Способ лечения или предупреждения заболеваний центральной нервной системы с использованием соединений, обладающих селективностью в отношении альфа-3-субъединицы бензодиазепинового рецептора

Способ лечения или предупреждения заболеваний центральной нервной системы с использованием соединений, обладающих селективностью в отношении альфа-3-субъединицы бензодиазепинового рецептора

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов, содержащих дизамещенный аминовый радикал в 4-м положении, для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, включая психотические расстройства, в частности шизофрению, депрессию, тревожные состояния и дистонию; а также к использованию этих и других агонистов, которые представляют собой подтип селективных лигандов для бензодиазепиновых рецепторов, содержащих альфа-3-субъединицу.

Предшествующий уровень техники

Расстройства центральной нервной системы представляют собой тяжелые психические расстройства, которые связаны исключительно с нарушением адаптации к условиям повседневной жизни. Так, например, шизофренией страдает примерно 1% населения во всем мире (Copuano et al., 2002), и в большинстве случаев это заболевание возникает у человека в возрасте до 30 лет и требует лечения на протяжении всей его жизни (Benes, 1993).

Психоз, особенно шизофрения, имеет гетерогенную симптоматическую картину (Американская Ассоциация психиатров, 1994). Его симптомы могут быть разделены на две фазы. В острой фазе шизофрения проявляется преимущественно галлюцинациями (сенсорное восприятие в отсутствие внешнего стимула) и бредом (т.е. бредовыми, навязчивыми и сверхценными идеями), например манией преследования. Такой пациент является крайне раздражительным и теряет чувство реальности. Эти проявления называются положительными симптомами (Davidson & Neale, 1988; Bailer et al., 1999). При ослаблении фазы раздражительности появляются так называемые негативные симптомы. Такими симптомами являются расстройство познавательной способности, пониженный тонус, нарушение способности к вербальному обучению и расстройство памяти, “беглость речи”, нарушение двигательных функций и оперативной памяти, а также безразличие и апатия. Пациенты ощущают неуверенность и беспокойство (Davidson & Neale, 1988; Bailer et al., 1999).

Хотя в настоящее время существует несколько антипсихотических лекарственных средств, однако современная терапия психозов не дает удовлетворительного результата. Классические антипсихотические средства, обладающие аффинностью к допаминовому рецептору D2, вызывают серьезное нарушение двигательной функции и оказывают побочное седативное действие (Nyberg et al., 2002). Наиболее известным прототипом классических антипсихотических средств, а также лекарственным средством первого ряда является галоперидол (Copuano et al., 2002). Поскольку это лекарственное средство вызывает негативные побочные эффекты и может ослаблять лишь позитивные острые симптомы, но не негативные симптомы шизофрении, то оно не способно вернуть пациента к нормальной повседневной жизни.

Установление этого факта было положено в основу разработки новых антипсихотических средств, так называемых атипичных антипсихотических средств. Эти средства обнаруживают более низкую аффинность к допаминовому рецептору D2 и имеют более широкий профиль аффинности в отношении рецепторов, в основном, серотонинового рецептора 5-НТ2 (Sawa & Snyder, 2002). Изменение профиля аффинности лекарственных средств к рецептору приводит к снижению побочного эффекта, проявляющегося нарушением двигательной функции, однако при этом оно приводит к появлению таких побочных эффектов как значительное увеличение массы тела, половые расстройства, расстройства познавательной способности и ангедония. Клозапин считается самым эффективным терапевтическим средством, способствующим ослаблению как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении и не вызывающим побочных эффектов, связанных с нарушением двигательных функций, однако это лекарственное средство вызывает агранулоцитоз, который является его главным потенциально летальным побочным эффектом (Copuano et al., 2002). Все вышесказанное означает, что пока еще наблюдается большое число случаев, при которых современная терапия бессильна (Lindenmayer et al., 2002).

Причина развития шизофрении полностью не выяснена, а также неясен механизм действия антипсихотических лекарственных средств, в частности атипичных антипсихотических лекарственных средств. Это, очевидно, обусловлено полигенным наследованием, но при этом могут также играть определенную роль и негенетические факторы (Prasad et al., 2002). Все возрастающее число эпидемиологических, генетических и клинических данных указывает на то, что нарушение развития головного мозга играет определяющую роль в патофизиологии шизофрении (Arnold, 1999).

В основе главной гипотезы о причинах развития шизофрении лежит дисфункция допаминергической системы. Таким образом, острые психотические симптомы могут стимулироваться допаминергическими лекарственными средствами (Capuano et al., 2002), и как описано выше, классические антипсихотические средства, такие как галоперидол, обладают высокой аффинностью в отношении допаминового рецептора D2 (Nyberg et al., 2002). Однако механизм действия атипичных антипсихотических средств указывает на то, что в развитии шизофрении участвуют и другие нейротрансмиттерные системы. Клозапин - наиболее распространенное антипсихотическое средство и единственное лекарственное средство, которое ослабляет позитивные и негативные симптомы шизофрении, не обладает высокой аффинностью к допаминовым рецепторам D2 (Gerlach, 2002). Другим нейромедиатором в патофизиологии шизофрении является, например, серотонин (Sawa & Synder, 2002).

Очевидно, что глутаминергическая нейромедиаторная система также участвует в развитии шизофрении. Так, например, антагонисты NMDA, такие как фенциклидин и кетамин, способны стимулировать шизофренические симптомы у человека и грызунов (Abi-Saab et al., 1998; Lahti et al., 2001). Модели психоза у животных, полученные с использованием антагонистов NMDA, по сравнению с допаминергическими моделями, имеют то преимущество, что они не только имитируют возбужденное и импульсивное поведение позитивной фазы шизофрении, но также и негативные симптомы шизофрении, такие как нарушение познавательной способности (Abi-Saab et al., 1998; Jentsch & Roth, 1999). Таким образом, эта модель может быть использована для идентификации новых лекарственных средств с антипсихотическим действием.

Причины, вызывающие большинство расстройств центральной нервной системы, почти неизвестны, однако было обнаружено, что такой нейромедиатор как серотонин (5-НТ) играет важную роль во многих расстройствах центральной нервной системы. Хотя комплексный эмоциональный статус, такой как депрессия и тревожные состояния, не может быть сведен к нарушениям, индуцированным лишь одним нейромедиатором, однако известно, что дефицит нейромедиаторной системы 5-НТ в основном играет важную роль в развитии депрессии и тревожных состояний (Graeff et al., 1996).

Таким образом, независимо от различных клинических форм депрессии, таких как депрессивные расстройства и эпизоды, маниакальные, смешанные и гипоманиакальные эпизодические расстройства настроения, эпизоды депрессий с атипическими, кататоническими признаками или с признаками меланхолии, эпизоды депрессии после деторождения, внезапное предменструальное дисфорическое расстройство, легкое депрессивное расстройство, посттравматическое расстройство и острое расстройство, вызванное стрессом, у пациентов с депрессией наблюдается значительное снижение 5-НТ в цереброспинальной жидкости и другие изменения в их центральной 5-НТ-системе (Owens & Nemeroff, 1994). Хотя механизм, лежащий в основе депрессии, несомненно, является более сложным, чем просто снижение уровней 5-НТ или ослабление функций этой системы (Delgado & Moreno, 1999), однако участие серотонинергической системы в развитии депрессии со всей очевидностью подтверждается терапевтической эффективностью лекарственных средств, способствующих увеличению внеклеточной концентрации 5-НТ в головном мозге, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI). Таким образом, SSRI, такие как флуоксетин или циталопрам, описаны как средства, эффективные для лечения различных подгрупп депрессии, включая главное депрессивное расстройство, обсессивно-компульсивное навязчивое расстройство и нарушение питания у пациента (Stokes & Holtz, 1997). Важно отметить, что использование SSRI рассматривается как значительный прогресс в лечении расстройств центральной нервной системы по сравнению с использованием неселективных ингибиторов поглощения моноаминов, которые одновременно в различной степени увеличивают уровни серотонина, допамина и норадреналина, но вызывают, соответственно, больше побочных эффектов.

Кроме того, продолжительное увеличение концентрации внеклеточного 5-НТ в головном мозге под действием, например, SSRI может приводить к ослаблению тревожных состояний у животных и человека (Jones et al., 2002; Stokes & Holtz, 1997). Таким образом, флуоксетин, SSRI, представляет собой терапевтическое средство для лечения различных тревожных состояний (Nutt et al., 1999), что указывает на дополнительное модулирующее воздействие повышенных уровней 5-НТ на паническую атаку, агорафобию, специальные фобии, социальные фобии и генерализованное тревожное расстройство. Совершенно очевидно, что этот фармакологический эффект опосредован повышенными уровнями нейромедиаторов, что приводит к усилению активации соответствующего рецептора, но не специфическим блокированием поглощения переносчика. Однако позднее начало анксиолитического и антидепрессивного действия соединений, способствующих увеличению уровня 5-НТ в головном мозге, таких как SSRI, является фактором, ограничивающим терапевтическую эффективность этих лекарственных средств (Nutt et al., 1999). Человек с повышенной склонностью к суициду не будет ждать три недели, пока начнет проявляться антидепрессивное, антипсихотическое и/или анксиолитическое действие терапевтического лекарственного средства.

В противоположность SSRI, анксиолитическое действие бензодиазепинов проявляется довольно быстро (Costa & Guidotti, 1996). Однако спектр их терапевтического применения ограничен относительно коротким промежутком времени, поскольку развитие толерантности в отношении действия бензодиазепинов и риск появления зависимости от лекарственных средств ограничивает их использование при хронических расстройствах (Costa & Guidotti, 1996).

Таким образом, объединение терапевтических лекарственных средств, действующих посредством двух механизмов, таких как бензодиазепины, с быстрым проявлением их активности и SSRI, эффективные при хронических заболеваниях, должно привести к значительному прогрессу в терапии тревожных состояний, а также депрессии.

Другим расстройством центральной нервной системы является дистония. Дистония представляет собой нарушение двигательных функций, основанное на нарушении функции центральной нервной системы, заключающейся в регуляции двигательной активности; причем ранее такое состояние было известно как психовегетативный синдром. Этот синдром характеризуется непроизвольными повторяющимися движениями и аномальными позами, частично сочетающимися с болезненными судорогами мышц (Green 1992, Friedman & Standaert, 2001; Hamann & Richter, 2002). В зависимости от подтипа дистонии, ее симптомы начинаются с фокальной атаки и переходят в генерализованные дистонические атаки. Также наблюдаются и прогрессирующие формы, начинающиеся с фокальных атак в детском возрасте. Такими расстройствами могут страдать люди всех возрастов. В Германии дистоническими атаками страдает примерно 80000 человек (DDG eV, 2002).

По своим симптомам дистония может быть подразделена на несколько подтипов, таких как фокальная дистония, мультифокальная дистония или сегментарная дистония, а также торсионная дистония, полусферическая, генерализованная и поздняя дистонии (индуцированные психофармакологическими средствами). Фокальные дистонии включают в себя дистонию шеи (кривошея), блефароспазм (спазм глазного века), аппендикулярную дистонию (судороги конечностей, такие как писчий спазм), дистонию нижней челюсти рта и спастическую дистонию (судороги голосовых связок) (DDG eV, 2002; Friedman & Standaert, 2001).

В настоящее время в основе лечения дистонии, за исключением нескольких редких форм, лежит лишь симптоматическая терапия. Фокальные дистонии с большим успехом поддаются лечению ботулиническим токсином (Hsiung G.Y. et al., 2002). Ботулинический токсин местно вводят в пораженный участок, что приводит к релаксации мышцы в течение нескольких недель. Такое лечение повторяют регулярно. Недостаток такой терапии состоит в том, что у некоторых пациентов развивается резистентность к этому токсину в результате выработки антител против указанного токсина, а также в том, что он не может быть использован в тех случаях, когда данным заболеванием охвачены большие участки тела (Dressler et al., 2002; Hsiung et al., 2002).

Системные фармакотерапии сегментарной и генерализованной дистонии не дают удовлетворительных результатов. Такие терапии предусматривают использование антихолинергических лекарственных средств и баклофена, пресинаптического агониста ГАМК_B, который, как сообщалось, обладает благоприятным действием, направленным на ослабление симптомов дистонии (Fahn, 1987; Green, 1992; Rawicki, 1999). Действие противосудорожных лекарственных средств на дистонию является противоречивым, при этом предполагается, что фенобарбитал и ламотригин обладают про-дистоническим эффектом, а габапентин обладает антидистоническим эффектом (Richter & Loscher, 1999; Richter & Loscher, 2000; Siep et al., 2002).

Хирургическая терапия, например глубокая стимуляция бледного шара головного мозга, используемая для лечения тяжелой дистонии, пока еще находится только на самой первой стадии своего применения и дает положительные результаты только при лечении дистонии определенных типов. В большинстве случаев бывает необходимым проведение дополнительной системной фармакотерапии (Krack & Vercueil, 2001; Vercueil et al., 2002; Klein & Ozelius, 2002).

Механизм развития дистонии пока еще не полностью ясен. Однако имеется множество косвенных данных, указывающих на то, что в его основе лежит дисфункция базальных ядер (Gernert et al., 2002; Herrero et al., 2002). Предполагается, что причиной дистонии является нарушение механизма координации информации о соматосенсорной афферентации и поступления этой информации в двигательную систему (Herrero et al., 2002). Дистония может быть вызвана травмой головного мозга или инсультом, однако примерно в 80% случаев генерализованная дистония является идиопатической и, вероятно, может наследоваться с различной степенью пенетрантности (Pauls & Korczyn, 1990). В настоящее время 13 различных форм дистонии могут распознаваться по генетическим признакам (1-13 типов дистонии)(Klein & Ozelius, 2002). Генная мутация была идентифицирована для трех редких подтипов генерализованной дистонии, например дистонии, восприимчивой к L-дофа (Thyagarajan, 2001).

Генетическая модель пароксизмальной дистонии, созданная у хомячка, является одной из нескольких хорошо разработанных животных моделей дистонии (Hamann & Richter, 2002).

Возрастание случаев возникновения тревожных состояний у людей наблюдается во всем мире. Бензодиазепины все еще рассматриваются как наиболее эффективные лекарственные средства для лечения тревожных состояний, обладающие быстро проявляющейся анксиолитической активностью. Однако они вызывают нежелательные побочные эффекты, такие как атаксия, седативный эффект, релаксация скелетной мышцы, амнезия, вызываемая взаимодействием этанола и барбитуратов. Множество проблем также возникает в связи с развитием толерантности к их терапевтическому действию и с возможным привыканием к лекарственным средствам (Costa & Guidotti, 1996; Atack, 2003).

Как было упомянуто выше, лекарственные средства, используемые для лечения тревожных состояний, составляют класс селективных ингибиторов поглощения серотонина (SSRI). Эти лекарственные средства с успехом применяются как антидепрессанты, которые не индуцируют главных побочных эффектов, присущих бензодиазепинам, таких как толерантность или привыкание к лекарственным средствам, однако позднее начало их анксиолитического и антидепрессивного действия является фактором, ограничивающим их терапевтическую эффективность (Nutt et al., 1999). Кроме того, их терапевтическое применение приводит к увеличению массы тела и к расстройству сексуальной функции, в результате чего пациенты вынуждены прерывать лечение (Perna et al., 2001). Комбинация позитивных эффектов лигандов бензодиазепинового рецептора и SSRI может служить основой для идеального анксиолитического средства. В заключение следует отметить, что необходимость в получении идеального анксиолитического средства остается крайне актуальной.

Одной из попыток снижения указанных основных побочных эффектов, а именно, седативного эффекта лекарственных средств, связывающихся с сайтом распознавания бензодиазепинового рецептора ГАМК_А, была попытка разработать лекарственные средства, которые обладали бы высокой селективностью к некоторым рецепторам подтипа ГАМК_А-рецепторов (Costa & Guidotti, 1996). Фармакологические и генетические исследования, проводимые за последние годы, выявили, что различные α-субъединицы рецепторов ответственны за возникновение различных поведенческих симптомов, индуцированных бензодиазепинами (Atack, 2003).

Так, например, сообщалось, что рецепторами, содержащими альфа-1-субъединицы, опосредован седативный и противосудорожный эффект бензодиазепинов (Costa & Guidotti, 1996; Crestani et al., 2000; Dubinsky et al., 2002). Рецепторы ГАМК_А, содержащие альфа-5-субъединицы, должны играть определенную роль в развитии амнезии, индуцированной бензодиазепинами, а рецепторы, содержащие альфа-2-субъединицы и альфа-3-субъединицы, очевидно, ответственны за анксиолитическую активность соединений этого класса (Costa & Guidotti, 1996; Low et al., 2000; Dubinsky et al., 2002). Однако конкретное действие бензодиазепинов данного подтипа пока еще полностью не установлено, и в настоящее время имеются противоречивые мнения относительно роли различных субъединиц, выявление которой еще более усложняется тем фактом, что помимо различных альфа-субъединиц также были обнаружены различные бета- и гамма-субъединицы, а также другие субъединицы, которые вносят свой вклад в гетерогенность таких рецепторов. Имеются некоторые данные, указывающие на то, что, например, седативный эффект бензодиазепинов опосредован не только подтипом рецептора, содержащего альфа-1-субъединицу, но и другими механизмами, и что доминирующую роль в атаксии играют лишь альфа-1-субъединицы (Platt et al., 2002). Tauber и др. (2003) обнаружили, что потеря выпрямительного рефлекса, обусловленная одновременным введением диазепама и этанола, не наблюдается у мышей, мутантных по альфа-2-субъединице (в сочетании с потерей рецепторной активности), и, кроме того, у мышей, мутантных по альфа-1-, альфа-2-, альфа-3- и альфа-5-субъединице, было обнаружено снижение двигательной активности (признак седативного эффекта), вызываемое введением обоих соединений. Отсутствие информации о функции бензодиазепиновых рецепторов различных подтипов, которые гетерогенно экспрессируются в головном мозге, вызвано главным образом отсутствием высокоселективных лигандов различных подтипов.

Тем не менее, исходя из вышеуказанных данных, полученных с использованием генетически модифицированных мышей с мутированными альфа-субъединицами, которые больше не способны опосредовать бензодиазепиновый эффект, несколько компаний разработали программы исследований по идентификации лигандов бензодиазепиновых рецепторов, которые были бы селективны к обеим, альфа-2- и альфа-3-субъединицам и которые обладали бы пониженной активностью в отношении альфа-1-субъединицы (Low et al., 2000; Griebel et al., 2001). Было описано несколько соединений этого типа, и очевидно, что степень их селективности в отношении рецепторов данного подтипа является довольно ограниченной. Функциональная селективность достигается различной степенью частичной агонистической активности в отношении отдельных рецепторов. Так, например, было обнаружено, что вещество SL651498 обладает приблизительно 40-50% частичной агонистической активностью в отношении альфа-1- и альфа-5-содержащих рецепторов, 100% частичной агонистической активностью в отношении альфа-2-содержащих рецепторов и 70% активностью в отношении альфа-3-содержащих рецепторов. Фактически, это может приводить к функциональной селективности в отношении рецептора данного подтипа, однако что касается фармакологических эффектов, то для их достижения требуется высокая степень активации рецепторов. Для достижения эффектов, требующих менее чем 50% активации, такие соединения могут действовать как неселективные агонисты, как это можно видеть на фигуре 2 в работе Griebel et al., 2001. Однако какая именно степень активации рецептора и для какого именно эффекта является необходимой, пока еще нигде не обсуждалось, но при этом было установлено, что даже частичные неселективные агонисты, такие как имидазенил, оказывают седативное действие на пациентов (Attack, 2003). Остается под вопросом, может ли стратегия функционального частичного агонизма обеспечить нужную селективность в отношении альфа-1-субъединицы, селективность к которой была утрачена. Несмотря на это тот же самый подход был использован и другими исследователями (Dawson, 1998; McKernan, 1998). NS2710 и новое соединение, которое ранее не фигурировало в клинических разработках, проводимых согласно программе исследования и развития Merck (Adis Data Information, 2003; Goodacre et al., 2002; Chambers et al., 2001), пока еще не дало ожидаемого клинического профиля активности, и было показано, что оно обладает седативным действием и не вызывает привыкания (Atack, 2003). Суммируя эти результаты, можно сказать, что со времени получения новых лигандов для бензодиазепиновых рецепторов не наблюдается какого-либо серьезного прогресса в разработке новых лекарственных средств, особенно средств, обладающих высокой степенью селективности в отношении рецепторов данного подтипа. Кроме того, сведения относительно роли различных субъединиц в физиологии и патофизиологии заболеваний пока еще очень ограничены, что также обусловлено отсутствием селективных соединений.

Получение сведений о роли субъединиц альфа 1 и альфа 2 явилось целью по крайней мере некоторых работ, а сведения, касающиеся субъединицы альфа 3, которая представляет собой субъединицу с достаточно селективным распределением в головном мозге, еще более скудны. В настоящее время пока еще не существует доступных лигандов с какой-либо селективностью в отношении альфа-3-субъединицы, причем все вышеупомянутые созданные лекарственные средства, в лучшем случае, обладают некоторой селективностью в отношении альфа-2-субъединицы в комбинации с селективностью в отношении альфа-3-субъединицы и обладают до некоторой степени пониженной селективностью в отношении альфа-1-субъединицы. Было проведено лишь несколько исследований, относящихся к рецептору, содержащему альфа-3-субъединицу. В иммуноцитохимическом исследовании было выявлено, что указанная альфа-3-субъединица сверхэкспрессируется в холинергических нейронах полосатого тела, перегородки и ядер ножки-моста, а также в допаминергических нейронах компактной части черного вещества, но эти клетки экспрессируют лишь незначительный уровень альфа-2-субъединиц (Rodriguez-Pallares et al., 2001). Что касается допаминергических нейронов компактной части черного вещества, то было выявлено, что в них альфа-3-субъединицы сопровождаются, главным образом, альфа-4-субъединицами (альфа-4-субъединицы не чувствительны к бензодиазепинам), а мРНК альфа-2-субъединицы вообще не были обнаружены (Guyon et al., 1999). Сообщалось, что норадренергические нейроны в голубоватом месте обнаруживают иммунореактивность с альфа-3- альфа-2-субъединицами. Все эти участки головного мозга были иммунонегативными по альфа-1-субъединице (Rodriguez-Pallares et al., 2001).

Аналогичным образом, серотонинергические нейроны шва обнаруживали высокий уровень мечения альфа-3-субъединицы, и лишь несколько нейронов экспрессировали альфа-2-субъединицу (Rodriguez-Pallares et al., 2001). Кроме того, Gao и др. (1993) обнаружили, что подавляющее большинство серотонинергических нейронов в шве экспрессировали высокий уровень иммунореактивности альфа-3-субъединицы, но не обнаруживали окрашивания альфа-1-субъединицы, и обе эти субъединицы присутствовали в нейронах ГАМК-ергических нейронах шва. Однако все эти исследования относились к мечению и не позволяли получить какое-либо представление о фармакологических эффектах, опосредуемых альфа-3-субъединицей.

В исследованиях, относящихся к микродиализу, было обнаружено, что в дорсальном и медиальном шве, при локальном введении мусцимола, ГАМК_А-агонист и бикукуллин, ГАМК_А-антагонист оказывают воздействие на внеклеточные уровни локального и прилежащего ядра (Tao & Auerbach, 2000). Это указывает на то, что ГАМК_А-рецепторы, содержащие альфа-3-субъединицы, могут участвовать в серотонинергической нейтротрансмиссии.

Описание согласно изобретению

Исходя из вышесказанного, очевидно, что современные методы и средства лечения расстройств центральной нервной системы, включая психотические расстройства, депрессию, тревожные состояния и нарушения двигательных функций, такие как дистония, являются недостаточными, и их применение по меньшей мере отчасти связано с серьезными побочными эффектами.

Поэтому целью согласно изобретению является разработка других возможных способов лечения или предупреждения указанных расстройств центральной нервной системы у млекопитающих, а в частности, разработка нового способа лечения человека.

В соответствии со своим первым аспектом, настоящее изобретение относится к разработке способа лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, включая психотические расстройства, депрессию, тревожные состояния и нарушения двигательных функций, и/или психотические симптомы, ассоциированные с другими психическими расстройствами, где указанный способ предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества по меньшей мере одного 1-ар(алк)илимидазолин-2-она формулы (I):

,

где Х представляет собой водород, С_1-4алкильный, С_1-4алкокси-, трифторметильный или галогеновый остаток, R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой С_1-4алкильный, С_3-10циклоалкильный или С_3-10гетероалкильный остаток, либо R¹ и R², взятые вместе, образуют С_2-6алкиленовый остаток, в котором -СН₂-группа необязательно заменена кислородом, азотом или серой, n равно 0 или 1, а m равно 0 или кардинальное число от 1 до 5.

В соответствии с настоящим изобретением, было обнаружено, что соединения формулы I являются в высокой степени эффективными для лечения нижеследующих расстройств центральной нервной системы:

1. Психоз и психотические эпизоды

К таким расстройствам относятся различные типы шизофрении (например, параноидная, гебефреническая, кататоническая, недифференцированная или резидуальная) и биполярных расстройств настроения, таких как маниакальная депрессия и пост-психотические депрессивные расстройства, ассоциированные с шизофренией. Считается, что психотические эпизоды ассоциированы с расстройствами шизофренического типа, шизоаффективными расстройствами, бредовыми расстройствами, психотическими расстройствами, индуцированными чрезмерным употреблением лекарственных средств (например, индуцированными употреблением алкоголя, амфетамина, конопли, кокаина, галлюциногенов, ингаляторов, опиоидов или фенциклидина); расстройствами личности (такими как пограничное расстройство личности), импульсивными расстройствами, такими как неадекватная агрессия; биполярными расстройствами и дефицитом внимания, вызываемым гиперактивностью и импульсивностью/гиперактивностью (AD/HD), со злоупотреблением лекарственными средствами и с наркоманией (например, чрезмерным употреблением алкоголя, амфетамина, кокаина или опиатов).

2. Расстройства настроения и эпизоды расстройства настроения

К таким расстройствам относятся тяжелое депрессивное расстройство и его эпизоды, маниакальные, смешанные и гипоманиакальные эпизоды расстройства настроения, депрессивные эпизоды с атипическими или кататоническими признаками или с признаками меланхолии, депрессивные эпизоды после деторождения, внезапное предменструальное дисфорическое расстройство, легкое депрессивное расстройство, посттравматическое расстройство, острое стрессорное расстройство, обсессивно-компульсивные состояния и нарушение питания у пациентов.

3. Тревожные состояния и эпизоды тревожных состояний

К таким состояниям относятся хронические тревожные состояния, паническая атака, агорафобия, специальные фобии, социальные фобии и генерализованное тревожное расстройство.

4. Нарушения двигательных функций, ассоциированные главным образом с дисфункцией базальных ядер.

К таким нарушениям относятся дистонии различных подтипов, такие как фокальная дистония, мультифокальная дистония или сегментарная дистония, а также торсионная дистония, полусферическая, генерализованная и поздняя дистонии (индуцированные психофармакологическими средствами). Фокальные дистонии включают дистонию шеи (кривошея), блефароспазм (спазм глазного века), аппендикулярную дистонию (судороги конечностей, такие как писчий спазм), дистонию нижней челюсти рта и спастическую дисфонию (судороги голосовых связок), а также пароксизмальную дистонию.

Соединения формулы (I) в первый раз были описаны в WO 97/09314 как вещества, которые могут быть использованы для лечения эпилептических расстройств. Было обнаружено, что эти вещества могут быть также использованы для эффективного лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, таких как, но не ограничивающихся ими, вышеупомянутые психические расстройства. Указанные соединения могут быть использованы для лечения млекопитающих, а в частности, человека.

Группы СН₂ соединений, используемых в соответствии с настоящим изобретением, обозначены 0 (1-арилимидазолин-2-оны) либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны). Примерами соединений формулы (I) являются

1-фенил-4-морфолиноимидазолин-2-он,

1-(4-метоксифенил)-4-пиперидиноимидазолин-2-он,

1-(4-хлорфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,

1-(4-хлорфенил)-4-пиперидиноимидазолин-2-он,

1-(4-хлорфенил)-4-диметиламиноимидазолин-2-он,

1-(4-бромфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,

1-(3-хлорфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,

1-(4-хлорфенил)-4-гексаметиленимидазолин-2-он,

1-(4-метилфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он,

1-(4-хлорфенил)-4-(циклогексилметиламино)имидазолин-2-он,

1-(4-фторфенил)-4-морфолиноимидазолин-2-он, и

1-бензил-4-морфолиноимидазолин-2-он.

Вещества, используемые в способе согласно изобретению, могут быть получены способом, описанным в патенте США №5869481.

Особенно предпочтительным соединением, используемым в качестве фармацевтического средства согласно изобретению, является 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидиноимидазолин-2-он (ELB139; IB-номенклатура: 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-2,5-дигидро-1Н-имидазолин-2-он).

Введение по меньшей мере одного соединения формулы (I), в частности 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидиноимидазолин-2-она, может быть осуществлено стандартным методом введения психотропных лекарственных средств.

Указанные соединения предпочтительно вводят в виде фармакологической композиции в количестве 1-100 мг/кг массы тела пациента в день. При введении лекарственного средства путем ингаляции или закапывания в нос предпочтительно, чтобы указанное средство было введено в количестве 0,05-5 мг/кг массы тела пациента. При использовании этого средства для лечения шизофрении и других психотических расстройств более предпочтительным является его введение в количестве 2-70 мг/кг массы тела, особенно предпочтительным в количестве 5-50 мг/кг массы тела, а при использовании этого средства для лечения дистонии более предпочтительным является введение его в количестве 1-20 мг/кг массы тела, особенно предпочтительным в количестве 5-15 мг/кг массы тела.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, указанные соединения вводят перорально или путем инъекции в виде подходящей композиции для парентерального введения, а также путем ингаляции, интраназально или в виде суппозиториев.

Кроме того, указанные соединения предпочтительно используют в комбинации со стандартными фармацевтическими носителями, наполнителями или добавками. Способы введения не играют решающей роли с точки зрения согласно изобретению при условии, что они будут гарантировать достаточную абсорбцию активного ингредиента.

Кроме того, для лечения описанных заболеваний и стадий таких заболеваний указанные соединения вводят либо отдельно, либо в комбинации с другими соединениями, которые могут быть использованы для лечения указанных заболеваний или их стадий. Такой комбинированный способ может быть осуществлен путем совместного введения или отдельного введения каждого лекарственного средства или путем введения фиксированной комбинации в виде смеси со стандартными фармацевтическими наполнителями или добавками. Способ введения таких комбинаций не играет решающей роли с точки зрения согласно изобретению при условии, что этот способ будет гарантировать достаточную абсорбцию активного ингредиента.

Представленные здесь примеры использования 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов согласно изобретению ясно показывают, что способы согласно изобретению являются наиболее эффективными для лечения психотических заболеваний и практически не дают побочных эффектов. Соединения, используемые в настоящем изобретении, очень хорошо переносятся пациентами и могут быть с успехом использованы в целях приготовления композиций для лечения или профилактики.

Поэтому другим объектом согласно изобретению является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы у пациента, нуждающегося в этом, и содержащая эффективное количество по меньшей мере одного 1-ар(алк)илимидазолин-2-она формулы (I):

,

где Х представляет собой водород, С_1-4алкильный, С_1-4алкокси, трифторметильный или галогеновый остаток, R¹ и R², независимо друг от друга, представляют собой С_1-4алкильный, С_3-10циклоалкильный или С_3-10гетероалкильный остаток, либо R¹ и R², взятые вместе, образуют С_2-6алкиленовый остаток, в котором -СН₂-группа необязательно заменена кислородом, азотом или серой, n равно 0 или 1, а m равно 0 или кардинальное число от 1 до 5.

Более предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция содержала 1-(4-хлорфенил)-4-пиперидиноимидазолин-2-он (ELB139) в качестве активного агента.

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать подходящие носители, добавки или наполнители, и/или вещества, которые являются необходимыми или предпочтительными для получения препарата в форме, подходящей для ее введения. Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит активный(е) ингредиент(ы), предпочтительно в количестве 1-100 мг/кг массы тела пациента, и предназначена для введения per os или для парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного введения).

Более предпочтительно, указанная композиция, в зависимости от цели ее использования, содержит активный ингредиент в количестве 25-70 мг/кг массы тела или 5-15 мг/кг массы тела, соответственно.

В соответствии с другим аспектом согласно изобретению, целью согласно изобретению является разработка способа лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, включая психотические расстройства, нарушения двигательных функций и/или психотические симптомы, ассоциированные с другими психическими расстройствами, в частности способа лечения тревожных состояний. Указанный способ предусматривает введение эффективного количества по меньшей мере одного вещества, которое является подтипом селективных агонистов бензодиазепиновых рецепторов, несущих альфа-3-субъединицу, однако оно не является активным, то есть не оказывает значимого позитивного эффекта на действие ГАМК, активирующее рецепторы, несущие альфа-2- и/или альфа-4-субъединицу рецептора ГАМК, независимо от того, связываются ли указанные вещества с этим рецептором или н