Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae

Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка притязает на преимущества под § 119 (е) 35 U.S.C., раскрытые в серии заявок США № 60/492108, проходящих предварительную экспертизу и полностью включенных в данное описание.

Уровень техники

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области фармацевтической химии, в особенности к соединениям, композициям и способам лечения вирусных инфекций у млекопитающих, опосредованных, по меньшей мере частично, вирусом из вирусов семейства Flaviviridae.

Ссылки

В данной заявке цитированы следующие публикации в виде указанных сверху номеров:

1. Giangaspero, et al, Arch. Virol. Suppl., 7: 53-62 (1993);

2. Giangaspero, et al, Int. J. STD. AIDS, 4(5): 300-302 (1993);

3. Yolken, et al., Lancet, 1(8637): 517-20 (1989);

4. Wilks, et al., Lancet, 1(8629): 107 (1989);

5. Giangaspero, et al., Lancet, 2: 110 (1988);

6. Potts, et al., Lancet, 1(8539): 972-973 (1987);

7. Cornberg, et al., "Hepatitis C: therapeutic perspectives." Forum (Genova), 11(2): 154-62 (2001);

8. Dymock, et al., Antivir. Chem. Chemother. 11(2):79-96 (2000);

9. Devos, et al., International Patent Application Publication No. WO 02/18404 A2, published 7 March, 2002;

10. Sommadossi, et al., International Patent Application Publication No. WO 01/90121, published 23 May, 2001;

11. Carroll, S.S., et al., International Patent Application Publication No. WO 02057287, published 25 July, 2002;

12. Carroll, S.S., et al., International Patent Application Publication No. WO 02057425, published 25 July, 2002;

13. Herr, J.R., Bioorg. Med. Chem., 10: 3379-3393 (2002);

14. Andersen, K.E. et al., Eur. J. Med. Chem, 31: 417-425 (1996);

15. Thornber, C.W. Chem. Soc. Rev. 8: 563-580 (1979);

16. Lipinski, C.A. Annual Reports in Med. Chem. 21: 283-297 (1986);

17. Wissner, A. et al., J. Med. Chem. 23: 715-717 (1980);

18. Patani, G.A. et al., Chem. Rev. 96: 3147-3176 (1996).

Все из вышеуказанных опубликованных заявок полностью включены в данное описание в качестве ссылок, как если бы каждая отдельная публикация была специально и отдельно указана для включения в качестве ссылки во всей ее полноте.

Описание предшествующего уровня

Семейство вирусов flaviviridae состоит из трех видов: пестивирусы, флавивирусы и гепасивирусы (вирус гепатита С). Из указанных видов флавивирусы и гепасивирусы представляют собой важные патогены человека, широко распространенные во всем мире. Существуют 38 флавивирусов, связанных с заболеваниями человека, включающих вирусы лихорадки, вирус желтой лихорадки и вирус японского энцефалита. Флавивирусы вызывают ряд острых лихорадочных болезней и энцефалитных и геморрагических заболеваний. Вирусами гепатита С в настоящее время заражено примерно от 2 до 3% населения мира, при этом они вызывают хронические инфекции, приводящие к хроническому заболеванию печени, циррозу, печеночно-клеточному раку и печеночной недостаточности. Пестивирусы человека не охарактеризованы так обширно, как пестивирусы животных. Однако серологические исследования указывают на заметное воздействие пестивирусов на людей. Пестивирусные инфекции у людей причастны к ряду заболеваний, включающих, но, по всей вероятности, без ограничения, врожденную черепно-мозговую травму, инфантильный гастроэнтерит и хроническую диарею у больных, зараженных вирусом иммунодефицита человека (HIV) [1-6].

В текущей практике отсутствуют противовирусные лекарственные средства для профилактики или лечения пестивирусных или флавивирусных инфекций. Для лечения инфекций, вызванных гепасивирусом, то есть вирусом гепатита С (HCV), единственным получившим одобрение лекарственным средством в США в настоящее время является интерферон-альфа (IFN). HCV является главной причиной посттрансфузионного и спорадического «не-А, не-В» гепатита. Инфекция, вызванная HCV, является незаметной и неощутимой у значительной части хронически инфицированных (и инфекционных) ее носителей, которые могут не проявлять клинические симптомы в течение многих лет.

В настоящее время единственным приемлемым лечением хронического HCV является интерферон (IFN-альфа), которым необходимо проводить лечение в течение, по меньшей мере, шести (6) месяцев, и/или рибавирин, который может угнетать репликацию вируса в инфицированных клетках, а также улучшать функцию печени у некоторых людей.

IFN-альфа принадлежит к семейству встречающихся в природе маленьких белков с характерными биологическими действиями, такими как противовирусная, иммунорегуляторная и противоопухолевая активности, которые продуцируются и секретируются большинством ядросодержащих клеток животных в ответ на некоторые заболевания, в особенности вирусные инфекции. IFN-альфа является важным регулятором роста и дифференциации, влияющим на клеточную коммуникацию и иммунологический контроль. Однако лечение HCV интерфероном ограничивает долгосрочную эффективность скоростью реакции около 25%. Кроме того, лечение HCV интерфероном часто связано с нежелательными побочными действиями, такими как усталость, нервное возбуждение, озноб, головная боль, миалгия, артралгия, слабая алопеция, психиатрические симптомы и сопутствующие расстройства, аутоиммунные симптомы и сопутствующие расстройства и дисфункция щитовидной железы.

Рибавирин (1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,-4-триазол-3-карбоксамид)-ингибитор инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH) усиливает эффективность IFN-альфа при лечении HCV. Несмотря на введение рибавирина при использовании общепринятой стандартной терапии интерфероном-альфа (IFN) и рибавирином у более чем 50% больных вирус не устраняется. К настоящему времени стандартная терапия хронического гепатита С заменена на комбинацию PEG-IFN плюс рибавирин. Однако у ряда больных все еще наблюдаются значительные побочные действия, связанные, главным образом, с рибавирином. Рибавирин вызывает значительный гемолиз у 10-20% больных, подвергнутых лечению в общепринято рекомендуемых дозах, и данное лекарство является как тератогенным, так и эмбриотоксическим.

Для борьбы с вирусом предпринимаются другие попытки. Они включают, например, употребление нечувствительных олигонуклеотидов или рибозимов для ингибирования репликации HCV. Кроме этого, в качестве привлекательных стратегических средств для борьбы с инфекцией, вызванной HCV, рассматриваются низкомолекулярные соединения, которые непосредственно ингибируют белки HCV и препятствуют вирусной репликации. В качестве потенциальных мишеней для новых лекарственных средств рассматриваются NS3/4A серинпротеаза, геликаза рибонуклеиновой кислоты (PHK), PHK-зависимая РНК-полимераза.

Devos, et al. [9] описывают пурин и производные пиримидиннуклеозида и их применение в качестве ингибиторов репликации PHK-HCV. Sommadossi, et al. [10] описывает 1', 2' или 3'-модифицированные нуклеозиды и их применение для лечения хозяина, инфицированного HCV. Carroll, et al. [11,12] описывает нуклеозиды в качестве ингибиторов PHK-зависимой PHK вирусной полимеразы. Из сведений относительно мирового эпидемического уровня HCV и других членов семейства вирусов Flaviviridae следует, что имеется большая потребность в новых эффективных лекарственных средствах для лечения инфекций, вызванных вирусами семейства Flaviviridae. В настоящем изобретении предложены соединения для лечения таких инфекций.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к новым соединениям, применимым при лечении вирусных инфекций у млекопитающих, опосредованных, по меньшей мере частично, таким вирусом семейства Flaviviridae, как HCV. Соединения данного изобретения представлены формулой I:

в которой:

W является СН или N;

R выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алкенила, (С₂-C₁₀)алкинила, замещенного (С₂-C₁₀)алкинила, гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила и -NR¹²R¹³,

где каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из (С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алкенила, (С₂-C₁₀)алкинила, замещенного (С₂-C₁₀)алкинила, гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; или R¹² и R¹³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут быть необязательно объединены с образованием гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, гетероарила или замещенного гетероарила;

Z выбран из группы, состоящей из

а) -С(=О)OR⁷, где R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы;

в) -С(=О)NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы или, альтернативно, R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, замещенную гетероциклическую группу, гетероарильную или замещенную гетероарильную циклическую группу;

с) тетразолила или -С(О)NHS(O)₂R⁴, где R⁴ выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы;

d) -С(X)-N(R³)CR²R^2'C(=O)R¹, где Х выбран из группы, состоящей из =О, =S и =NR¹¹, где R¹¹ представляет собой водород или алкил, R¹ выбран из группы, состоящей из -OR⁷ и -NR⁸R⁹;

где R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как они определены выше;

каждый R² и R^2' независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической и замещенной гетероциклической группы;

или, альтернативно, R² и R^2', определенные выше и взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную, замещенную циклоалкильную, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,

или, дополнительно альтернативно, один или R² или R^2' представляет собой водород, алкил или замещенный алкил и другой вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, объединен или с R⁷ и атомом кислорода, к которому он присоединен, или с R⁸ и атомом азота, к которому он присоединен, с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, или когда R² и R^2' не взяты вместе с образованием цикла и когда R²/R^2' и R⁷ или R⁸ не объединены с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, тогда R³ вместе с атомом азота, к которому он присоединен, может быть взят вместе с одним из R² или

R^2' с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы;

Het представляет собой конденсированный 6,6-бицикл, обеспеченный конденсированной связью двух любых 6-членных циклов, выбранных из арильного, циклоалкильного, циклоалкенильного гетероциклического или гетероарильного циклов, которые необязательно замещены (Y)_q; при условии что, по меньшей мере, один 6-членный цикл в бицикле является гетероциклическим или гетероарильным или бицикл представляет собой нафтил;

каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро,

(С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, ацила, ацилокси, гуанидино, замещенного гуанидино, оксикарбониламино, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, оксикарбонилокси, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алкенила, (С₂-C₁₀)алкинила, замещенного (С₂-C₁₀)алкинила, гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -CO₂R⁷, -NR¹⁴R¹⁵, -NHNR¹⁴R¹⁵, -C(X)NR¹⁴R¹⁵, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)R¹⁴, -S(O)₂R¹⁴ и -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵, где Х является таким, как он определен выше.

где R⁷ является таким, как он определен выше, и каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алкенила, (С₂-C₁₀)алкинила, замещенного (С₂-C₁₀)алкинила, гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно могут быть объединены с образованием гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, гетероарила или замещенного гетероарила;

n представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

q представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;

и его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.

В одном предпочтительном варианте n равно 0 (то есть Z=водород).

В другом предпочтительном варианте n равно единице или двум; более предпочтительно n равно единице.

Когда n не равно 0, предпочтительные группы Z относятся к нескольким вариантам. В одном предпочтительном варианте Z представляет собой, например, 1Н-тетразол-5-ил или -COOR⁷, где R⁷ является таким, как он определен выше. В особенно предпочтительном аспекте данного варианта Z выбран из группы, состоящей из 1Н-тетразол-5-ила, -С(=О)ОН и -С(=О)OR”, где R” является (С₁-С₆)алкилом и в особенности (С₁-С₂)алкилом. Кроме этого, в данном варианте Z наиболее предпочтительно представляет собой -С(=О)ОН.

В другом предпочтительном варианте Z представляет собой -С(=О)NR⁸R⁹, где R⁸ и

R⁹ являются, такими, как они определены выше. В одном в особенности предпочтительном аспекте данного варианта R⁸ является водородом и R⁹ является таким, как он определен выше. В данном аспекте R⁹ еще более предпочтительно выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы.

Предпочтительно R⁹ - замещенные алкильные группы содержащие от 1 до 2 заместителей, выбранных из группы, состоящей из сульфоновой кислоты, карбокси и группы сложного эфира карбоновой кислоты. В особенности предпочтительные R⁹ замещенные алкильные группы включают, например, -CH₂CH₂SO₃H и -CH₂CH₂COOH.

Предпочтительные R⁹ арильные и замещенные арильные группы включают, например, 7-гидроксинафт-1-ил, 6-гидроксинафт-1-ил, 5-гидроксинафт-1-ил, 4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-ил, 6-карбоксинафт-2-ил, (4-НООССН₂-)фенил, (3,4-дикарбокси)фенил, 3-карбоксифенил, 3-карбокси-4-гидроксифенил, 2-карбоксинафтен-6-ил, (4-карбоксиметил)фенил, (3,4-дикарбокси)фенил, 4-гидрокси-3-карбоксифенил и 3-карбоксифенил.

Предпочтительные R⁹ гетероарильные и замещенные гетероарильные группы включают, например, 1-фенил-4-карбокси-1Н-пиразол-5-ил, 5-карбоксипирид-2-ил, 2-карбоксипиразин-3-ил и 3-карбокситиен-2-ил.

В другом предпочтительном варианте R⁹ представляет собой гетероциклическую группу, более предпочтительно N-морфолино.

В другом в особенности предпочтительном аспекте данного варианта R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое или замещенное гетероциклическое кольцо. Предпочтительные гетероциклические и замещенные гетероциклические кольца включают 4-8-членные кольца, содержащие от 1 до 3-х гетероатомов и в особенности от 1 до 2-х атомов азота, включающие, например, пиперидин, замещенный пиперидин, пиперазин, замещенный пиперазин, морфолино, замещенный морфолино, тиоморфолино и замещенный тиоморфолино, где атом серы тиоморфолинового или замещенного тиоморфолинового цикла необязательно окислен с получением сульфоксида и сульфонов. В особенности предпочтительные гетероциклические и замещенные гетероциклические группы включают, например, 4-гидроксипиперидин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидро-3-карбоксиизохинолин-2-ил, 4-метилпиперизин-1-ил, морфолин-4-ил и тиоморфолин-4-ил.

В еще одном предпочтительном варианте Z представляет собой -С(X)-N(R³)-CR²R^2'-C(=O)R¹.

В одном аспекте данного варианта Z представляет собой -C(O)NHCHR²C(=O)R¹. В данном аспекте предпочтительные R² группы включают водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. В особенности предпочтительные R² группы включают водород, алкил, замещенный алкил и циклоалкил, включающие, например, водород, метил, 1-метилпроп-1-ил, втор-бутил, гидроксиметил, 1-гидроксиэт-1-ил, 4-амино-н-бутил, 2-карбоксиэт-1-ил, карбоксиметил, бензил, (1Н-имидазол-4-ил)метил, (4-фенил)бензил, (4-фенилкарбонил)бензил, циклогексилметил, циклогексил, 5-гидрокси-1Н-индол-3-ил, 2-метилтиоэт-1-ил, изопропил, карбамоилметил, 2-карбамоилэт-1-ил, (4-гидрокси)бензил и 3-гуанидино-н-пропил.

В данном аспекте предпочтительные R¹ группы, включают, например, гидрокси, амино и амино (N-морфолино).

В другом аспекте вышеуказанного варианта Z представляет собой -C(O)N(R³)CHR²C(=O)R¹, где R² и R³ вместе с атомом углерода и атомом азота, к которым они соответственно присоединены, объединены с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы. В данном аспекте предпочтительные гетероциклические и замещенные гетероциклические группы включают, например, пирролидинил, 2-карбоксипирролидинил, 2-карбокси-4-гидроксипирролидинил и 3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил.

В еще одном другом предпочтительном варианте Z представляет собой

-C(O)NHS(O)₂R⁴. В данном предпочтительном аспекте R⁴ предпочтительно представляет собой алкил, замещенный алкил, арил и замещенный арил. Более предпочтительно, R⁴ представляет собой, например, биметил, трифторметил, фенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил или 4-метилфенил.

В другом предпочтительном варианте Z представляет собой изостерную карбоновую кислоту, такую как те, которые цитированы в перечисленных ссылках 13-18: Herr, J.R., Bioorg. Med. Chem., 10: 3379-3393 (2002) [13]; Andersen, K.E. et al., Eur. J. Med. Chem, 31: 417-425 (1996) [14]; Thornber, C.W. Chem. Soc. Rev. 8: 563-580 (1979) [15]; Lipinski, C.A. Annual Reports in Med. Chem. 21: 283-297 (1986) [16]; Wissner, A. et al., J. Med. Chem. 23: 715-717 (1980) [17]; and, Patani, G.A. et al., Chem. Rev. 96: 3147-3176 (1996) [18].

В другом предпочтительном варианте R выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алкенила, (С₂-C₁₀)алкинила, замещенного (С₂-C₁₀)алкинила, гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила.

В особенности предпочтительные R группы включают водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил и замещенный циклоалкил, пояснительными примерами которых являются, например, водород, этил, изопропил, втор-бутил, 3-метил-н-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, 2-(N,N-диметиламино)эт-1-ил. Наиболее предпочтительно R представляет собой циклогексил.

В одном варианте W является N. Однако предпочтительно W является СН.

В одном предпочтительном варианте Het группа представляет собой конденсированное бициклическое азотсодержащее гетероциклическое или гетероарильное кольцо. Наиболее предпочтительно Het группа содержит в целом от 1 до 4-х циклических атомов азота в одной или обеих циклических группах и не обязательно 1-2 циклических гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -O-, -S-, -S(O)- и -S(O)₂-, опять же в одной или обеих циклических группах. В любом одном из конденсированных циклов предпочтительно имеется не более 3-х циклических атомов азота и еще более предпочтительно в любом одном из конденсированных циклов имеется не более 2-х циклических атомов азота.

В особенно предпочтительном аспекте данного варианта Het группа выбрана из группы, состоящей из хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолинила, птеридинила, циннолинила, [1,8]нафтиридинила, [1,5]нафтиридинила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинила, 1,4-диоксо-1,4-дигидрофталазинила, 4-оксо-1,4-дигидрохинолинила, 4-оксо-1,4-дигидрохиназолинила, 1,1-диоксо-1,4-дигидро-1λ6-бензо[1,2,4]тиадиазинила и 1,4-дигидроизохинолинила, пояснительными примерами которых являются, например, хинолин-6-ил, изохинолин-6-ил, хинолин-7-ил, хиноксалин-6-ил, хиназолин-7-ил, птеридин-6-ил, циннолин-3-ил, [1,8]нафтиридин-3-ил, [1,5]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1,4-диоксо-1,4-дигидрофталазин-6-ил, 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-6-ил, 4-оксо-1,4-дигидрохиназолин-6-ил, 1,1-диоксо-1,4-дигидро-1λ6-бензо [1,2,4]тиадиазин-7-ил и 1,4-дигидроизохинолин-6-ил.

В другом предпочтительном варианте гетероциклическое или гетероарильное кольцо Het группы представляет собой кислородсодержащее гетероциклическое или гетероарильное кольцо. Het группа предпочтительно содержит 1-2 циклических атома кислорода и необязательно 1-2 циклических гетероатома, выбранных из группы, состоящей из -S-, -S(O)- и -S(O)₂-.

В особенно предпочтительном аспекте данного варианта Het группа выбрана из группы, состоящей из 2-оксо-2Н-хроменила, 4-оксо-2Н-хроменила и 4-оксо-4Н-хромен-6-ила, пояснительными примерами которых являются, например, 2-оксо-2Н-хромен-7-ил, 4-оксо-2Н-хромен-6-ил, 4-оксо-2Н-хромен-7-ил и 4-оксо-4Н-хромен-6-ил.

В другом особенно предпочтительном варианте Het группа представляет собой нафтил.

Y предпочтительно выбран из группы, состоящей из (С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, амино, замещенного амино, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галогена, гетероарила, замещенного гетероарила, замещенной гетероциклической группы, -C(O)NR¹⁴R¹⁵, -OR¹⁴ и -SR¹⁴.

Один ряд предпочтительных Y групп включает, например, аминозамещенный амино(гидразин) и моно- и дизамещенные аминогруппы. Монозамещенные аминогруппы включают алкиламино, замещенный алкиламино, ариламино, замещенный ариламино. Дизамещенные аминогруппы включают заместители, независимо выбранные из алкильных, замещенных алкильных, арильных и замещенных арильных групп. Примеры предпочтительных амино Y групп включают, например, амино, фениламино, [2-(трет-бутоксикарбониламиноэтил]амино, N-(4-хлорфенил)амино, N,N-диметиламино, 4-гидроксибутиламино, 3-имидазол-1-ил-пропиламино и гидразино.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает (С₁-C₁₀)алкил, замещенный (С₁-C₁₀)алкил, циклоалкил и замещенный циклоалкил. Предпочтительные заместители для замещенных (С₁-C₁₀)алкильных Y групп включают, например, гидрокси, амино, замещенный амино, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительные заместители для замещенного циклоалкила включают, например, карбоксиметил и метил. Примеры предпочтительных алкильных, замещенных алкильных и замещенных циклоалкильных Y групп включают, например, метил, 3-гидроксипропил, (N,N-ди-н-пропил)аминометил, дифенилметил(бензгидрил) и 2-(пиразол-1-ил)эт-1-ил и 3-карбоксиметил-2,2-диметилциклобутил.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает карбокси, группу сложных эфиров карбоновых кислот, галоген (в особенности фтор), циано и нитро.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает -C(O)NR¹⁴R¹⁵, где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила, или, где R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую и замещенную гетероциклическую группу. Предпочтительные заместители в замещенном алкиле и замещенном ариле включают, например, галоген гидрокси, карбамоил и подобные. Предпочтительные Y группы включают, например, 1-карбамоилэтилкарбамоил, 1-карбамоил-2-(1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамоил, 1-карбамоил-2-гидроксиэтилкарбамоил, 1-карбамоил-2-метилпропилкарбамоил, 4-хлорфенилкарбамоил и пирролидин-1-илкарбонил.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает арильные группы, примерами которых являются, например, фенил, нафталин-1-ил и 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает замещенный арил. В одном варианте замещенные арилы замещены неарильными группами. В другом варианте замещенный арил замещен арилом или замещенным арилом с образованием, например, бифенильной группы.

Предпочтительные заместители для замещенных арильных Y групп включают, например, ациламино, амино, замещенный амино, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, арил, замещенный арил, арилокси, замещенный арилокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, галоген, гетероциклическую группу, замещенную гетероциклическую группу, гетероарил, замещенный гетероарил, гидрокси, нитро и -C(O)NR¹⁴R¹⁵, где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, арила и замещенного арила или, где R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую и замещенную гетероциклическую группу.

Замещенные арильные Y группы, которые не замещены арильной или замещенной арильной группой, представляют собой, например, 4-ацетиламинофенил, 4-аминофенил, 4-амино-3-бромфенил, 4-амино-3,5-дихлорфенил, 4-бензилокси-2-гидрокси-3-метилфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 5-бром-2-гидроксифенил, 3-карбамоил-4-гидроксифенил, 3-карбоксиметоксифенил, 2-циклогексил-5-метоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дигидроксифенил, 3,5-дигидроксифенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил, 4-фторфенил, 2-фуран-2-ил-5-метоксифенил, 3-гидроксифенил, 2-гидрокси-4,6-диметоксифенил, 2-гидроксинафталин-1-ил, 2-гидрокси-6-метоксифенил, 2-гидрокси-5-метил-3-нитрофенил, 4-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 2-метокси-5-нитрофенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 5-метокси-2-тиофен-2-илфенил, 4-метилфенил, 4-морфолинофенил, 6-метилнафталин-2-ил, 2-нитрофенил, 3-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 4-феноксифенил, (4-пиперазин-1-ил)фенил, 3-[пирролидин-1-илкарбонил]фенил, 3-[3-пирролидин-1-илпропокси]фенил, 2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-метоксифенил и 2-(пирид-4-ил)фенил.

Замещенные арильные Y группы, которые замещены арильной или замещенной арильной группой, включают, например, бифен-2-ил, бифен-4-ил, 4-амино-4'-хлорбифен-2-ил, 4'-аминометил-4-метоксибифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-метоксибифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-фторбифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-метоксибифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-нитробифен-2-ил, 4-(карбамоилметилкарбамоил)бифен-2-ил, 4-(карбамоилметилкарбамоил)-4'-хлорбифен-2-ил, 4-карбокси-4'-хлорбифен-2-ил, 3-карбокси-4'-метоксибифен-2-ил, 4-карбокси-4'-метоксибифен-2-ил, 4'-карбокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4-карбоксиметоксибифен-2-ил, 4-карбоксиметокси-4'-хлорбифен-2-ил, 4'-хлорбифен-2-ил, 4'-хлор-4-хлорбифен-2-ил, 4'-хлор-4-(диметиламиноэтилкарбамоил)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-(2-этоксиэтокси)бифен-2-ил, 3'-хлор-4'-фтор-4-метоксибифен-2-ил, 4'-хлор-4-фторбифен-2-ил, 4'-хлор-4-гидроксибифен-2-ил, 3'-хлор-4-метоксибифен-2-ил, 4'-хлор-4-метилкарбамоилбифен-2-ил, 4'-хлор-4-метоксибифен-2-ил, 4'-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-нитробифен-2-ил, 4'-хлор-4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бифен-2-ил, 4'-циано-4-метоксибифен-2-ил, 3',4'-дихлор-4-метоксибифен-2-ил, 4,4'-диметоксибифен-2-ил, 3',4'-диметокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4'-диметиламино-4-метоксибифен-2-ил, 4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)бифен-2-ил, 4'-этокси-4-метоксибифен-2-ил, 4'-фтор-4-метоксибифен-2-ил, 4-гидроксибифенил, 4-метоксибифенил, 4-метокси-4'-гидроксибифен-2-ил, 4-(2-метоксиэтокси)бифен-2-ил, 4-метокси-4'-метилбифен-2-ил, 4-метокси-3'-нитробифен-2-ил, 4-метокси-4'-нитробифен-2-ил, 4-метилкарбамоилбифен-2-ил, 3'-метил-4-метоксибифен-2-ил, 4'-нитро-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)бифен-2-ил, 4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бифен-2-ил и 4'-трифторметил-4-метоксибифен-2-ил.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает гетероарильные группы, примерами которых являются, например, бензо[1,3]диоксол-5-ил, бензофуран-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, пиразин-2-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 1Н-пиррол-2-ил, 1Н-пиррол-3-ил, хинолин-4-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил и тиен-2-ил.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает замещенный гетероарил. Предпочтительные заместители в замещенных гетероарильных Y группах включают амино, замещенный амино, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, алкокси, замещенный алкокси, галоген, гетероарил, замещенный гетероарил, гидрокси, нитро и циано. Такие группы включают, например, 2-амино-4-метилтиазол-5-ил, 3-амино-5-фенилтиофен-2-ил, 5-бензилокси-2-метилбензофуран-3-ил, 7-бром-5-метоксибензофуран-2-ил, 6-хлор-9-метил-9Н-карбазол-3-ил, 5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-4-ил, 3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил, 2-(4-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, 1-(2-хлорпирид-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил, 3-(3,4-дихлорфенил)изоксазол-5-ил, 7-гидроксибензофуран-2-ил, 5-метоксибензофуран-3-ил, 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 5-метил-2-фенилтиофен-3-ил и 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил.

Другой ряд предпочтительных Y групп включает алкокси, тиоалкил, замещенный алкокси, замещенный тиоалкил, арилокси и замещенную арилоксигруппу. Примерами таких групп являются, например, 2-хлор-4-(4-хлорфенил)фенокси, этокси, 7-гидроксинафталин-2-окси, фенокси и фенилсульфанил.

В особенности предпочтительный класс соединений данного изобретения и их фармацевтически приемлемых солей представлен нижеуказанной формулой II:

в которой:

W является СН или N;

Z' выбран из группы, состоящей из карбокси, группы сложного эфира карбоновой кислоты и тетразолила,

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, циклоалкила, замещенного 1-3 алкильными группами, гетероциклической группы и гетероциклической группы, замещенной 1-3 алкильными группами;

Х и Х' независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси, галогена, гидрокси и нитро;

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из группы, состоящей из арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической и замещенной гетероциклической группы;

t представляет собой целое число, равное 0,1 или 2;

t' представляет собой целое число, равное 0 или 1 и

фармацевтически приемлемые соли.

W предпочтительно является СН.

R¹⁷ предпочтительно представляет собой циклоалкил и более предпочтительно циклогексил.

В одном предпочтительном варианте -Ar¹-Ar²- выбраны из группы, состоящей из -арил-арила, -арил-замещенного арила, -замещенный арил-арила и -замещенный арил-замещенного арила. Примеры таких предпочтительных вариантов включают, например, бифен-2-ил, бифен-4-ил, 4-амино-4'-хлорбифен-2-ил, 4'-аминометил-4-метоксибифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-метоксибифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-фторбифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-метоксибифен-2-ил, 4-карбамоил-4'-нитробифен-2-ил, 4-(карбамоилметилкарбамоил)бифен-2ил, 4-(карбамоилметилкарбамоил)-4'-хлорбифен-2-ил, 4-карбокси-4'-хлорбифен-2-ил, 3-карбокси-4'-метоксибифен-2-ил, 4-карбокси-4'-метоксибифен-2-ил, 4'-карбокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4-карбокиметоксибифен-2-ил, 4-карбоксиметокси-4'-хлорбифен-2-ил, 4'-хлорбифен-2-ил, 4'-хлор-4-хлорбифен-2-ил, 4'-хлор-4-(диметиламиноэтилкарбамоил)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-(2-этоксиэтокси)бифен-2-ил, 3'-хлор-4'-фтор-4-метоксибифен-2-ил, 4'-хлор-4-фторбифен-2-ил, 4'-хлор-4-гидроксибифен-2-ил, 3'-хлор-4-метоксибифен-2-ил, 4'-хлор-4-метилкарбамоилбифен-2-ил, 4'-хлор-4-метоксибифен-2-ил, 4'-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-нитробифен-2-ил, 4'-хлор-4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4'-хлор-4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бифен-2-ил, 4'-циано-4-метоксибифен-2-ил, 3',4'-дихлор-4-метоксибифен-2-ил, 4,4'-диметоксибифен-2-ил, 3',4'-диметокси-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4'-диметиламино-4-метоксибифен-2-ил, 4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)бифен-2-ил, 4'-этокси-4-метоксибифен-2-ил, 4'-фтор-4-метоксибифен-2-ил, 4-гидроксибифенил, 4-метоксибифенил, 4-метокси-4'-гидроксибифен-2-ил, 4-(2-метоксиэтокси)бифен-2-ил, 4-метокси-4'-метилбифен-2-ил, 4-метокси-3'-нитробифен-2-ил, 4-метокси-4'-нитробифен-2-ил, 4-метилкарбамоилбифен-2-ил, 3'-метил-4-метоксибифен-2-ил, 4'-нитро-4-(пирролидин-1-илкарбонил)бифен-2-ил, 4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)бифен-2-ил, 4-(3-пирролидин-1-илпропокси)бифен-2-ил и 4'-трифторметил-4-метоксибифен-2-ил.

В другом предпочтительном варианте -Ar¹-Ar²- выбраны из группы, состоящей из -арил-гетероарила, -арил-замещенного гетероарила, -замещенный арил-гетероарила, -замещенный арил-замещенного гетероарила, гетероарил-арила, гетероарил-замещенного арила, замещенный гетероарил-арила и замещенный гетероарил-замещенного арила. Примеры таких предпочтительных вариантов включают, например, 2-фуран-2-ил-5-метоксифенил, 4-(имидазол-1-ил)фенил, 5-метокси-2-тиофен-2-илфенил, 2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-метоксифенил, 2-(пирид-4-ил)фенил, 3-амино-5-фенилтиофен-2-ил, 5-(4-хлорфенил)-2-метилфуран-2-ил, 3-(4-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-ил, 2-(4-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, 3-(3,4-дихлорфенил)изоксазол-5-ил, 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 5-метил-2-фенилтиофен-3-ил и 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил.

В другом предпочтительном варианте -Ar¹-Ar²- выбраны из группы, состоящей из -арил-циклоалкила, -арил-замещенного циклоалкила, -замещенный арил-циклоалкила, -замещенный арил-замещенного циклоалкила, -арил-гетероциклической группы, арил-замещенной гетероциклической группы, замещенный арил-гетероциклической группы и замещенный арил-замещенной гетероциклической группы. Примеры таких предпочтительных вариантов включают (4-пиперазин-1-ил)фенил, 2-циклогексил-5-метоксифенил и 4-морфолинофенил.

В другом варианте изобретения представлены соединения, имеющие формулу III.

в которой:

q представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3;

R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы;

Het представляет собой конденсированный 6,6-бицикл, обеспеченный конденсированной связью двух любых 6-членных циклов, выбранных из арильного, циклоалкильного, циклоалкенильного, гетероциклического или гетероарильного циклов, необязательно замещенных (Y)_q; при условии что по меньшей мере один 6-членный цикл в бицикле является гетероциклическим или гетероарильным или бицикл представляет собой нафтил;

каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, нитро,

(С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, ацила, ацилокси, гуанидино, замещенного гуанидино, оксикарбониламино, аминокарбонилокси, аминокарбониламино, оксикарбонилокси, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алкенила, (С₂-C₁₀)алкинила, замещенного (С₂-C₁₀)алкинила, гетероциклической группы, замещенной гетероциклической группы, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, -CO₂R⁷, -NR¹⁴R¹⁵, -NHNR¹⁴R¹⁵, -C(X)NR¹⁴R¹⁵, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)R¹⁴, -S(O)₂R¹⁴ и -S(O)₂NR¹⁴R¹⁵; где Х является таким, как он определен выше;

где R⁷ является таким, как он определен выше, и каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С₁-C₁₀)алкила, замещенного (С₁-C₁₀)алкила, (С₃-C₁₀)циклоалкила, замещенного (С₃-C₁₀)циклоалкила, (С₂-C₁₀)алкенила, замещенного (С₂-C₁₀)алк