Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств

Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие производные карбостирила, которые действуют как стабилизаторы системы допамин - серотонин в комбинации с ингибиторами обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе. Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы применения композиций согласно изобретению для лечения эмоциональных расстройств, таких как депрессия и серьезное депрессивное расстройство.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Количество людей с эмоциональными расстройствами, такими как большое депрессивное расстройство, и людей, проявляющих симптомы депрессий, возрастает ежегодно по многим причинам, таким как социальный стресс, безработица, болезнь и нищета. Депрессия является основной социальной проблемой во всем мире. Например, в Японии процент наблюдаемых случаев депрессии в поколении старше 65 лет составляет 5% или выше, включая большое депрессивное расстройство. Некоторые депрессии в этой популяции связаны с психическими нарушениями, представляющими собой сенильные заболевания, связанные с деменцией и неврозом. У многих депрессивных пациентов высокая степень рецидивов и тяжелые депрессивные симптомы депрессий являются основными причинами самоубийств и злоупотреблений наркотиками (Nishimura Ken, "NIPPON RONEN IGAKUZASSHI", Vol.33, pp 503-504 (1996)).

Начиная с периода 1950 были созданы трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, дезипрамин, амитриптилин и т.д.), действие которых связано с ингибированием обратного захвата моноамина. Их часто используют для лечения пациентов, страдающих эмоциональными расстройствами, такими как депрессия и большое депрессивное расстройство. Однако эти лекарственные средства обладают побочными эффектами, такими как сухость во рту, нечеткость зрения, дизурия, запор, нарушения сознания и пр. в результате антихолинергической активности; сердечно-сосудистыми побочными эффектами, такими как ортостатическая гипотония, тахикардия и пр., в результате активности антагониста α₁-адренорецептора; такими побочными эффектами, как седативный эффект, увеличение веса тела и пр. в результате активности антагонистов рецепторов гистамина-H₁.

Начиная с 1980 были созданы ингибиторы обратного захвата серотонина, включая, но не ограничиваясь ими флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, эсциталопрам, флувоксамин, пароксетин и сертралин, и эти ингибиторы обладают побочными эффектами, такими как нарушение сознания, нарушение сна и усиление беспокойства и возбуждения. Кроме того, эти ингибиторы обладают также и другими побочными эффектами в отношении органов пищеварения, такими как тошнота, рвота и пр.

Поскольку эмоциональные расстройства, такие как депрессивные симптомы, депрессия и пр., являются заболеваниями с очень сильной психической невралгией, проявления новых симптомов в результате этих побочных эффектов являются довольно серьезными проблемами при лечении эмоциональных расстройств (Shioe Kunihiko, Kariya Tetsuhiko, "SHINKEI SEISHIN YAKURI", Vol.11, pp 37-48 (1989); Yamada Mitsuhiko, Ueshima Kunitoshi, "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol.1, pp 355-363 (1998)).

Хотя эмоциональные расстройства включая депрессию и большое депрессивное расстройство являются гетерогенными заболеваниями и причины этих заболеваний полностью не понятны, вероятно, аномалии моноаминергичной центральной нервной системы вызываются серотонином, норэпинефрином и допамином и пр., а аномалии различных гормонов и пептидов, так же как различные стрессорные факторы, вызывают депрессию и различные эмоциональные расстройства (Kubota Masaharu et al., "RINSHOU SEISHIN IGAKU", Vol.29, pp 891-899 (2000)). Поэтому даже если используют антидепрессивные лекарственные средства, такие как трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина, эти лекарственные средства не всегда эффективны при лечении всех пациентов с депрессиями. Около 30% пациентов с депрессией не реагирует на первично выбранные антидепрессанты (Nelson, J. C, et al., J. Clin. Psychiatry, 55, pp 12-19 (1994)).

Кроме того, если этим пациентам вводят второй или третий антидепрессант, недостаточное улучшение симптомов наблюдается примерно у 10% таких пациентов (Inoeu Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN IGAKU", Vol.38, pp 868-870 (1996)). Таких пациентов называют пациентами со стойкой депрессией.

В некоторых случаях для лечения стойкой депрессии используют лечение электрошоком, и есть сообщения об эффективности такого лечения. Однако в действительности состояние многих пациентов не улучшается (Inoue Takeshi, Koyama Tsukasa, "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol.2, pp 979-984 (1999)). Кроме того, психологические мучения, испытываемые этими пациентами и их семьями по поводу лечения электрошоком, могут быть ощутимыми.

Новые терапевтические подходы включают в себя предложенные объединенные способы лечения с применением атипического антипсихотического лекарственного средства, такого как оланзапин, который является агентом для лечения шизофрении (антипсихотическое лекарственное средство), вместе с антидепрессантом, таким как ингибитор обратного захвата серотонина (EP 0367141, WO 98/11897, WO 99/61027, WO 99/62522, U.S. 2002/0123490 A1 и пр.). Однако коммерчески доступные атипичные антипсихотические средства создают значительные проблемы, касающиеся безопасности их применения. Например, клозапин, оланзапин и кветиапин способствуют повышению веса тела и усиливают риск возникновения сахарного диабета (Newcomer, J.W. (Supervised Translated by Aoba Anri), "RINSHOU SEISHIN YAKURI",Vol.5, pp 911-925 (2002); Haupt, D.W. и Newcomer, J. W (Translated by Fuji Yasuo и Misawa Fuminari), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol.5, pp 1063-1082 (2002)). В действительности, важные предупреждения о безопасности были сделаны в Японии, касающиеся гипергликемии, диабетического кетоацидоза и диабетической комы, вызываемых оланзапином и кветиапином, указывающие на то, что эти лекарственные средства имеют дозовые противопоказания для пациентов с сахарным диабетом и пациентов, в анамнезе которых указан сахарный диабет.

Рисперидон в высоких дозах вызывает повышение уровней сывороточного пролактина и вызывает экстрапирамидальные побочные эффекты. Зипразидон повышает риск тяжелой аритмии в результате пролонгирования действия кардио-QTc. Кроме того, клозапин вызывает гранулоцитоз, поэтому его клиническое использование строго ограничено (van Kammen, D.P. (Compiled under Supervision by Murasaki Mitsuroh), "RINSHOU SEISHIN YAKURI", Vol.4, pp 483-492 (2001)).

Соответственно существует необходимость в композициях, которые можно использовать для лечения эмоциональных расстройств, особенно депрессий и большого депрессивного расстройства, которые были бы эффективны и не вызывали бы вредных побочных эффектов, связанных с использованными ранее соединениями.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение решает выдвинутые выше проблемы, предоставляя новые композиции и способы применения этих композиций для лечения эмоциональных расстройств, особенно депрессий и большого депрессивного расстройства.

В настоящем изобретении предложены решения вышеуказанных проблем и показано, что эмоциональные расстройства, такие как депрессия, большое депрессивное состояние и пр., можно эффективно лечить, вводя пациенту с таким расстройством фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно производное карбостирила, которое является стабилизатором системы допамин - серотонин, в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Предпочтительным производным карбостирила согласно изобретению, который является стабилизатором системы допамин - серотонин, является арипипразол или его метаболит.

Другим предпочтительным производным карбостирила согласно изобретению, которое является стабилизатором системы допамин - серотонин, является метаболит арипипразола, называемый дегидроарипипразолом, известный также как OPC-14857. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в настоящее изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты, представленные на фиг.8, имеют следующие обозначения: OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

Арипипразол, называемый также 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноном, является соединением карбостирила, и его можно использовать для лечения шизофрении (EP 0367141, патент США No. 5,006,528). Арипипразол известен также как 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, OPC-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает агонистической активностью в отношении 5-HT1A рецептора и известен как соединение, которое можно использовать для лечения таких типов депрессий и стойких депрессий, как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и пр. (WO 02/060423, Патентная заявка США 2002/0173513 A1). Арипипразол обладает активностью в качестве агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист рецептора серотонина 5-HT1A и как агонист или частичный агонист рецептора допамина D2. Арипипразол является стабилизатором системы допамин - серотонин. Метаболиты арипипразола включены в объем настоящего изобретения. Один такой метаболит арипипразола носит название дегидроарипипразол. Другие такие метаболиты арипипразола, включенные в настоящее изобретение, представлены на фиг.8. Предпочтительные метаболиты представленные на фиг.8, имеют следующие обозначения: ОРС-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP.

По меньшей мере, один ингибитор обратного захвата серотонина, который используется в настоящем изобретении, включен (но ими не ограничен) в флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин, эсциталопрам и их соли. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция содержит арипипразол и циталопрам в фармацевтически приемлемом носителе.

Новые композиции согласно изобретению, содержащие по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, может быть скомбинирован в одной дозовой форме, например, в виде пилюли. В другом варианте по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин-серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина может быть представлен в виде отдельных дозировок, причем каждый в фармацевтически приемлемом носителе. Эти композиции вводят пациенту с эмоциональными расстройствами, особенно с депрессией или большим депрессивным расстройством, в таком количестве и дозовом режиме, которые эффективны для лечения эмоциональных расстройств.

Соответственно целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, которую можно использовать для лечения эмоциональных расстройств.

Целью настоящего изобретения является создание композиции, которую можно использовать для лечения эмоционального расстройства, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

Другой целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин -серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является арипипразол, а ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина, где производным карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, является метаболит арипипразола и он является дегидроарипипразолом (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина, где производным карбостирила является дегидроарипипразол.

Настоящее изобретение связано также с применением композиции, пригодной для лечения эмоциональных расстройств, в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

Другой аспект настоящего изобретения связан с применением композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоционального расстройства.

Еще один аспект настоящего изобретения связан с применением композиции, содержащей производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоционального расстройства, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая, производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, применяемая для изготовления лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где по меньшей мере одно производное карбостирила является арипипразолом и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина является циталопрамом.

Еще одним воплощением настоящего изобретения является применение композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин-серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина и фармацевтически приемлемый носитель в изготовлении лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где производным карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, является метаболит арипипразола, являющийся дегидроарипипразолом (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере, один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, применяемая для изготовления лекарственного средства для лечения эмоциональных расстройств, где производным карбостирила является дегидроарипипразол.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, где эмоциональным расстройством является депрессия или большое депрессивное расстройство.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, подразумевающего введение пациенту с эмоциональными нарушениями композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, подразумевающего введение пациенту с эмоциональными нарушениями композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, включающего в себя введение пациенту с большим депрессивным расстройством композиции, содержащей производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где производным карбостирила является арипипразол, а ингибитором обратного захвата серотонина является циталопрам.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения эмоциональных расстройств, включающего в себя введение пациенту с эмоциональным расстройством композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является метаболит арипипразола, который является дегидроарипипразолом (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, подразумевающего введение пациенту с большой депрессией композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере, один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где эмоциональным расстройством является большая депрессия.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, включающего в себя введение пациенту с большим депрессивным расстройством композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, подразумевающего введение пациенту с большой депрессией композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина вместе с фармацевтически приемлемым носителем, где производным карбостирила является арипипразол или его метаболит.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения большого депрессивного расстройства, включающего в себя введение пациенту с большой депрессией композиции, содержащей по меньшей мере одно производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе, где производным карбостирила является метаболит арипипразола, представляющий собой дегидроарипипразол (OPC-14857), DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 или DCPP.

Эти и другие цели, преимущества и применения согласно изобретению будут очевидны специалистам в данной области после прочтения подробного описания предпочтительных вариантов и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 4.

Фиг.2 представляет собой ¹Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, TMS) гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 4.

Фиг.3 представляет собой дифракционную диаграмму рентгеновских лучей порошка гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 4.

Фиг.4 представляет собой ¹Н-ЯМР-спектр (ДМСО-d₆, TMS) безводных кристаллов B арипипразола, полученных в примере 1.

Фиг.5 представляет собой дифракционную диаграмму рентгеновских лучей порошка безводных кристаллов B арипипразола, полученных в примере 1.

Фиг.6 представляет собой термогравиметрическую/дифференциальную термограмму гидрата А арипипразола, полученного в сравнительном примере 3.

Фиг.7 представляет собой дифракционную диаграмму рентгеновских лучей порошка гидрата арипипразола, полученного в сравнительном примере 3.

Фиг.8 представляет собой схематическое изображение химических структур арипипразола и его метаболитов. Некоторые из метаболитов можно получить другими возможными способами; например, DM-1431 можно получить, используя N-деалкилирование DM-1451 и DM-1459.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция согласно изобретению включает в себя первый ингредиент, содержащий производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин, и второй ингредиент, содержащий ингибитор обратного захвата серотонина в фармацевтически приемлемом носителе. Фармацевтические композиции согласно изобретению можно использовать при лечении эмоциональных расстройств, включая депрессии и большое депрессивное расстройство.

Фармацевтическая композиция: первый ингредиент

Первый ингредиент включает в себя производное карбостирила с активностью, как у стабилизатора системы допамин - серотонин. Такое производное карбостирила обладает активностью агониста или частичного агониста некоторых рецепторов серотонина и некоторых рецепторов допамина, предпочтительно агониста или частичного агониста рецептора серотонина 5-HT1A и агониста или частичного агониста рецептора допамина D2. Производные карбостирила раскрыты в патенте США 5006528 и опубликованной патентной заявке США 2002/0173513A1. В одном из вариантов согласно изобретению используют производные карбостирила, представленные следующей формулой (1):

где углерод-углеродная связь между 3- и 4-положениями в скелете карбостирила является простой или двойной связью.

В предпочтительном варианте эта активность производного карбостирила является агонистической или частично агонистической в отношении рецептора 5-HT1A и агонистической или частично агонистической в отношении рецепторного подтипа допамина D2. В другом предпочтительном варианте производное карбостирила, которое используют в качестве первого соединения согласно изобретению, является арипипразолом или его метаболическим производным. Метаболические производные арипипразола включают в себя, не ограничиваясь им, дегидроарипипразол, называемый также OPC-14857. Другие метаболические производные арипипразола включают в себя, не ограничиваясь ими, химические структуры, представленные на фиг.8 как OPC-14857, DM-1458, DM-1451, DM-1452, DM-1454 и DCPP. Все из вышеуказанных производных карбостирила можно использовать в качестве первого соединения при осуществлении согласно изобретению.

Арипипразол, называемый также 7-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси}-3,4-дигидро-2(1H)-хинолиноном, является соединением карбостирила, которое можно использовать в качестве эффективного ингредиента для лечения шизофрении (JP-A-2-191256, патент США 5006528). Арипипразол известен также как 7-[4-[4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил]бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил, Abilify, 0PO-14597, OPC-31 и BMS-337039. Арипипразол обладает агонистической активностью в отношении 5-HT1A рецептора и известен как полезное соединение, которое можно использовать для лечения различного типа депрессий и стойких депрессий, таких как эндогенная депрессия, большая депрессия, меланхолия и пр. (WO 02/060423 A2; Jordan et al. патентная заявка США 2002/0173513 A1). Арипипразол обладает активностью агониста рецепторов серотонина и рецепторов допамина и действует как агонист или частичный агонист рецептора серотонина 5-HT1A и как агонист или частичный агонист рецептора допамина D2.

Арипипразол является антипсихотическим лекарственными средством, обладающим новым механизмом действия, который отличается от действия других атипичных антипсихотические лекарств (Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003). Доступные типичные и атипичные антипсихотические лекарственные средства действуют как антагонисты рецепторов допамина D2. Напротив, арипипразол действует как частичный агонист рецепторов допамина D2 (By Ishigooka Jyunya и Inada Ken, RINSHO SEISHIN YAKURI, Vol.4, pp 1653-1664 (2001); Burris, K.D. et al., J. Pharmacol. Exp.Ther., 302, pp 381-389 (2002)). Кроме действия в качестве частичного агониста рецепторов допамина D2, арипипразол обладает активностью частичного агониста рецепторов серотонина 5-HT1A, так же как антагонистическим действием в отношении рецепторов серотонина 5-HT2A. Соответственно арипипразол является лекарственным средством, принадлежащим к новой категории, определяемой как стабилизаторы системы допамин-серотонин (стабилизатор допамин-серотонина (Burris, K.D. et al., J. Pharmacol, Exp.Ther., 302, pp 381-389, 2002; Jordan, S. et al., Eur. J. Pharmacol. 441, pp 137-140, 2002; Grunder, G. et al., Arch Gen Psychiatry, 60(10), pp 974-977, 2003).

Способы получения арипипразола

Арипипразол и метаболиты арипипразола, которые используются согласно изобретеню, могут быть в любой форме, например, в форме свободного основания, полиморфизма любого типа кристаллов, гидратов, солей (солей присоединения кислот и т.д.) и пр. Среди этих форм безводные кристаллы B арипипразола являются предпочтительной формой.

Что касается способа получения безводных кристаллов B арипипразола, то их, например, получают, нагревая гидрат А арипипразола следующим образом.

Гидрат А арипипразола

Гидрат А арипипразола обладает физико-химическими свойствами, представленными следующим образом в (1)-(5):

(1) Его эндотермическая кривая практически идентична эндогенной кривой, полученной с помощью термогравиметрического/ - дифференциального термического анализа (скорость нагрева 5°C/мин), представленной на фиг.1. Более конкретно, она характеризуется появлением небольшого пика около 71°C и последующим эндотермическим пиком в интервале примерно от 60°C до 120°C.

(2) Его ¹Н-ЯМР-спектр практически идентичен ¹Н-ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, TMS), представленному на фиг.2. Более конкретно, в спектре наблюдаются характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2H), 1,68-1,78 м.д. (м, 2H), 2,35-2,46 м.д. (м, 4H), 2,48-2,56 м.д. (м, 4H+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7.4 Гц, 2H), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4H), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2H) и 10,00 м.д. (с, 1H).

(3) Его дифракционный спектр рентгеновских лучей порошка практически идентичен дифракционному спектру рентгеновских лучей порошка, представленному на фиг.3. Более конкретно, его характеристические пики наблюдаются при 2θ=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° и 24,8°.

(4) В ИК (KBr)-спектре присутствуют четкие полосы инфракрасного поглощения при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 см^-1.

(5) Средний размер его частиц составляет 50 мкм или менее.

Способ получения гидрата A арипипразола

Гидрат A арипипразола получают, измельчая обычный гидрат арипипразола. Обычные способы измельчения можно использовать для измельчения обычного гидрата арипипразола. Например, обычный гидрат арипипразола можно измельчить в мельнице. Можно использовать широко применяемые мельницы, такие как атомайзер, штифтовая мельница, вихревая мельница или шариковая мельница. Из них предпочтительнее использовать атомайзер.

Что касается конкретных условий измельчения при использовании атомайзера, то можно использовать скорость вращения 5000-15000 об/мин для главной оси, например, при скорости вращения подаваемого сырья 10-30 об/мин и с размером отверстий в экране 1-5 мм.

Средние размеры частиц гидрата А арипипразола, получаемые при измельчении, обычно могут составлять 50 мкм или меньше, предпочтительно 30 мкм или меньше. Средние размеры частиц можно определить, используя способ измерения размеров частиц, раскрытый далее.

Безводные кристаллы B арипипразола

"Безводные кристаллы B арипипразола" согласно изобретению обладают физико-химическими характеристиками, представленными далее в (6)-(10).

(6) Их ¹H-ЯМР-спектр практически идентичен ¹Н-ЯМР-спектру (ДМСО-d₆, TMS), представленному на фиг.4. Более конкретно, в спектрах наблюдаются характеристические пики при 1,55-1,63 м.д. (м, 2H), 1,68-1,78 м.д. (м, 2H), 2,35-2,46 м.д. (м, 4H), 2,48-2,56 м.д. (м, 4H+ДМСО), 2,78 м.д. (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,97 м.д. (ушир.т, J=4,6 Гц, 4H), 3,92 м.д. (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,43 м.д. (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,49 м.д. (дд, J=8,4 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 м.д. (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11-7,17 м.д. (м, 1H), 7,28-7,32 м.д. (м, 2H) и 10,00 м.д. (с, 1H).

(7) Дифракционная картина рентгеновских лучей их порошка практически идентична дифракционной картине рентгеновских лучей порошка, представленной на фиг.5.

Более конкретно, характеристические пики наблюдаются при 2θ=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° и 22,1°.

(8) В их ИК (KBr)-спектре наблюдаются четкие полосы инфракрасного поглощения при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 см^-1.

(9) У них наблюдается эндотермический пик около 141,5°C при термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе (скорость нагрева 5°C/мин).

(10) У них наблюдается эндотермический пик около 140,7°C при использовании дифференциального сканирующего калориметра (скорость нагрева 5°C/мин).

Если требуются небольшие размеры частиц для получения твердых препаратов, таких как таблетки и другие твердые дозированные композиции, например, мгновенно расплавляющиеся композиции, предпочтительными средними размерами частиц являются 50 мкм или меньше.

Способ получения безводных кристаллов B арипипразола

Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению получают, например, нагревая вышеуказанный гидрат A арипипразола при 90-125°C. Время нагревания обычно составляет около 3-50 часов, но не может быть указано безоговорочно, так как оно будет различным в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально, так что, например, при увеличении времени нагревания уменьшается температура нагревания, и при увеличении температуры нагревания время нагревания сокращается.

Более конкретно, если температура нагревания гидрата A арипипразола составляет 100°C, тогда время нагревания может составить 18 часов или более, или предпочтительно около 24 часов. С другой стороны, если температура нагревания гидрата A арипипразола составляет 120°C, тогда время нагревания может составить около 3 часов. Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению можно наверняка получить, нагревая гидрат A арипипразола около 18 часов при температуре 100°C и затем нагревая его в течение около 3 часов при температуре 120°C.

Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению можно также получить, если, кроме того, еще увеличить время нагревания, но этот способ не может быть экономичным.

Если для композиции не требуется получения частиц малого размера, например, если лекарственное вещество приготавливают для композиций для инъекций или композиций для растворов для перорального введения, безводные кристаллы B арипипразола можно также получить следующим способом.

Безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению получают, например, нагревая обычные безводные кристаллы арипипразола при 90-125°C. Время нагревания составляет обычно примерно от 3 до 50 часов, но не может быть указано безоговорочно, так как оно будет различным в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально, так что, например, если время нагревания больше, то температура нагревания ниже, а если время нагревания меньше, то температура нагревания выше.

Более конкретно, если температура нагревания безводных кристаллов арипипразола составляет 100°C, тогда время нагревания может составлять около 4 часов, и если температура нагревания составляет 120°C, тогда время нагревания может составлять около 3 часов.

Кроме того, безводные кристаллы B арипипразола согласно изобретению получают например, нагревая обычный гидрат арипипразола при 90-125°C. Время нагревания составляет обычно примерно от 3 до 50 часов, но не может быть указано безоговорочно, так как оно будет различным в зависимости от температуры нагревания. Время нагревания и температура нагревания связаны обратно пропорционально, так что, например, если время нагревания больше, то температура нагревания ниже, а если время нагревания меньше, то температура нагревания выше.

Более конкретно, если температура нагревания гидрата арипипразола составляет 100°C, тогда время нагревания может быть около 24 часов, а если температура нагревания составляет 120°C, то время нагревания может быть около 3 часов.

Безводные кристаллы арипипразола, которые являются сырьевым материалом для получения безводных кристаллов B арипипразола согласно изобретению, получают, например, по способу a) или b), представленным далее.

"Способ a": Способ получения сырых кристаллов арипипразола.

Кристаллы обычного безводного арипипразола получают хорошо известными способами, как раскрыто в примере 1 японской нерассмотренной патентной публикации No. 191256/1990.

7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидрокарбостирил подвергают взаимодействию с 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазином, и полученные таким образом сырые кристаллы арипипразола перекристаллизовывают из этанола.

"Способ b": Способ получения обычного безводного арипипразола

Этот способ b раскрыт в Proceedings of the 4th Joint Japanese-Korean Symposium on Separation Technology (October 6-8, 1996).

Гидрат арипипразола, который является сырым материалом для получения безводных кристаллов B арипипразола согласно изобретению, получают, например, по способу c), представленному далее.

"Способ c": Способ получения обычного гидрата арипипразола

Гидрат арипипразола легко получают, растворяя безводные кристаллы арипипразола, полученные указанным выше способом a), в водном растворителе, и нагревая, а затем охлаждая полученный раствор. Используя этот способ, гидрат арипипразола осаждают в виде кристаллов в водном растворителе.

В качестве водного растворителя обычно используют органический растворитель, содержащий воду. Органическим растворителем может служить предпочтительно растворитель, который смешивается с водой, например, спирт, такой как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон, такой как ацетон, простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диметилформамид или их смеси, причем наиболее предпочтителен этанол. Количество воды в водном растворителе может составлять 10-25% от объема растворителя или предпочтительно ближе к 20% по объему.

Арипипразол может легко образовывать соли присоединения кислоты с фармацевтически приемлемой кислотой. Что касается таких кислот, то можно привести в качестве примеров неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.; органические кислоты, такие как уксусная кислота, p-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, янтарная кислота и т.д. Аналогично свободным формам арипипразола эти соли присоединения кислот также можно использовать в качестве активных ингредиентов соединений в настоящем изобретении.

Целевые соединения, полученные таким образом на каждой из стадий получения, выделяют из реакционной системы, используя обычные способы выделения, и их можно, кроме того, очистить. Что касается способов выделения и очистки, то можно привести в качестве примеров, например, дистилляционный способ, способ экстракции растворителем, способ разбавления, способ перекристаллизации, использование колоночной хроматографии, ионообменной хроматографии, гель-хроматографии, аффинной хроматографии, препаративной тонкослойной хроматографии и пр.

Фармацевтич