2355679 - Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов

Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

его оптическим изомерам или смеси их оптических изомеров и фармацевтически приемлемым солям, где:

его оптические изомеры или смесь его оптических изомеров и фармацевтически приемлемые соли, где:

R₁ независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилокси, арилалкокси или ариламино, и где указанные группы арила, арилалкила или гетероарила могут быть замещены 0-3 заместителями R_1a, где R_1a независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкокси, алкоксиалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, алкилсульфонила, остатка этерифицированной карбоновой кислоты, арилкарбониламино, карбамата, R_1b-арила или R_1b-гетероарила, где

R_1b представляет Н, галоген, ОН, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, гидроксиалкил;

R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, ОН, циано, галогена или арила;

необязательно R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;

R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют собой Н;

необязательно R₁ и R₃ могут быть циклизованы с образованием карбоцикла;

необязательно R₃ и R₄ или R₅ и R₆ циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей этиленовый мостик;

необязательно R₃ и R₆ циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу или этиленовую группу;

R₇ и R₈ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, ОН, С₁-С₈алкила, арилалкокси, гетероарилалкокси;

необязательно R₇ и R₈ могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла; и

m=0-5;

где термин «арил» включает ароматические карбоциклические группы, такие как фенил, бифенил, инденил, нафтил, и конденсированные с гетероциклами ароматические группы;

где термин «гетероцикл» включает ароматические и неароматические кольца, содержащие от 3 до 10 атомов в кольце, 1-4 из которых являются гетероатомом, выбранным из кислорода, серы или азота;

где термин «алкил», если его используют отдельно или как суффикс, означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода в цепи;

где термин «алкенил» означает ненасыщенную разветвленную или неразветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода в цепи.

Соединения могут быть использованы в качестве модуляторов активности рецепторов хемокинов. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Реферат

Настоящее изобретение относится к модуляторам рецепторов хемокинов, например антагонистам, и к их применению в качестве лекарственных агентов. Настоящее изобретение, кроме того, относится к новым соединениям и медицинским способам лечения воспалений и других заболеваний, особенно таких, которые связаны с накоплением лимфоцитов или моноцитов, которое наблюдается при ревматоидном артрите, волчанке, заболевании “трансплантат против хозяина” и/или при отторжении трансплантатов. Более конкретно, настоящее изобретение относится производным 3-аминопирролидина и к их применению в качестве модуляторов рецепторов хемокинов.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным и иммуномодуляторным биоактивным соединениям и содержащим их фармацевтическим композициям, которые действуют через антагонизм CCR2 рецептора (известного также как MCP-1 рецептор) и поэтому приводят к ингибированию моноцитного хемоаттрактантного белка-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1)). Новые соединения являются производными 3-аминопирролидина. Изобретение относится далее к новым соединениям, предназначенным для использования в композициях, к способам их получения, к промежуточным соединениям, которые полезны для их получения, и к их применению в качестве терапевтических агентов.

Модуляторы/антагонисты рецепторов хемокинов настоящего изобретения могут быть эффективными в качестве терапевтических агентов и/или профилактических агентов при таких заболеваниях, как атеросклероз, астма, фиброз легких, миокардит, язвенный колит, псориаз, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, волчанка, системная красная волчанка, гепатит, панкреатит, саркоидоз, при трансплантации органов, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, церебральный инфаркт, невропатия, болезнь Кавасаки и сепсис, при которых инфильтрация в ткани лейкоцитов крови, таких как моноциты и лимфоциты, играет основную роль в инициировании, развитии или поддержании заболевания.

В настоящем изобретении предложены также иммуномодуляторные биоактивные соединения и их фармацевтические композиции, которые действуют через антагонизм CCR5 рецепторов.

Предпосылки изобретения

Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносных сосудов в больные ткани является, по-видимому, решающим компонентом в инициировании нормальных воспалительных реакций при борьбе с заболеванием. Этот процесс, известный так же как процесс привлечения лейкоцитов, также относится к возникновению и развитию угрожающих жизни воспалений, также как и подтачивающих здоровье аутоиммунных заболеваний. Возникающая при этих заболеваниях патология является результатом атаки защитной иммунной системы организма на нормальные ткани. Соответственно, предотвращение и блокирование привлечения лейкоцитов к тканям-мишеням при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях могло бы служить высоко эффективным подходом к терапевтическому вмешательству.

Различные классы клеток лейкоцитов, которые участвуют в клеточных иммунных реакциях, включают моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. В большинстве случаев лимфоциты являются таким классом лейкоцитов, которые инициируют, координируют и поддерживают хронические воспалительные реакции, и таким образом являются обычно наиболее важным классом клеток, которые необходимо блокировать от проникновения в участки воспалений. Лимфоциты привлекают моноциты в участки тканей, которые совместно с лимфоцитами ответственны за большинство существующих повреждений тканей, которые наблюдаются при воспалительных заболеваниях. Известно, что инфильтрация лимфоцитов и/или моноцитов приводит к широкому ряду хронических, аутоиммунных заболеваний, а также к отторжению трансплантированных органов. Такие заболевания включают, но ими не ограничиваются, ревматоидный артрит, хронический контактный дерматит, воспалительные заболевания кишечника, волчанку, системную красную волчанку, рассеянный склероз, атеросклероз, псориаз, саркоидоз, идиопатический фиброз легких, дерматомиозит, кожную пузырчатку и родственные заболевания, (например, обыкновенная пузырчатка, листовидная пузырчатка, эритематозная пузырчатка), гломерулонефрит, васкулит, гепатит, диабет, отторжение аллотрансплантатов и реакцию “трансплантат против хозяина”.

Процесс, в результате которого лейкоциты покидают поток крови и накапливаются в участках воспалений и возникает заболевание, имеет, по крайней мере, три стадии, которые описываются как (1) перемещение, (2) активация/прочная адгезия и (3) трансэндотелиальная миграция [Springer, T.A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence and Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991)]. Вторая стадия опосредствована на молекулярном уровне хемоаттрактантными рецепторами. Хемоаттрактантные рецепторы на поверхности лейкоцитов затем связывают хемоаттрактантные цитокины, которые секретируются клетками на участках повреждений или инфицирования. Рецепторное связывание активирует лейкоциты, повышает адгезионную способность адгезионных молекул, которые опосредствуют трансэндотелиальную миграцию и промотируют непосредственную миграцию клеток в направлении источника хемоаттрактантных цитокинов.

Цитокины, вызывающие хемотаксис (лейкоцитный хемоаттрактант/активирующие факторы), известные также как хемокины, известные также как интеркрины и SIS цитокины, представляют собой группу воспалительных/иммуномодуляторных полипептидных факторов с молекулярной массой 6-15 кДа, которые высвобождаются широким рядом клеток, таких как макрофаги, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы, фибробласты, сосудистые эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц и тучные клетки в участках воспалений (обзор в Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) и Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)). Кроме того, хемокины были описаны Oppenheim, J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991); Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., и Adv. Immunol., 55:97-179 (1994). Хемокины обладают способностью стимулировать направленную миграцию клеток, процесс, известный как хемотаксис. Каждый хемокин содержит четыре цистеиновых остатка (C) и две внутренние дисульфидные связи. Хемокины можно сгруппировать в два подсемейства на основании того, расположены ли два аминотерминальных цистеиновых остатков непосредственно рядом (CC семейство) или разделены одной аминокислотой (CXC семейство). Эти различия коррелируют с организацией этих двух подсемейств в отдельные генные кластеры. Внутри каждого генного кластера хемокины обычно демонстрируют сходство последовательностей от 25 до 60%. CXC хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), нейтрофил-активирующий белок-2 (NAP-2) и белок, стимулирующий активность роста меланомы (MGSA), являются хемотаксическими, главным образом, для нейтрофилов и T лимфоцитов, тогда как CC хемокины, такие как RANTES, MEP-1α, MIP-1β, моноцито хемотаксические белки (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 и MCP-5) и эотаксины (-1 и -2), являются хемотаксическими для, наряду с другими типами клеток, макрофагов, T лимфоцитов, эозинофилов, дендритных клеток и базофилов. Существуют также хемокины лимфотактин-1, лимфотактин-2 (оба C хемокины) и фракталкин (CXXXC хемокин), которые не попадают в основные подсемейства хемокинов.

MCP-1 (известный также как MCAF (сокращение для макрофаг- хемотаксического и активирующего фактора) или JE) является CC хемокином, продуцируемым моноцитами/макрофагами, клетками гладких мышц, фибробластами и эндотелиальными клетками сосудов, и вызывает миграцию клеток и клеточную адгезию моноцитов (см., например, Valente, A.J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J.Immunol., 1994, 153, 4721), T лимфоцитов памяти (см., например, Carr, M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), T лимфоцитов (см., например, Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) и природных клеток-киллеров (см., например, Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), также как опосредствующих выделение гистамина базофилов (см., например, Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C, et al., J. Exp. Med., 1992, 175,1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489). Кроме того, сообщалось о высокой экспрессии MCP-1 при таких заболеваниях, где накопление моноцитов/макрофагов и/или T клеток, как считают, является важным фактором для возникновения или развития заболеваний, таких как атеросклероз (см., например, Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), ревматоидный артрит (см., например, Koch,. A.E., et al., J. Clin. Invest, 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), нефрит (см., например, Noris, M., et al., Lab. Invest, 1995, 73, 804; Wada, T., at al., Kidney Int., 1996; 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), нефропатия (см., например, Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), фиброз легких, саркоидоз легких (см., например, Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), астма (см., например, Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), рассеянный склероз (см., например, McManus, C, et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), псориаз (см., например, Gillitzer, R., et al., J. Invest Dermatol., 1993, 101, 127), воспалительные заболевания кишечника (см., например, Grimm, M.C, et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H.C, et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), миокардит (см., например, Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), эндометриоз (см., например, Jolicoeur, C, et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), внутрибрюшинные спайки (см., например, Zeyneloglu, H.B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), застойная сердечная недостаточность (см., например, Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136), хронические заболевания печени (см., например, Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), вирусный менингит (см., например, Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), болезнь Кавасаки (см., например, Wong, M.; et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) и сепсис (см., например, Salkowski, C.A.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Кроме того, сообщалось, что антитела против MCP-1 демонстрируют ингибирующий эффект или терапевтический эффект на моделях животных при таких заболеваниях как ревматоидный артрит (см., например, Schimmer, R.C, et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D.J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), рассеянный склероз (см., например, Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), нефрит (см., например, Lloyd, C.M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), астма (см., например, Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997,158,4398), атеросклероз (см., например, Guzman, L.A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371), гиперчувствительность замедленного типа (см., например, Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), легочная гипертензия (см., например, Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571) и внутрибрюшинные спайки (см., например, Zeyneloglu, H.B., et al., Am. J. Obstet. GynecoL, 1998, 179, 438). Сообщалось также, что пептидные антагонисты MCP-1, MCP-1(9-76), ингибируют артрит на моделях мышей (см. Gong, J.-H., J. Exp., 4ed., 1997, 186, 131), так же как и исследования на MCP-1-дефицитных мышах показали, что MCP-1 являются необходимыми для привлечения моноцитов in vivo (см. Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).

Опубликованные литературные данные указывают на то, что хемокины, такие как MCP-1 и MIP-1α, привлекают моноциты и лимфоциты к воспаленным участкам и опосредствуют их активацию, и поэтому считают, что они в конечном счете вовлечены в инициирование, развитие и поддержание заболевания, в котором активно участвуют моноциты и лимфоциты, такого как атеросклероз, рестеноз, ревматоидный артрит, псориаз, астма, язвенный колит, нефрит (нефропатия), рассеянный склероз, фиброз легких, миокардит, гепатит, панкреатит, саркоидоз, болезнь Крона, эндометриоз, застойная сердечная недостаточность, вирусный менингит, церебральный инфаркт, невропатия, болезнь Кавасаки и сепсис (см., например, Rovin, B.H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C, et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc, 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R.P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54).

Хемокины связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, принадлежащими к семейству связанных с G-белком семи-трансмембранодоменных белков (обзор в Horuk, Trends Pharm. 25 Sci., 15, 159-165 (1994)), которые называют "рецепторами хемокинов". При связывании с родственными им лигандами рецепторы хемокинов преобразовывают внутриклеточный сигнал через ассоциированные тримерные G белки, что приводит, наряду с другими реакциями, к быстрому повышению внутриклеточной концентрации кальция, к изменениям формы клеток, к усилению экспрессии клеточных адгезионных молекул, к дегрануляции и к промотированию миграции клеток.

Гены, кодирующие рецепторы специфических хемокинов, были клонированы, и теперь известно, что эти рецепторы представляют собой связанные с G белком семитрансмембранные рецепторы, присутствующие на различных популяциях лейкоцитов. До настоящего времени были идентифицированы, по крайней мере, пять CXC рецепторов хемокинов (CXCR1-CXCR5) и восемь CC рецепторов хемокинов (CCR1-CCR8). Например, IL-8 является лигандом для CXCR1 и CXCR2, MIP-1α является лигандом для CCR1 и CCR5, и MCP-1 является лигандом для CCR2A и CCR2B (для ссылки см., например, Holmes, W.E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I.P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C.A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Сообщалось, что воспаление легких и образование гранулемы подавляется у CCR1-дефицитных мышей (см. Gao, J.-L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C, et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022) и что привлечение макрофагов и образование атеросклеротических бляшек снижается у CCR2-дефицитных мышей (см. Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552).

Соответственно, лекарственные средства, которые ингибировали бы связывание хемокинов, таких как MCP-1 и/или MIP-1α, с этими рецепторами, например антагонисты рецепторов хемокинов, могли бы быть полезны в качестве фармацевтических агентов, которые ингибировали бы воздействие хемокинов, таких как MCP-1 и/или MIP-1α, на клетки-мишени, но в предшествующем уровне техники нет указаний относительно производных 3-аминопирролидина, которые обладают такими фармакологическими свойствами. Обнаружение соединений, которые модулируют функции CCR2 и/или CCR5, представляет превосходный подход к созданию лекарственных средств для разработки фармакологических агентов для лечения воспалительных состояний и заболеваний, связанных с активацией CCR2 и/или CCR5, таких как ревматоидный артрит, волчанка и другие воспалительные заболевания. Настоящее изобретение преодолевает длительную потребность в области модуляторов и антагонистов рецепторов хемокинов.

Цель настоящего изобретения

Учитывая все вышеизложенное, важной целью настоящего изобретения является создание антагонистов рецепторов хемокинов и модуляторов рецепторов хемокинов для лечения ревматоидного артрита.

Другой основной целью настоящего изобретения является создание антагонистов рецепторов хемокинов и их применение в качестве лекарственных средств.

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание модуляторов рецепторов хемокинов и их применение в качестве лекарственных средств.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина.

Другая цель настоящего изобретения относится к новым соединениям и медицинским способам лечения воспалений.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание новых противовоспалительных и иммуномодуляторных биоактивных соединений и содержащих их фармацевтических композиций, которые действуют как антагонисты CCR2 рецепторов.

Дополнительной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина и их применение в качестве модуляторов рецепторов хемокинов.

Еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина и их применение для лечения и профилактики атеросклероза и рестеноза.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание производных 3-аминопирролидина и их применение в качестве модуляторов CCR5 рецепторов.

Еще одной основной целью настоящего изобретения является создание биоактивных соединений 3-аминопирролидина и содержащих их фармацевтических композиций, которые действуют как антагонисты CCR5 рецепторов.

Другие цели и конкретные воплощения настоящего изобретения будут обсуждаться ниже. Однако важно отметить, что многие дополнительные варианты настоящего изобретения, которые не описаны в рассматриваемой заявке, тем не менее, могут быть включены в сущность и объем настоящего изобретения и/или в формулу изобретения.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится, в его наиболее широком воплощении, к соединениям формулы I:

его энантиомерам, диастереоизомерам, энантиомерно обогащенным смесям, его рацемическим смесям, его пролекарствам, кристаллическим формам, некристаллическим формам, его аморфным формам, его сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, где:

X выбирают из группы, состоящей из арила, моно- или полизамещенного арила, гетероцикла, гетероарила, моно- или полизамещенного гетероарила, карбоцикла, моно- или полизамещенного карбоцикла (CR₉R₁₀)_n, где n=0-5;

Y представляет связь, или его выбирают из группы, состоящей из кислорода, серы, азота, амидной связи, тиоамидной связи, сульфонамида, кетона, -CHOH-, -CHO-алкила-, оксима или мочевины;

Z выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, арила, гетероцикла или гетероарила, содержащего 0-3 заместителя R₁₁, где R₁₁ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, моно- или дизамещенного карбоксамидо, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, сульфонамида, моно- или дизамещенного сульфонамида, алкилкарбонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, тиокарбоксамидо, циано и R_11а-арила или R_11a-гетероарила, где R_11a представляет H, галоген, OH, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;

R₁ независимо выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, гетероцикла, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, арилалкенила, гетероарилалкенила, арилалкинила, гетероарилалкинила, ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, арилкарбоксамидо, гетероарилкарбоксамидо, арилуреидо, гетероарилуреидо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламино или гетероариламино, и где указанные группы карбоцикла, гетероцикла, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила могут быть замещены 0-3 заместителями R_1a, где R_1a независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, аминокарбонила, моно- или дизамещенного аминокарбонила, циклического аминокарбонила, аминосульфонила, моно- или дизамещенного аминосульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, алкилсульфонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, карбоновой кислоты, этерифицированной карбоновой кислоты, алкилкарбониламино, циклического алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, циано, арилалкила, гетероарилалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилтиоалкила, гетероарилтиоалкила, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, R_1b-арила или R_1b-гетероарила, где R_1b представляет H, галоген, OH, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, моно- или дизамещенный аминоалкил, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;

R₂ независимо выбирают из группы, состоящей из H, амино, моно- или дизамещенного амино, OH, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамида, N-монозамещенного карбоксамида и N,N-дизамещенного карбоксамида, циано, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, галогена, арила или гетероарила;

необязательно R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;

R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, состоящей из H, амино, OH, алкила, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, алкокси и тиоалкила,

необязательно R₁ и R₃ могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла, содержащего 0-3 заместителя R_a, где R_a выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо, циано, моно-, дизамещенного или полизамещенного арила и гетероцикла, необязательно содержащих 0-3 R_b, где R_b выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо и циано;

необязательно R₃ и R₆ циклизованы с образованием мостиковой бициклической системы, содержащей метиленовую группу или этиленовую группу, или гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S;

R₇ и R₈ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈ алкила, причем необязательно цепь C₁-C₈алкила может прерываться кислородом или серой; алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, алкоксиалкила, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилалкоксиалкила или гетероарилалкоксиалкила;

необязательно R₇ и R₈ могут быть циклизованы с образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла;

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из H, OH, амино, алкокси, моно- или дизамещенного амино, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, карбоцикла или гетероцикла;

необязательно R₉ и R₁₀ могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла; и r=0-3.

В настоящем изобретении предложены также соединения формулы II:

где значения X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ подробно раскрыты ниже при описании предпочтительных вариантов; ради краткости следует указать, что каждая из групп заместителей определена как наиболее предпочтительная подгруппа соответствующих групп заместителей, как определено для соединений формулы I.

Рассматриваемое изобретение относится также к соединениям формулы III:

где значения R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ подробно раскрыты ниже при описании предпочтительных вариантов; ради краткости следует указать, что каждая из групп заместителей определена как наиболее предпочтительная подгруппа соответствующих групп заместителей, как определено для соединений формулы I.

Рассматриваемое изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат противовоспалительные и/или иммуномодуляторные соединения формул I, II и III, как указано выше, которые действуют как антагонисты рецептора CCR2 (известного также как рецептор MCP-1) и поэтому ингибируют моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1).

Рассматриваемое изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат противовоспалительные и/или иммуномодуляторные соединения формулы I, II и III, как указано выше, которые действуют как антагонисты рецептора CCR5, (известного также как рецептор MCP-1) и поэтому ингибируют моноцитный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1).

Настоящее изобретение относится также к соединениям формул I, II и III, которые являются модуляторами функций рецептора хемокинов CCR2 и которые полезны для профилактики или лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит, волчанка и астма.

Настоящее изобретение раскрывает также соединения формул I, II и III, которые являются модуляторами функций рецепторов хемокинов CCR5 и которые полезны для профилактики или лечения воспалительных состояний и заболеваний, таких как ревматоидный артрит, аллергические заболевания, псориаз, атопический дерматит, волчанка и астма.

Далее настоящее изобретение относится к способу модулирования активности рецепторов хемокинов у млекопитающих, который включает введение эффективного количества соединения формулы I или II или III.

В настоящем изобретении предложены также фармацевтические композиции, содержащие соединения, выбранные из группы соединений формул I, II и III, и применение этих соединений и содержащих их композиций для профилактики или лечения заболеваний, в которых участвуют рецепторы хемокинов CCR2.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения воспалений, ревматоидного артрита, волчанки, системной красной волчанки, атеросклероза, рестеноза, нарушений иммунной системы и отторжение трансплантатов у нуждающихся в этом млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулами I, II и III, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем.

Описание предпочтительных вариантов

Настоящее изобретение относится к соединениям следующей химической структуры I и II:

их энантиомерам, диастереоизомерам, энантиомерно обогащенным смесям, его рацемическим смесям, их пролекарствам, кристаллическим формам, некристаллическим формам, их аморфным формам, их сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, где:

Z выбирают из группы, состоящей из карбоцикла, арила, гетероцикла или гетероарила, содержащих 0-3 заместителя R₁₁, где R₁₁ независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, моно- или дизамещенного амино, моно- или дизамещенного аминоалкила, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, моно- или дизамещенного карбоксамидо, карбамата, моно- или дизамещенного карбамата, сульфонамида, моно- или дизамещенного сульфонамида, алкилкарбонила, циклического алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, алкилкарбонила, циклического алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, тиокарбоксамидо, циано и R_11a-арила или R_11a-гетероарила, где R_11a представляет H, галоген, OH, амино, моно- или дизамещенный амино, моно-, ди- или тригалогеноалкил, алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, карбоксамид, сульфонамид, карбамат, мочевину или циано;

необязательно R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;

необязательно R₁ и R₃могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла, содержащего 0-3 заместителя R_a, где R_a выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо, циано, моно-, дизамещенного или полизамещенного арила и гетероцикла, необязательно содержащих 0-3 R_b, где R_b выбирают из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, тиоалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, нитро, амино, карбоксила, этерифицированного карбоксила, карбоксамидо, тиокарбоксамидо и циано;

R₇ и R₈ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C₁-C₈алкила, причем необязательно цепь C₁-C₈алкила может прерываться кислородом или серой; алкокси, моно-, ди- или тригалогеноалкила, моно-, ди- или тригалогеноалкокси, алкоксиалкила, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилалкоксиалкила или гетероарилалкоксиалкила;

необязательно R₇ и R₈ могут быть циклизованы c образованием спирокарбоцикла или спирогетероцикла;

R₉ и R₁₀независимо выбирают из группы, состоящей из H, OH, амино, алкокси, моно- или дизамещенного амино, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, карбоцикла или гетероцикла;

необязательно R₉ и R₁₀ могут быть циклизованы с образованием карбоцикла или гетероцикла; и

r=0-3.

Настоящее изобретение относится также к соединению формулы III:

его энантиомерам, диастереоизомерам, энантиомерно обогащенным смесям и рацемическим смесям, пролекарствам, кристаллическим формам, некристаллическим формам, его аморфным формам, его сольватам, его метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, где:

необязательно R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием спироцикла;

Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов

Патент 2355679