Неорганический резорбируемый материал для замены костей

Неорганический резорбируемый материал для замены костей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится в частности к грануляту на основе гидроксилапатита/диоксида кремния определенной морфологии, базирующемуся на этом грануляте высокопористому материалу для замены костей, базирующейся на нем стеклокерамике в качестве материала для замены костей, которая отличается изменяющейся механической прочностью, формованным изделиям из этого материала, причем в формованном изделии предпочтительно используются материалы различной механической прочности. Предлагаемые согласно изобретению материалы для замены костей отличаются хорошей резорбируемостью in vivo.

Трансплантация костей, после введения компонентов крови, представляет собой вторую самую частую форму трансплантации в случае человека (Fox R. “New bone”, The Lancet, 339, 463 и последующие (1992)). Так, в США в 1993 г. осуществлены 250000 трансплантаций костей (Kenley и др., “Biotechnology and bone graft substitutes”, Pharmaceut. Res., 10, 1393 (1993)). Замена врожденных, посттравматических, появляющихся как следствие остеомиелитов и опухолевых операций, а также возникающих вследствие остеопороза дефектов костей имеет важное клиническое значение, так как только таким образом возможна функционально охватывающая реабилитация.

В литературе описывается множество пористых материалов в качестве заменителя костей. В 1992 г. опубликованы данные о получаемой из костей крупного рогатого скота керамике, причем удаляют всю органическую матрицу и керамическую часть подвергают отжигу при температурах от 1100°С до 1500°С (Bauer G., Vizethum F. “Process for producing a bone replacement material”, патент США 5133756 (1992)).

В некоторых способах получения пористых заменителей костей используют скелет природных кораллов (Pollick S., Shors E.C., Holmes R.E., Kraut R.A. “Bone formation and implant degradation of coralline porous ceramics placed in bone and ectoric sites”, J. Oral. Maxillofac. Surg., 53 (8), 915-23 (1995); White E.W. “Calcium phosphate bone substitute materials”, патент США 4861733 (1989)), которые обладают идеальной пористой структурой (распределение по размерам, морфология) для врастания костной ткани.

Основным недостатком этих керамик является то, что они не резорбируются (Jennsen S.S., Aaboe M., Pinholt E.M., Hjorting-Hansen E., Melsen F., Ruyter I.E. “Tissue reaction and material characteristics of four bone substitutes”, Int. J. Oral Maxillofac Implants., 11 (1), 55-66 (1996)). Образующаяся кость подлежит постоянной реконструкции, называемой также как ремоделирование, причем остеокласты разрушают кость, а остеобласты снова ее восстанавливают. В случае описанных материалов имеет значение то, что костная ткань превосходно врастает в пористую структуру, в то время как высококристаллический гидроксилапатит керамики не принимает участия в ремоделировании костей. Поэтому он остается чужеродным телом и неблагоприятно влияет на механические свойства регенерата костей. К тому же дело доходит до воспалительной реакции в граничной области ткани и керамики (Gunter K.P., Scharf H-P, Pesch H-J, Puhl W. “Einwachsverhalten von Knochenersatzstoffen”, Ortopedie, 27, 105-117 (1998); Sailer J.D., Weber F.E. “Knochenersatz-materialen”, Mund Kiefer Gesichts Chir., 4 (дополнение 1), 384-391 (2000)).

Пористые материалы на основе гидроксилапатита (НА) представляют собой идеальный заменитель костей, так как они за счет особой характеристики поверхности способствуют регенерации ткани. Согласно литературе установлено, что эти керамики, однако, в прямом смысле не действуют остеоиндуктивно (Heymann D., Delecrin J., Deschamps C., Gouin F., Padrines M., Passuti N. “In vitro assessment of associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics”, Rev. Chir. Orthop.Reparatrice Appar. Mot., 87 (1), 8-17 (2001); Osborne J.F., Nowesely H. “The material science of calcium phosphate ceramics”, Biomaterials, 1, 108-112 (1980); Vuola J., Taurio R., Goransson H., Asko-Seljavaara S. “Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bone-marrow-induced osteogenesis”, Biomaterials, 19 (1-3), 223-227 (1998)). Скорее происходит обусловленное материалом нарастание костной ткани (фиксация) за счет адсорбции белка и присоединения остеобластов к первично покрывающему имплантат биологическому апатитному слою (De Bruijn J.D., Klein CPAT, De Groot K., Van Blitterswijk C.A. “Ultrastructure of the bone-hydroxylapatit interface in vitro”, J. Biomed. Mater. Res., 26, 1365-1382 (1992); Danath K., Hormann K., Kirsch A. “Welcen Einfluss hat Hydroxylapatitkeramik auf die Knochenbildung?”, Dtsch. Z. Mund Kiefer Gesichtschir., 9 (6), 438-440 (1985)).

По сравнению с этим, Yuan и др. (Yuan H., Kurashina K., de Bruijn J.D., Li Y., de Groot K., Zhang X. “A preliminary study on osteoinduction of two kinds of calcium phosphate ceramica”, Biomaterials, 20 (19), 1799-1806 (1999)) установили, что в зависимости от микроструктуры керамики при одинаковой химической и кристаллографической структуре фосфата кальция могут возникать остеоиндуктивные свойства.

Это означает, что эти материалы могут индуцировать дистопный остеогенез, например, если их имплантируют под кожу или в мышечную ткань, где нет никаких других остеоиндуктивных стимулов. Эти остеоиндуктивные свойства (образование костей во внекостных местах) в случае различных керамик на основе гидроксилапатита (НА-керамики) также возникают в случае, если они пропитаны клетками костного мозга (Heymann D., Delecrin J., Deschamps C., Goulin F., Padrines M., Passuti N. “In vitro assessment of associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics”, Rev. Chir. Orthop.Reparatrice Appar. Mot., 87 (1), 8-17 (2001); Vuola J., Taurio R., Goransson H., Asko-Seljavaara S. “Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bone-marrow-induced osteogenesis”, Biomaterials, 19 (1-3), 223-227 (1998)).

Dagulsi описывает клеточную реакцию, биодеструкцию и биорезорбцию, а также трансформацию в карбонатгидроксилапатит двухфазного материала (НА/ТСР), который используют в виде формованного изделия, покрытия, как также инъецируемого материала для замены костей (Dagulsi G. “Biphasic calcium phosphate concept applied to artificial bone, implant coating and injectable bone substitute”, 19 (16), 1473-1478 (1998)).

В рамках создания резорбируемого заменителя костей исследовали in vitro влияние различных фосфатов кальция и комбинаций фосфатов кальция на развитие остеобластов. При сравнительном исследовании Oonishi и др. имплантировали различные биокерамические материалы в бедренные мыщелки взрослых японских белых кроликов и в результате представили сведения о следующих активностях в отношении резорбции: НА с незначительной степенью кристалличности, OCP > TeCP, TeDCPD, TeDCPA > αTCP, βTCP (Oonishi H., Hench L.L., Wilson J., Sugihara F., Tsuji E., Kushitani S., Iwaki H. “Comparative bone growth behavior in granules of bioceramic materials of various sizes”, J. Biomed. Mater. Res., 44 (1), 31-43 (1999)).

Sun и др. при этом установили, что комбинация гидроксилапатита и β-трикальцийфосфата (βТСР) оказывает ингибирующее действие на рост остеобластов (Sun J.S., Tsuang Y.H., Liao C.J., Liu H.C., Hang Y.S., Lin F.H. “The effects of calcium phosphate particles on the growth of osteoblasts”, J. Biomed. Mater. Res., 37 (3), 324-334 (1997)).

Также было исследовано in vitro влияние различных резорбируемых керамик, как, например, CaNaPO₄, CaNaPO₄ + MgNaPO₄, CaNaPO₄ + Mg₂SiO₄ и т.д., на рост остеобластов (Knabe C., Gildenhaar R., Berger G., Ostapowicz W., Fitzner R., Radlanski R.J., Gross U. “Morphological evaluation of osteoblasts cultured on different calcium phosphate ceramics”, Biomaterials, 18 (20), 1339-1347 (1997)). Наилучшая поддержка роста остеобластов обнаружена в случае CaNaPO₄ + MgNaPO₄ и в случае Ca₂KNa(PO₄)₂. Если керамикой выделяется слишком много ионов Са²⁺, то рост клеток ингибируется.

Oonishi и др. при исследовании бедренных мыщелков взрослых кроликов сравнивают поведение в отношении врастания гранулятов биостекол и синтетического, подвергнутого термообработке гидроксилапатита (Oonishi H., Hench L.L., Wilson J., Sugihara F., Tsuji E., Matsuura M., Kin S., Yamamoto T., Mizokawa S. “Quantitative comparison of bone growth behavior in granules of Bioglass, A-W glass-ceramic and hydroxyapatite”, J. Biomed. Mater. Res., 51 (1), 37-46 (2000)). В противоположность биостеклу синтетический гидроксилапатит полностью не резорбируется.

Биоактивные стекла также описываются в качестве материала для замены костей (патенты США 6054400 (2000) и 5658332 (1997)). Неорганический материал в этом случае находится в виде стекловидного твердого тела. Поры порядка величины пор губчатой ткани костей способствуют врастанию ткани. Более маленькие поры в материале отсутствуют.

Также в качестве заменителя костей предложены стеклокерамики (например, патент США 5981412 (1999)). Они могут быть сравнимы с биоактивными стеклами, причем в матрице из стекла, которая, в общем, представляет собой биоактивное кальцийсиликатное стекло, содержатся кристаллические компоненты, как, например, Na₂O·2CaO·3SiO₂.

В качестве другой группы материалов для использования в качестве заменителя костей созданы цементы на основе фосфата кальция (патенты США 5997624 (1999) и 5525148 (1996)). Основным недостатком этой группы материалов является то, что в материал не вводятся никакие определенные межсвязывающие поры, в связи с чем их применение ограничено очень небольшими дефектами костей.

В патентах ФРГ 19825419 и 10003824 представлены способы, с помощью которых можно получать высокопористые кальцийфосфатные керамики на основе гидроксилапатита при использовании технологии золь-гель, которая специально предназначена для заполнения и реконструкции дефектов костей различной величины. Способы рассчитаны на то, чтобы получать высокопористые структуры. С помощью способа согласно патенту ФРГ 19825419 достигают пористости вплоть до 70%, причем размеры поры находятся в области 1-10 микрометров. В патенте ФРГ 10003824 описывается способ, согласно которому дополнительно получают структуру пор в области величин от 0,1 мм до примерно 1 мм, которые также имеются в естественной губчатой ткани костей.

В патенте ФРГ 10060036 описывается неорганический резорбируемый материал для замены костей, который обладает рыхлой кристаллической структурой, то есть кристаллиты не соединены плотно как в твердом теле (керамика), а связаны друг с другом только через некоторые молекулярные группы. Объем, который занят в естественной кости коллагеном, в материале имеется в виде межсвязывающих пор размером в области нанометров. Вторая величина пор, также межсвязывающих и находящихся в области нескольких микрометров, способствует врастанию коллагеновых волокон при образовании ткани. Эти волокна представляют собой зародышеобразователи для наступающей биоминерализации (образование гомологичного биологического апатита). Материал содержит третью взаимосвязанную категорию пор, которая воспринимается губчатой тканью, находится в области величин от примерно 100 мкм до 1000 мкм и тем самым позволяет осуществляться врастанию кровеносных сосудов, благодаря чему резорбция и новообразование костей происходит не только в виде фронта от здоровой кости, но и происходит по всему дефекту.

Этот материал способствует остеогенезу и резорбируемости, так что поддерживается ремоделирование кости.

В соответствующей специальной литературе указывается на то, что материалы для замены костей на основе гидроксилапатита практически не резорбируются и надолго представляют собой чужеродное тело. В противоположность этому, описанный в патенте ФРГ 10060036 материал, который по существу состоит из гидроксилапатита, очень хорошо резорбируется и одновременно ускоряет новообразование костной ткани. Это свойство обнаруживается за счет описанной более рыхлой кристаллической структуры фосфатов кальция.

Механическая прочность этого материала, однако, является относительно незначительной. Он не может выполнять никакой механической опорной функции. Сверх того, очень ограничены возможности вариаций материала для замены костей, чтобы их можно было применять для замены целых костных фрагментов (например, частей трубчатой кости).

В реконструкционной хирургии и в ортопедии, в особенности в случае больших дефектов, необходимы материалы для замены костей, которые содержат компоненты с повышенной механической прочностью. В связи с компьютерной томографией пациента и изготовлением с использованием компьютера, например, можно формовать заменяющие части кости черепа.

В противоположность этому, задачей изобретения является получение материала для замены костей, который способствует образованию костной ткани (который является, следовательно, остеокондуктивным или соответственно, остеоиндуктивным), который резорбируется за счет естественных процессов ремодулирования костей и который обладает механической прочностью, которая может быть адаптирована, соответственно, к различным применениям. Дефекты в кости, которые возникают, например, за счет воспалений, в большинстве случаев окружены с нескольких сторон здоровой костью. Для этих дефектов никакой роли не играет механическая прочность материала для замены костей. Если, однако, за счет оскольчатого перелома или вследствие удаления костной опухоли отсутствуют целые сегменты кости, материал для замены костей должен выполнять несущую функцию. В этом случае из материала для замены костей изготовляют заменяющую кость (например, для отсутствующего куска трубчатой кости полый цилиндр), которую затем с помощью костных искусственных пластинок (металлические пластинки, которые после заживления снова удаляют) соединяют с оставшейся костью. Несущую функцию теперь выполняет система из заменяющей кости, изготовленной из материала для замены костей, и костной искусственной пластинки. Так как непременно следствием повышенной механической прочности является ухудшенная резорбция, в зависимости от размера дефекта и механической нагрузки нужно устанавливать компромисс в свойствах материала.

Для решения задачи предлагаются грануляты, базирующиеся на этих гранулятах высокопористые материалы для замены костей, базирующиеся на них стеклокерамики в качестве материалов для замены костей с изменяющейся механической прочностью, применения, средства, формованные изделия, способы и т.д. В особенности предлагаются продукты по пунктам формулы изобретения 1-17, 34 и 61, способы по пунктам формулы изобретения 35-57 и применения по пунктам формулы изобретения 28-33 и 58-60.

Задача согласно изобретению, таким образом, решается с помощью материала, который содержит фосфат кальция, внедренный в матрицу из ксерогеля. Эта матрица из ксерогеля состоит из диоксида кремния.

Ксерогель представляет собой сухой гель, который характеризуется большой внутренней поверхностью и неполной сшивкой структурных групп.

Тем самым имеется полностью новый тип материала, который сравним со стеклокерамикой, причем в этом случае матрица, которая содержит кристаллические компоненты, является не стеклом, а ксерогелем с его типичной пористой структурой. Матрица из ксерогеля должна составлять предпочтительно массовую долю от 4% до 80%, в пересчете на общую массу материала для замены костей. Так как ксерогель диоксида кремния представляет собой пористый материал, в котором слабо связаны SiO₄/2 тетраэдры и который обладает большой внутренней поверхностью с группами -SiOH, в зависимости от величины кристаллитов фосфата кальция уже с помощью незначительных массовых долей может образовываться матрица, которая окружает кристаллические компоненты. В зависимости от величины кристаллитов возможно снижение доли матрицы вплоть до ниже 5 мас.%.

Матрица из ксерогеля выполняет различные задачи. Во-первых, она, естественно, связывает кристаллические компоненты материала. Благодаря относительно слабому соединению диоксида кремния ограничена механическая прочность материала. Прочность на разрыв обычно составляет величину в области от 2 МПа до 15 МПа (см. пример 6). Во-вторых, пористость ксерогеля способствует резорбции биоматериала и повышает биоактивность, которая, естественно, в первую очередь обеспечивается кальцийфосфатными компонентами, причем во время применения к большой внутренней поверхности присоединяются гомологичные белки из крови пациента. Клетки поэтому “классифицируют” биоматериал не как чужеродный организму.

Объектом изобретения, таким образом, является гранулят и базирующаяся на нем группа материалов для замены костей, которые описываются далее. Гранулят базируется на фосфате кальция, в случае которого кристаллический фосфат кальция внедрен в матрицу из ксерогеля диоксида кремния, причем кристаллиты имеют средний диаметр от примерно 10 нм до примерно 2000 нм, предпочтительно, от 10 нм до 200 нм, причем особенно предпочтительно содержатся пластинчатообразные кристаллиты толщиной от 2,5 нм до 10 нм и средним диаметром от 10 нм до 200 нм. Зерна гранулята имеют средний диаметр от примерно 1 мкм до примерно 1000 мкм и доля диоксида кремния находится в пределах от примерно 2 мас.% до примерно 80 мас.%, предпочтительно в пределах от примерно 4 мас.% до примерно 50 мас.%.

Поры в ксерогеле имеют средний диаметр в пределах от 0,5 нм до 20 нм. Они составляют в зернах гранулята, соответственно, от примерно 10 об.% до примерно 60 об.%, в пересчете на объем зерна гранулята.

Предпочтительно фосфатом кальция является гидроксилапатит.

Гранулят, согласно особому варианту выполнения, может включать, далее, растворимый фосфат кальция, причем растворимый фосфат кальция находится предпочтительно в количестве от примерно 5 мас.% до 50 мас.%, в пересчете на долю фосфата кальция. Растворимый фосфат кальция представляет собой в особенности β-трикальцийфосфат (βТСР).

Ксерогель гранулята, далее, может включать один или несколько модифицирующих сетчатую структуру оксидов (модификатор сетки). Модифицирующий сетчатую структуру оксид (оксиды) находится (находятся) предпочтительно в количестве от примерно 0,5 мол.% до примерно 35 мол.%, предпочтительно, в количестве от примерно 17 мол.% до примерно 30 мол.%, в пересчете на диоксид кремния. Модифицирующим сетчатую структуру оксидом является в особенности Na₂O.

На фиг.1 в качестве примера схематически представлена предлагаемая согласно изобретению частица гранулята. Кристаллиты (представлен черным цветом) в грануляте удерживаются вместе за счет SiO₂-ксерогеля (представлено серым цветом). На поверхности частиц гранулята находится SiO₂-ксерогель. Нужно заметить, что зерно гранулята из предпочтительной области с диаметром, например, 1 мкм содержит порядка 10⁴ кристаллитов, если они представляют собой, например, пластинки диаметром 100 нм и толщиной 10 нм и матрица из ксерогеля занимает 40 мас.% зерна гранулята.

Основываясь на описанном грануляте гидроксилапатит/диоксид кремния получают высокопористый материал для замены костей и стеклокерамику в качестве материала для замены костей с изменяющейся механической прочностью.

Отправной точкой является высокопористый материал для замены костей, который отличается тем, что зерна гранулята связаны друг с другом через матрицу из ксерогеля и благодаря упаковке зерен гранулята образуются поры, которые имеют размер порядка зерен гранулята. Высокопористый материал для замены костей имеет тем самым две категории пор. Наряду с описанными порами, которые образуются за счет упаковки зерен гранулята и находятся в микрометровой области величин, имеются поры, которые находятся внутри гранулята и которые описываются выше. Имеются поры в ксерогеле, которые обладают средним диаметром в пределах от 0,5 нм до 20 нм.

Таким образом, в высокопористом материале для замены костей имеется пористость от предпочтительно примерно 30 об.% до примерно 80 об.%.

На фиг.2 схематически представлена структура высокопористого материала для замены костей. Существенное отличие от материалов для замены костей согласно уровню техники заключается в том, что внутренняя часть частиц гранулята (то есть, кристаллиты) не распадается определенно за счет SiO₂. Структуру можно описать так, что каждый отдельный кристаллит находится в матрице из ксерогеля. Продукт может быть получен путем отчасти обычного способа получения керамики при использовании описанных гранулятов, которые, далее, указываются подробно.

Изобретение относится, далее, к высокопористому материалу для замены костей, который включает зерна вышеуказанного гранулята, образующие трехмерную структуру, которая наряду с имеющимися в зернах гранулята порами дополнительно обладает порами примерно величиной зерен гранулята. Диаметр пор при этом находится в пределах от примерно 1 мкм до примерно 1000 мкм, предпочтительно, в пределах от примерно 1 мкм до примерно 50 мкм.

Маленькие изделия (например, формованные изделия, частицы, тела) из этого высокопористого материала для замены костей, предпочтительно в форме цилиндров со средним диаметром от примерно 0,4 мм до примерно 2 мм и длиной от примерно 1 мм до примерно 6 мм, служат для заполнения маленьких дефектов костей, предпочтительно, вплоть до величины 10 см³, в особенности когда дефекты ограничены вплоть до двух сторон здоровой костью.

Таким образом, изобретение относится, далее, к высокопористому материалу для замены костей, который отличается тем, что он, далее, (то есть дополнительно к порам внутри отдельных зерен гранулята и дополнительно к порам, которые образуются за счет (трехмерной) упаковки зерен гранулята) обладает взаимосвязанными макропорами в области от примерно 100 мкм вплоть до нескольких 1000 мкм, которые составляют объемную долю примерно от 10 об.% до примерно 60 об.%. Тем самым высокопористый материал для замены костей предпочтительно имеет общую пористость от примерно 30 об.% до примерно 90 об.%, особенно предпочтительно, общую пористость от примерно 60 об.% до примерно 80 об.%.

Прочность на разрыв высокопористого материала для замены костей без указанных макропор составляет от примерно 2 МПа вплоть до примерно 15 МПа, предпочтительно, от примерно 3 МПа до примерно 10 МПа. Благодаря макропорам прочность на разрыв материала снижается и достигает только значений от 0,1 МПа до 4 МПа.

Согласно особому варианту выполнения высокопористый материал для замены костей, далее, включает один или несколько модифицирующих сетчатую структуру оксидов. Модифицирующий сетчатую структуру оксид (оксиды) находится (находятся) предпочтительно, в количестве от примерно 0,5 мол.% до примерно 35 мол.%, предпочтительно, в количестве от примерно 17 мол.% до примерно 30 мол.%, в пересчете на диоксид кремния. Особенно предпочтителен Na₂O.

Изобретение относится, далее, к стеклокерамике в качестве материала для замены костей (или, другими словами, материал для замены костей, включающий матрицу из стекла), которая (который) отличается тем, что кристаллический фосфат кальция внедрен в матрицу из стекла, причем кристаллиты имеют величину от примерно 10 нм до примерно 2000 нм и доля стекла находится в пределах от примерно 4 мас.% до примерно 80 мас.% (в пересчете на общую массу материала), предпочтительно, в пределах от примерно 2 мас.% до примерно 50 мас.%, причем стекло содержит диоксид кремния в качестве сеткообразователя. Точно так же, как и высокопористый материал для замены костей, материал для замены костей, далее, может включать один или несколько модифицирующих сетчатую структуру оксидов. Во избежание повторений в связи с модифицирующими сетчатую структуру оксидами в полном объеме следует сослаться на вышеприведенные соответствующие указания, которые в равной мере имеют значение для описываемого в данном случае материала для замены костей.

Предлагаемую согласно изобретению стеклокерамику в качестве материала для замены костей получают из вышеуказанного высокопористого материала для замены костей, тем, что матрицу из ксерогеля на основе диоксида кремния с помощью модификатора сетки, предпочтительно оксида натрия, превращают в стеклообразное состояние.

С помощью этого процесса превращения из нанопористого ксерогеля получают полностью связанную стеклянную сетку, которая за счет прочности на разрыв от примерно 300 МПа до примерно 400 МПа повышает механическую стабильность материала для замены костей. Прочность на разрыв описанного материала для замены костей зависит от нижеописываемой остаточной пористости, так что не достигаются теоретические значения.

Изобретение относится, таким образом, также к материалу для замены костей, в случае которого матрицей из стекла является силикат натрия. Он предпочтительно обладает механической прочностью в пределах от примерно 30 МПа до примерно 200 МПа, предпочтительно, от примерно 50 МПа до примерно 120 МПа и имеет остаточную пористость от примерно 5% до примерно 35%, причем поры имеют диаметр в пределах от примерно 1 мкм до примерно 200 мкм.

На фиг.3 схематически представлена структура стеклокерамики. Обозначенные черным цветом кристаллиты фосфата кальция имеют идентичную структуру, как в случае высокопористого материала для замены костей, однако, в данном случае они находятся в матрице из стекла, которая представлена серым цветом. Остаточная пористость на схематически представленном рисунке не указана.

Процесс превращения геля в стекло связан с агломерацией высокопористого материала для замены костей. Нанопористость полностью устраняется и описанная пористость в области микрометровых величин уменьшается, так что сохраняется остаточная пористость от примерно 2 об.% до примерно 35 об.%.

За счет указанной доли фосфатов кальция в матрице из стекла материал является биосовместимым. Процесс резорбции, однако, полностью изменяется, так как больше не остается никакой нанопористости.

Так как матрицей из стекла предпочтительно является натрийсиликатное стекло, при использовании стеклокерамики в качестве материала для замены костей ионы натрия медленно переходят в раствор и стекло снова превращается в гелеподобную структуру с нанопорами. Остаточная пористость в области микрометровых величин пор еще усиливает этот эффект. Благодаря этому процессу, наконец, возможна резорбция этого материала для замены костей.

Поскольку процесс перехода матрицы из ксерогеля описанного высокопористого материала для замены костей в матрицу из стекла происходит только частично, получают материал для замены костей, который по механическим свойствам и свойствам в отношении резорбции можно непрерывно регулировать между обоими экстремальными положениями - высокопористым материалом для замены костей и стеклокерамикой в качестве материала для замены костей.

Изобретение относится (соответственно этому) к материалу для замены костей, который отличается тем, что кристаллический фосфат кальция внедрен в матрицу, причем кристаллиты имеют величину от примерно 10 нм до примерно 2000 нм, матрица состоит из ксерогеля и из стекла, доля стекла в матрице находится в пределах от 0 об.% до 100 об.%, предпочтительно, от примерно 10 об.% до примерно 80 об.% и, особенно предпочтительно, от примерно 60 об.% до примерно 80 об.%, ксерогель и стекло состоят из диоксида кремния и модификатора сетки, предпочтительно, в количестве от примерно 0,5 мол.% до 35 мол.%, предпочтительно, в количестве от примерно 17 мол.% до примерно 30 мол.%, в пересчете на диоксид кремния, модификатором сетки предпочтительно является оксид натрия и матрица составляет от примерно 2 мас.% до примерно 80 мас.%, предпочтительно, от примерно 4 мас.% до примерно 50 мас.%, материала для замены костей.

Частичный переход ксерогеля в стекло можно осуществлять за счет термообработки. Так как температура стеклования натрийсиликатного стекла в зависимости от содержания натрия находится в пределах от примерно 460°С до примерно 800°С, ясно, что термообработка в этом диапазоне температур очень быстро приводит к стеклу. Если термообработку осуществляют примерно на 20% до примерно на 5% ниже установленной для состава температуры стеклования, процесс замедляется и требуется несколько часов и в любой момент времени он может прекращаться.

Вторая возможность осуществления перехода ксерогеля в стекло только частично состоит в использовании двух описанных гранулятов на основе фосфата кальция/диоксида кремния, которые отличаются количеством модификатора сетки. Предпочтительно выбирают гранулят без модификатора сетки (Na₂O) и гранулят примерно с 20 мол.% Na₂O в пересчете на ксерогель. Из этих гранулятов согласно нижеописываемому способу получают высокопористый материал для замены костей. Если затем осуществляют термообработку при температуре примерно 520°С, то области с Na₂O переходят в стеклообразное состояние, области без Na₂O остаются в состоянии ксерогеля, так как в этом случае необходимы температуры примерно 1000°С.

В случае материала для замены костей, согласно особому варианту выполнения, речь идет о формованном изделии, в особенности о прямоугольном параллелепипеде, пластине, полом цилиндре или клине.

Объектом изобретения, таким образом, также является формованное изделие из описанного высокопористого материала для замены костей, которое по меньшей мере на одной стороне включает слой из вышеуказанного материала для замены костей с повышенной механической прочностью, предпочтительно, из описанной стеклокерамики, причем в этом слое содержатся отверстия диаметром от примерно 0,5 мм до примерно 5 мм, которые составляют объемную долю от примерно 5% до примерно 80%, в пересчете на общий объем слоя, и эти отверстия, в свою очередь, заполнены вышеуказанным гранулятом и/или вышеуказанным высокопористым материалом для замены костей.

В случае способа получения вышеописанных материалов, которые составляют дальнейший объект изобретения, отправной точкой является получение гранулята на основе фосфата кальция, который отличается тем, что кристаллиты, как описано, находятся в матрице из ксерогеля. Исходя из этого гранулята получают высокопористый материал для замены костей, который, в свою очередь, является предпосылкой для получения стеклокерамики в качестве материала для замены костей.

Согласно изобретению при получении содержащего диоксид кремния гранулята, получение фосфата кальция через реакцию осаждения, в случае которого образуется так называемый шликер, связано с процессом образования геля диоксида кремния. Только таким образом можно реализовать то, что отдельные нанокристаллиты могут внедряться в матрицу из ксерогеля.

В случае содержащих диоксид кремния гранулятов на основе фосфата кальция речь идет предпочтительно о гранулятах на основе гидроксилапатита/диоксида кремния, которые необязательно, далее, включают растворимый фосфат кальция.

В общем, синтез для получения фосфатов кальция и также в особенности гидроксилапатита осуществляют в водном растворе (C.P.A.T. Klein, J.M.A. De Blieck-Hogerworst, J.G.C. Wolke, K. De Groot, Biomaterials, 11, 509 (1990)). Синтез гидроксилапатита можно осуществлять в щелочной среде и он приводит к термостабильным фазовочистым кристаллитам (M.Asada, Y.Miura, A.Osaka, K.Oukami, S.Nakamura, J. Mat. Sci., 23, 3202 (1988); S.Lazic, J.Cryst. Growth, 147, 147 (1995)). Синтез гидроксилапатита в нейтральной или слегка кислой среде также возможен, но более затруднителен в осуществлении (H.E.L.Madsen, G.Thodvadarson, J. Cryst. Growth, 66, 369 (1984)).

Исходят, например, из нитрата кальция и гидрофосфата аммония в соотношении кальция к фосфату 10:6, если нужно получить гидроксилапатит (патент США 5858318). Другими исходными веществами являются NaHCO₃ и CaHPO₄ (Th.Leventouri, H.Y.Moghaddam, N.Papanearchou, C.E.Bunaciu, R.L.Levinson, O.Martinez, Mat. Res. Soc. Symp.Proc., 599, 79 (2000)) или Ca(H₂PO₄)₂ и CaCl₂ (M.Okido, R.Ichina, K.Kuroda, R.Ohsawa, O.Takai, Mat. Res. Soc. Symp. Proc., 599, 153 (2000)). Также в этом случае, если нужно получить гидроксилапатит, выбирают соотношение кальция к фосфору 1,67.

Также можно осуществлять реакцию осаждения при использовании известкового молока и фосфорной кислоты (патент ФРГ 4232443-С1; патент США 4274879). Если, например, гидроксилапатит получают из этих исходных веществ, что, в свою очередь, регулируется соотношением кальция к фосфору в исходных веществах, чаще всего образуется дикальцийфосфат в качестве побочного продукта, что является нежелательным. Следовательно, преимущественно следует исходить из чистых растворимых исходных веществ и не использовать известковое молоко (дисперсия).

В цитированной литературе описывается, как параметры - значение рН, гомогенность смеси исходных веществ и температура - влияют на величину кристаллитов и степень кристалличности конечных продуктов. В особенности имеет значение связь между значением рН и температурой раствора (M.Okida, R.Ichina, K.Kuroda, R.Ohsawa, O.Takai, Mat. Res. Soc. Symp. Proc., 599, 153 (2000)). Примечательно, что гидроксилапатит в случае почти всех растворов осаждается мелкокристаллическим, то есть в виде нанокристаллитов, и для определенных применений, например, в качестве изделия для очистки по уходу за зубами, больше требуются стадии способа, которые приводят к более крупным кристаллитам (патент ФРГ 4232443-С1).

Количества исходных веществ выбирают таким образом, что соотношение Са/Р составляет от 1,50 до 1,67. Продукт осаждения в этой области всегда представляет собой так называемый “осажденный гидроксиапатит” (РНА; Са_10-х(НРО₄)_х(РО₄)_6-х(ОН)_2-х). В процессе дальнейшей обработки, которая также включает термообработки, при температурах выше примерно 650°С из “осажденного гидроксиапатита” отчасти полностью образуется гидроксилапатит, когда соотношение кальция к фосфату (соотношение Са/Р) составляет точно 1,67. При соотношении Са/Р=1,5 почти весь гидроксилапатит превращается в β-трикальцийфосфат. За счет соотношения Са/Р между 1,5 и 1,67 получают смесь β-трикальцийфосфата и гидроксилапатита, окончательный состав которого устанавливается за счет соотношения Са/Р. Предпочтительно выбирают соотношение Са/Р, равное 1,67, чтобы предпочтительно получить исключительно гидроксилапатит в грануляте. Если в грануляте должен содержаться растворимый фосфат кальция (для применения in vivo имеет значение рН 7), соотношение Са/Р выбирают меньше 1,67, и во время протекания процесса образуется растворимый β-трикальцийфосфат.

Кристаллы в растворе склонны к агломерации. Если твердое вещество выделяют сразу же после осаждения, то не удается избежать агломерации кристаллов, в особенности нанокристаллов (патент ФРГ 4232443-С1). Следовательно, из кристаллитов фосфата кальция образуются грануляты, из которых нельзя более получать предлагаемый согласно изобретению гранулят, в случае которого кристаллиты находятся в матрице из ксерогеля.

Согласно изобретению эта проблема решается тем, что раствор вместе с осажденным фосфатом кальция гомогенизируют путем перемешивания и добавляют высококонцентрированный раствор кремниевой кислоты, причем предпочтительно используют ортокремниевую кислоту. Предпочтительно используют тетраэтилоксисилан (TEOS), который полностью гидролизуют. Для этого предпочтительно TEOS и 0,1 М соляную кислоту в предпочтительном объемном соотношении 30:9 при интенсивном перемешивании смешивают вплоть до гидролиза. Необходимую для гидролиза воду дает раствор соляной кислоты.

Соотношение фосфата кальция в растворе с осажденным фосфатом кальция и добавляемой кремниевой кислоты выбирают так, что получают предлагаемый согласно изобретению состав гранулята с содержанием от примерно 2 мас.% до примерно 80 мас.% диоксида кремния. При этом в особенности нужно обратить внимание на то, что из одного литра TEOS образуются 270 г диоксида кремния. Если нужно получить, например, гранулят, который содержит 30 мас.% диоксида кремния, то для раствора со 100 г фосфата кальция необходимы 43 г диоксида кремния, что, со своей стороны, означает, что используют примерно 160 мл TEOS. Это не зависит от того, как много растворителя содержит раствор с осажденным фосфатом кальция.

Согласно изобретению теперь значение рН смеси из осажденного фосфата кальция и кремниевой кислоты устанавливают в области от примерно 2 до примерно 8, предпочтительно, в области от примерно 5 до примерно 6,5.

Кремниевая кислота в шликере начинает конденсироваться и тем самым повышать вязкость смеси. Вплоть до вязкости предпочтительно 2·10⁵ сП в смеси за счет перемешивания предотвращается седиментация фосфата кальция.

За счет образования геля диоксида кремния смесь фиксируется. Кристаллиты фосфата кальция теперь находятся в матрице из гидрогеля диоксида кремния. Путем удаления растворителя из матрицы из гидрогеля образуется предлагаемая согласно изобретению матрица из ксерогеля. Так как предлагаемый согласно изобретению гранулят имеет размер зерен от примерно 1 мкм до примерно 1000 мкм, необходимо измельчение. Это измельчение осуществляют предпочтительно в состоянии гидрогеля.

Гидрогель теперь выдерживают в закрытом сосуде, предпочтительно, при комнатной температуре (в случае необходимости, также при температурах от примерно 60°С до примерно 80°С), предпочтительно, в течение периода времени от примерно 24 часов до 48 часов. В течение этого времени происходит старение геля диоксида кремния, то есть дальнейшие реакции конденсации происходят в твердом геле.

Затем гель с фосфатом кальция высушивают для удаления растворителя. Температура сушки составляет предпочтительно от примерно 20°С до примерно 150°С, предпочтительно высушивают при температуре примерно 120°С.

Благодаря вымораживанию влажного гидрогеля также получают согласно изобретению гранулят на основе фосфата кальция/диоксида кремния (гранулят на основе гидроксилапатита/диоксида кремния). Путем кристаллизации воды фосфат кальция и диоксид кремния гидрогеля сжимаются и