Полиморфные и аморфная формы фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6н-азепино[5.4.3-cd]индол-6-она

Полиморфные и аморфная формы фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6н-азепино[5.4.3-cd]индол-6-она

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В отношении данной заявки заявлен приоритет от 22 сентября 2004 года согласно предварительной заявке на патент США № 60/612459 и от 9 мая 2005 года согласно предварительной заявке на патент США № 60/679296, содержание которых во всей их полноте включены в данное описание ссылкой.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым полиморфным и аморфной формам фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она и к способам их получения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одну полиморфную или аморфную форму, и к терапевтическому или профилактическому применению таких полиморфных и аморфной форм и композиций.

Предшествующий уровень техники

Соединение 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он, представленное формулой 1

является ингибитором поли(ADP-рибоза)полимеразы (поли(аденозин-5'-дифосфат-рибоза)полимераза, PARP), имеющим молекулу небольшого размера. Соединение формулы 1 и его соли могут быть получены как описано в патенте США № 6495541, заявке РСТ № РСТ/IB 2004/000915, международной публикации № WO 2004/087713 и предварительной заявке на патент США № 60/612457, описания которых во всей их полноте включены в данное описание ссылкой.

До настоящего времени по гомологии последовательностей ДНК в семействе PARP были идентифицированы восемнадцать ферментов и были исследованы биохимические и ферментативные свойства семи: PARP-1 и PARP-2 стимулируются разрывами нитей ДНК, PARP-3 взаимодействует с PARP-1 и центросомой, PARP-4, также известная как VPARP (vault PARP (PARP, ассоциированная с рибонуклеотидпротеиновыми частицами)), является самой большой PARP и ассоциируется с цитоплазматическими рибонуклеотидпротеиновыми частицами, танкираза 1 и 2 (PARP-5a и 5b) ассоциируется с теломерными белками, и функция PARP-7 (TiPARP) в настоящее время не ясна, но она может быть вовлечена в Т-клеточную функцию, и она может осуществлять полиАОР-рибозилирование жетонов (Ате J.C., Splenlehauer С.and de Murcia G. The PARP Superfamily. Bioessays 26 882-893 (2004)). Фармакологические исследования показали, что соединение формулы 1 является ингибитором PARP-1 (К_i=1,4 нМ) и PARP-2 (К_i=0,17 нМ). В силу структурного сходства аминокислотных последовательностей у PARP ферментов соединение формулы 1, связывается также, по всей вероятности, с другими членами этого семейства с высокой аффинностью.

Опосредованная ферментом репарация одно- или двухнитевых разрывов в ДНК представляет собой потенциальный механизм резистентности к радиотерапии или цитотоксическим лекарственным средствам, чей механизм зависит от повреждения ДНК. Поэтому ингибирование ферментов репарации ДНК представляет собой стратегию усиления действия этих агентов. PARP-1, лучше всего охарактеризованный член семейства PARP, является нуклеарным ферментом, который при активации повреждением ДНК опосредует перенос фрагментов ADP-рибозы от NAD+ к целому ряду акцепторных белков. В зависимости от степени повреждения ДНК активация PARP-1 и последующее полиАОР-рибозилирование опосредуют репарацию поврежденной ДНК или индуцируют гибель клеток. При умеренном повреждении ДНК PARP-1 играет значительную роль в процессе репарации ДНК. И, наоборот, в случае большого повреждения ДНК чрезмерная активация PARP-1 обедняет АТР пулы (пытаясь пополнить NAD+), что, в конечном счете, приводит к гибели клеток в результате некроза (Tentori L, Portarena I, Graziani G. Potential applications of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Pharmacol. Res. 2002, 45, 73-85). Эта активация PARP может также приводить к высвобождению AIF (апоптоз-индуцирующего фактора), запускающего каспаза-независимый апоптотический путь (Hong SJ, Dawson ТМ и Dawson VL. Nuclear and mitochondrial conversations in cell death: PARP-1 and AIF. Trends in PharmacoJogical Sciences 25 259-264 (2004)).

Из-за этой двойственной роли PARP-1 ингибиторы этого фермента, такие как 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он, представленный формулой 1, могут играть роль хемосенситизирующих агентов (предупреждая репарацию ДНК, например, после противораковой терапии) или средств для лечения различных болезненных и токсических состояний, в которые вовлечены оксидативный или индуцированный оксидом азота стресс и последующая гиперактивация PARP. Такие состояния включают неврологические и нейродегенеративные расстройства (например болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера) (Love S, Barber R, Wilcock GK. Increased poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins in Alzheimer's disease. Brain 1999; 122:247-53; Mandir AS, Przedborski S, Jackson-Lewis V, et al. Poly(ADP-robose) polymerase activation mediates l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced parkinsonism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 5774-9);

сердечно-сосудистые расстройства (например инфаркт миокарда, ишемия-реперфузионное повреждение) (Pieper AA, Walles Т, Wei G, et al. Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption. J. Mol. Med. 2000; 6: 271-82; Szabo G, Bährle S, Stumpf N, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibition reduces reperfusion injury after heart transplantation. Circ. Res. 2002; 90: 100-6; патент США № 6423705); воспалительные заболевания (Szaby С, Dawson V. Role of poly(ADP-ribose) synthetase in inflammation and ischaemia-reperfusion. TIPS 1998; 19: 287-98); диабетическую сосудистую дисфункцию (Soriano FG, Virág L, Szaby C. Diabetic endothelial dysfunction: role of reactive oxygen and nitrogen species production and poly(ADP-ribose) polymerase activation. J. Mol. Med. 2001; 79: 437-48); артрит (Szaby С, Virág L, Cuzzocrea S, et al. Protection against peroxynitrite-induced fibroblast injury and arthritis development by inhibition of poly(ADP-ribose) synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 3867-72); и цисплатин-индуцированную нефротоксичность (Racz I, Tory К, Gallyas F, et al. BGP-15-a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor - protects against nephrotoxicity of cisplatin without compromising its antitumor activity. Biochem. Pharmacol. 2002; 63: 1099-111). Кроме того, было показано, что опухолевые клетки с дефицитом BRCA2 в наивысшей степени чувствительны только к ингибиторам PARP-1 (Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, Kyle S, Meuth M, Curtin NJ and Helleday T. "Specific killing of BRCA2 deficient tumors with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase", Nature: в печати). Ингибиторы PARP также вовлечены в усиление индуцирования экспрессии гена Reg в β клетках и гена HGF и, соответственно, стимулируют пролиферацию панкреатических β-клеток островков Лангерганса и подавляют апоптоз этих клеток (публикация заявки на патент США № 2004/0091453; международная публикация № WO 02/00665). Кроме того, ингибиторы PARP используют также в косметических препаратах, в частности в лосьонах после загара (международная публикация № WO 01/82877). В настоящее время ингибиторы PARP не продаются.

Рак остается заболеванием с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью. Цитотоксическая терапия остается главной опорой системной терапии для большинства видов рака, особенно в последней стадии. Однако для пациентов с далеко зашедшим или метастатическим заболеванием несколько цитотоксических химиотерапевтических агентов или режимов были эффективны и внесли вклад в увеличение общей выживаемости. Кроме того, небольшое терапевтическое окно, связанное с цитотоксическими агентами, дает значительную токсичность в сочетании с приближающейся к оптимальной эффективностью. Таким образом, хемосенситизаторы, которые повышают эффективность цитотоксических лекарственных средств в хорошо переносимых дозах, могли бы удовлетворить насущную потребность для раковых пациентов. В предварительных заявках на патент США №№ 60/612458 и 60/683006 под названием "Терапевтические комбинации, содержащие ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы", описания которых во всей их полноте включены в данное описание ссылкой, описаны фармацевтические комбинации 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она.

Чтобы подготовить фармацевтические композиции, содержащие 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он, для введения млекопитающим, необходимо получить это соединение в форме, имеющей физические свойства, подходящие для приготовления надежных препаратов. Соответственно, в данной области существует потребность в улучшенных формах 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, имеющих улучшенные свойства, такие как повышенная растворимость или биодоступность и стабильность в отношении воздействия тепла, влаги и света.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном аспекте настоящего изобретения предложено шесть полиморфных форм и одна аморфная форма фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она.

В одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы I.

В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы II.

В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы III.

В еще одном изобретения воплощении предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы IV.

В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы V.

В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы VI.

В еще одном воплощении изобретения предложена фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-сс)]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистую аморфную форму.

В еще одном воплощении изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10.9, 19.3, 22.9 и 25.0.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы II, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 11.2, 14.0, 20.1 и 23.1.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы III, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10.7, 11.0, 19.4 и 25.1.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы IV, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 8.2, 16.5, 23.0 и 24.8.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы V, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10.8, 14.8, 21.6 и 25.8.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы VI, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 14.8, 20.0, 22.3 и 23.5.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы I, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие же, как пики, показанные на Фиг.1.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы II, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие же, как пики, показанные на Фиг.4.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы III, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие же, как пики, показанные на Фиг.7.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы IV, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие же, как пики, показанные на Фиг.10.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы V, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (2θ), по существу такие же, как пики, показанные на Фиг.13.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена кристаллическая фосфатная соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы VI, имеющей картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при углах дифракции (29), по существу такие же, как пики, показанные на Фиг.18.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена аморфная форма фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, демонстрирующую широкий пик при углах дифракции (2θ) в пределах от 4 до 40° без каких-либо характерных острых пиков кристаллической формы. Более конкретно, аморфная форма характеризуется тем, что она имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такую же, как картина, представленная на Фиг.21. Еще более предпочтительно, аморфная форма характеризуется спектром комбинационного рассеяния, содержащим сдвиговые пики (см^-1), по существу такие же, как пиеи, показанные на Фиг.23.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена твердая форма фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая содержит по меньшей мере две из следующих форм: полиморфные Формы I, II, III, IV, V, VI и аморфная форма.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы I.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы II.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы III.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы IV.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы V.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы VI.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистую аморфную форму.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая твердую форму фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая содержит по меньшей мере две из следующих форм: полиморфные Формы I, II, III, IV, V, VI или аморфная форма.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы I.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы II.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы III.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы IV.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы V.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы VI.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой посуществу чистую аморфную форму.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения опосредованного активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы болезненного состояния у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей твердую форму фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая содержит по меньшей мере две из следующих форм: полиморфные Формы I, II, III, IV, V, VI и аморфная форма.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы I.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы II.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы III.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы IV.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы V.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистый полиморф Формы VI.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение этому млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фосфатную соль 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая представляет собой по существу чистую аморфную форму.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей твердую форму фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она, которая содержит по меньшей мере две из следующих форм: полиморфные Формы I, II, III, IV, V, VI или аморфная форма.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена лекарственная форма, содержащая 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он, которая представляет собой лиофилизированный порошок для инъекций, причем эта лекарственная форма после разведения стерильной водой для инъекций обеспечивает конечную концентрацию 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она в виде свободного основания от 1,0 до 4,5 мг/мл при рН от 8,0 до 3,0.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена лекарственная форма, содержащая 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-он, которая представляет собой лиофилизированный порошок для инъекций, причем эта лекарственная форма после разведения стерильной водой для инъекций обеспечивает конечную концентрацию 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она в виде свободного основания от 2 до 3 мг/мл при рН от 5,0 до 6,0.

Определения

Термин "Соединение I" относится к фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она. Термин "соединение формулы 1" относится к 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-ону, свободному основанию.

Термин "активный агент" или "активный ингредиент" относится к полиморфной форме фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она (Соединение I) или к твердой форме, которая содержит две или более полиморфные формы или аморфную форму фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она (Соединение I).

Термин "температура окружающей среды" относится к температурным условиям, обычно встречающихся в лабораторных помещениях. Этот термин охватывает приблизительный температурный диапазон от примерно 20 до примерно 30°С.

Термин "аморфный" относится к некристаллической форме соединения.

Термин "водное основание" относится к любому органическому или неорганическому основанию. Водные основания включают, исключительно в качестве примера, бикарбонаты металлов, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т.п.

Термин "ароматический растворитель" относится к органическому растворителю, имеющему ароматическую группировку, включая, исключительно в качестве примера, бензол, толуол, изомеры ксилола или их смеси и т.п.

Термин "химическая стабильность" относится к типу стабильности, когда конкретное соединение сохраняет свою химическую целостность, и охватывает, но не ограничивается ими, термостойкость, светостойкость и влагостойкость.

Термин "обнаружимое количество" относится к количеству или количеству на единицу объема, которое может быть обнаружено с использованием общепринятых методов, таких как дифракция рентгеновских лучей на порошке, дифференциальная сканирующая калориметрия, ВЭЖХ, инфракрасная Фурье-спектроскопия (ИК-ФС), спектроскопия комбинационного рассеяния и т.п.

Термин "подвергание воздействию влажности" относится к процессу подвергания вещества воздействию водяного пара в установке для увлажнения воздуха, камере влажности или любой установке с возможностью контролирования относительной влажности. Этот термин может характеризовать также процесс воздействия влажности окружающей среды на вещество во время хранения.

Термин "рак" включает, но не ограничивается ими, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак в области головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак в анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному вагины, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечника, саркому мягкой ткани, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарную лимфому, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточную карциному, карциному почечной лоханки, неоплазмы центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли позвоночника, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или комбинацию одного или более вышеупомянутых видов рака. В еще одном воплощении указанного способа указанный аномальный рост клеток представляет собой доброкачественное пролиферативное заболевание, включая, но не ограничиваясь ими, псориаз, доброкачественную гипертрофию простаты или рестеноз.

Термин "инертный растворитель" относится к любому растворителю или жидкому компоненту суспензии, который химически не взаимодействует с другими компонентами в растворе или суспензии. Инертные растворители включают, исключительно в качестве примера, апротонные растворители, такие как ароматические растворители, этилацетат, ацетон, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ) и т.п. Протонные растворители включают, исключительно в качестве примера, метанол, этанол, изомеры пропанола, изомеры бутанола и т.п.

Термин "опосредованное активностью поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP)" относится к биологическим или молекулярным процессам, которые регулируются, модулируются или ингибируются активностью PARP. Для некоторых применений ингибирование активности PARP, связанной с раком, является предпочтительным. Настоящее изобретение охватывает способы модулирования или ингибирования активности PARP, например у млекопитающих, путем введения полиморфной формы фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она (Соединение I) или твердой формы, которая содержит две или более полиморфные формы Соединения I. Активность или эффективность полиморфов Соединения I или твердой формы, которая содержит две или более полиморфные формы Соединения I, может быть измерена как описано, например, в патенте США №6495541 и предварительной заявке на патент США № 60/612458, описания которых во всей их полноте включено в данное описание ссылкой.

Термин "минимальное количество" относится к наименьшему количеству растворителя, которое требуется для полного растворения вещества при данной температуре.

Используемый здесь термин "полиморф" относится к разным кристаллическим формам одного и того же соединения и другим молекулярным формам в твердом состоянии, включая псевдополиморфы, такие как гидраты (например, в кристаллической форме присутствует связанная вода) и сольваты (например, связанные растворители, иные чем вода) одного и того же соединения. Разные кристаллические полиморфы имеют разную структуру кристалла, обусловленную разной упаковкой молекул в решетке. Это дает в результате разную симметрию кристалла и/или разные параметры ячейки, что непосредственно влияет на его физические свойства, такие как характеристики дифракции рентгеновских лучей на кристаллах или порошках. Например, другой полиморф будет, как правило, дифрагировать при другом наборе углов и будет давать другие значения интенсивности. Следовательно, дифракция рентгеновских лучей на порошке может быть использована для идентификации разных полиморфов или твердой формы, которая содержит более чем один полиморф, воспроизводимым и достоверным способом (S.Byrn et al, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol.12, No.7, p.945-954, 1995; J.К.Haleblian and W.McCrone, Pharmaceutical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.58, No.8, p.911-929, 1969). Кристаллические полиморфные формы представляют интерес для фармацевтической промышленности и особенно для тех ее секторов, которые занимаются разработкой подходящих лекарственных форм. Если полиморфная форма не сохраняется неизменной во время клинических испытаний или исследований стабильности, точная применяемая или исследуемая лекарственная форма не может быть сравнимой от одной партии к другой. Когда соединение используют в клинических испытаниях или промышленных продуктах, желательно также иметь процессы производства соединения с выбранной полиморфной формой высокой чистоты, поскольку присутствующие примеси могут вызывать нежелательные токсикологические эффекты. Некоторые полиморфные формы могут проявлять повышенную термодинамическую стабильность или более легко могут быть изготовлены с высокой чистотой в больших количествах, и поэтому они больше подходят для включения в состав фармацевтических препаратов. Некоторые полиморфы могут проявлять другие полезные физические свойства, такие как отсутствие гигроскопических тенденций, улучшенная растворимость и повышенная степень растворения благодаря другим энергиям кристаллической решетки.

Термин "интенсивности пиков" относится к относительным интенсивностям сигналов в картине дифракции рентгеновских лучей. Факторами, которые могут влиять на относительные интенсивности пиков, являются толщина образца и предпочтительная ориентация (т.е. кристаллические частицы распределены не случайным образом).

Используемый здесь термин "позиции пиков" относится к позициям отражения рентгеновского луча, которые измерены и наблюдаются в экспериментах по дифракции рентгеновских лучей на порошке. Позиции пиков напрямую связаны с размерами элементарной ячейки. Пики, идентифицированные по их относительными позициями, были получены из дифракционных картин для различных полиморфных Форм I, II, III, IV, V и VI фосфатной соли 8-фтор-2-{4-[(метиламино)метил]фенил}-1,3,4,5-тетрагидро-6Н-азепино[5,4,3-cd]индол-6-она (Соединение I).

Термин "PEG" относится к полиэтиленгликолю. PEG является коммерчески доступным полимером с разными диапазонами длины цепи и, следовательно, вязкости. PEG 400 растворим в спиртах, ацетоне, бензоле, хлороформе, уксусной кислоте, CCl₄ и воде.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель" относится к веществу (или веществам), которое может быть включено вместе с конкретным фармацевтическим агентом в состав фармацевтической композиции и может быть твердым или жидким. Примерами твердых носителей являются лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобное. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, вода и тому подобное. Подобным образом, носитель или разбавитель может содержать обеспечивающее отсроченное или длительное высвобождение вещество, известное в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или вместе с воском, этилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, метилметакрилатом и тому подобным.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений или полиморфов, описанных здесь, или их физиологически/фармацевтически приемлемым солей или сольватов с другими химическим компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции - облегчать введение композиции в организм.

Термин "перекристаллизовывать" относится к процессу полного растворения твердого вещества в первом растворителе при нагревании, если это необходимо, и последующего индуцирования осаждения, обычно путем охлаждения раствора или добавления второго растворителя, в котором это твердое вещество плохо растворяется.

Термин "относительная влажность" относится к отношению количества водяного пара в воздухе при данной температуре к максимальному количе