам, ацесульфам К и сахарин или их комбинации. В качестве усилителя вкуса может также присутствовать лимонная кислота.

Аскорбиновая кислота и/или соль(и) аскорбиновой кислоты в сухой композиции, соответствующей данному изобретению, могут иметь покрытие. Покрытие помогает поддерживать стабильность аскорбиновой кислоты и/или ее соли(ей). Как утверждается выше, аскорбиновая кислота и ее соли в ином случае малостабильны в присутствии влаги.

Сухая композиция в соответствии с изобретением может быть в порошковой, гранулированной или любой другой подходящей физической форме. Сухая композиция, соответствующая изобретению, может быть представлена в унифицированной дозированной форме, например в саше. Предпочтительно, когда сухая композиция представлена в форме двух или более компонентов, в которых аскорбиновая кислота и/или ее соль(и) упакованы отдельно от других компонентов. Например, первый компонент, например, в унифицированной дозированной форме, например саше, может содержать полиэтиленгликоль, сульфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, подсластитель и вкусовую добавку и второй компонент, например унифицированная дозированная форма, например саше (пакетированная форма), содержащая аскорбиновую кислоту и аскорбат натрия.

Композиция, соответствующая изобретению, может быть представлена в виде раствора в воде, например, в одном или более контейнеров, каждый из которых содержит, например, 0,5 или 1 литр раствора.

Данное изобретение представляет также способ очищения толстой кишки млекопитающего, предусматривающий пероральное введение млекопитающему очистительной жидкости, содержащей на литр следующие компоненты:

a) от 80 до 350 г полиэтиленгликоля,

b) от 3 до 20 г аскорбиновой кислоты, одной или более солей аскорбиновой кислоты или смеси аскорбиновой кислоты и одной или более солей аскорбиновой кислоты,

с) от 1 до 15 г сульфата щелочного металла или щелочноземельного металла или смеси сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов и

d) необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия и гидрокарбоната натрия;

причем компоненты композиции выбираются таким образом, чтобы очистительная жидкость имела осмолярность в интервале от 300 до 700 мОсмоль/л, объем вводимой жидкости составлял от 1,5 до 3 литров для взрослого человека и был пропорциональным для млекопитающего, отличного от взрослого человека.

Точное количество раствора, соответствующего изобретению, предназначенного для введения, будет зависеть от пациента, проходящего лечение. Например, для лечения маленьких детей подходит меньший объем очистительного раствора, а для пациентов с увеличенным временем прохождения через толстую кишку подходит больший объем очистительного раствора.

Способ, соответствующий данному изобретению, может быть использован для очищения толстой кишки перед проведением диагностической, терапевтической или хирургической процедуры на толстой кишке, прямой кишке или заднем проходе или в других областях брюшной полости. Диагностическая или хирургическая процедура может быть, например, колоноскопией, исследованием с использованием бариевой клизмы, проктосигмоидоскопией и хирургическим вмешательством на толстой кишке.

Способ, соответствующий данному изобретению, может быть также использован при лечении острых желудочно-кишечных инфекций, например бактериального или вирусного гастроэнтерита. Целью такого лечения является удаление каловых масс из инфицированной толстой кишки, чтобы у пациента всасывалось меньше токсинов и был более короткий период диареи, токсичности, анорексии, тошноты и рвоты. При развитии диареи, спазмов и слабости применение слабительного продукта позволяет удалить из кишечника вызывающие нарушения инфицированные каловые массы с кишечной флорой, ослабляя таким образом инфекцию за короткий период времени.

Предпочтительно, когда общий объем раствора вводят в течение от 1 до 4 часов. Эти 1-4 часа могут составлять период непрерывного введения или период введения с перерывами. При введении с перерывами порцию раствора, как правило, приблизительно половину, можно ввести вечером перед диагностикой, терапевтической или хирургической процедурой, тогда как остальной раствор принимают в день такой процедуры.

Композиция для применения в способе, соответствующем изобретению, имеет предпочтительные свойства, описанные выше для композиции, соответствующей изобретению.

Кроме того, изобретение представляет сухую композицию для смешивания с водой, причем сухая композиция для приготовления водного раствора содержит на литр приготавливаемого раствора следующие компоненты:

- от 30 до 350 г полиэтиленгликоля;

- от 3 до 20 г аскорбиновой кислоты и одну или более солей аскорбиновой кислоты;

- необязательно один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия, гидрокарбоната натрия и сульфатов щелочных металлов или щелочноземельных металлов.

Изобретение представляет также раствор вышеописанной сухой композиции.

Неожиданно было показано, что очистительный раствор для толстой кишки, содержащий аскорбиновую кислоту и одну или более солей аскорбиновой кислоты, имеет меньше побочных эффектов, чем очистительный раствор, содержащий аскорбиновую кислоту и не содержащий ее солей. Более того, очистительный раствор для толстой кишки, содержащий аскорбиновую кислоту и одну или более солей аскорбиновой кислоты, как было обнаружено, даже более эффективен в плане очистительного действия в отношении толстой кишки, чем раствор, содержащий аскорбиновую кислоту и не содержащий ее солей. Было также обнаружено, что очистительные растворы, содержащие соль аскорбиновой кислоты, но не содержащие аскорбиновую кислоту, менее эффективны, чем растворы, содержащие как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей.

Уровни бикарбоната и других анионов в плазме могут падать во время применения очистительных растворов, содержащих аскорбиновую кислоту в виде монокомпонента. Присутствие одной или более солей аскорбиновой кислоты участвует в создании осмотической нагрузки раствора и также способствует поддержанию уровня бикарбоната в плазме. Падение уровня бикарбоната в плазме значительно снижается при использовании композиции, содержащей как аскорбиновую кислоту, так и одну или более из ее солей.

Может быть использована любая подходящая соль аскорбиновой кислоты. Предпочтительными солями аскорбиновой кислоты являются соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, например аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат магния и аскорбат кальция. Особенно предпочтительной солью аскорбиновой кислоты является аскорбат натрия. Предпочтительно, когда соль представляет собой аскорбат натрия.

Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 1:9 до 9:1. Аскорбиновая кислота и ее соли на практике могут быть представлены гидратами. Если используют гидрат, масса и/или массовое соотношение, упомянутые в данном контексте, представляют собой массу и/или массовое соотношение аскорбиновой кислоты или ее соли(ей) без гидратационной воды. Предпочтительно, когда аскорбиновая кислота и ее соль(и) присутствует в массовом соотношении, лежащем в интервале от 2:8 до 8:2, более предпочтительно от 3:7 до 7:3, еще более предпочтительно 4:6 до 6:4, например от 4,7 до 5,9.

Предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержащая аскорбиновую кислоту и одну или более из ее солей содержит, кроме того, один или более электролитов, выбранных из хлорида натрия, хлорида калия, гидрокарбоната натрия и сульфата натрия. Предпочтительно, когда композиция, соответствующая изобретению, содержит сульфат натрия.

Композиция, соответствующая изобретению, как описано выше, может быть представлена в виде раствора в воде или в виде сухой композиции для пригото