Способ получения нано- и микрочастиц водорастворимых веществ с использованием сверхкритического диоксида углерода

Способ получения нано- и микрочастиц водорастворимых веществ с использованием сверхкритического диоксида углерода

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к способу получения нано- и микрочастиц водорастворимых веществ с использованием сверхкритического диоксида углерода.

Изобретение может быть использовано в фармацевтической, пищевой, химической промышленности, электронике, при производстве катализаторов, полимеров, пестицидов, покрытий - во всех областях, где в настоящее время используются нано- и микрочастицы. Так, в частности, получение фармацевтических субстанций в виде частиц с микронными и субмикронными размерами является одним из направлений создания новых высокоэффективных лекарственных форм. Микро- и наноформы фармпрепаратов, в том числе в виде аэрозолей, обладают уникальными свойствами и преимуществами, открывающими новые перспективные подходы к терапии самых различных заболеваний.

Существующие в настоящее время традиционные технологии микронизации, такие как дробление, механическое измельчение, высушивание в потоке, обладают рядом недостатков, так как предполагают использование органических растворителей, высоких температур, механических нагрузок, что часто приводит к разложению фармацевтической субстанции. Остаточные примеси токсичных растворителей, от которых чрезвычайно трудно избавиться, являются серьезным препятствием для дальнейшего использования в медицине субстанций, получаемых таким способом [D.D.Hile et al. J.Controlled Release, v.66, No.2-3, p.177, 2000].

Большие возможности для микронизации фармацевтических субстанций открывают технологии на основе сверхкритических флюидов, обладающие рядом преимуществ перед традиционными методами измельчения. Наиболее популярным и широко используемым растворителем в сверхкритическом состоянии, на основе которого осуществлено более 80% всех исследований в области сверхкритических флюидных технологий (СКФТ) и процессов, является диоксид углерода [Д.Ю.Залепугин, Н.А.Тилькунова, И.В.Чернышева, B.C.Поляков. Сверхкритические флюиды. Теория и практика, т.1, №1, стр.27-51, 2006]. Это обусловлено его удобными критическими параметрами (температура 31,2°С, давление 72,8 атм). Кроме того, диоксид углерода является нетоксичным, негорючим и относительно недорогим веществом, которое при нормальных условиях является газом, что облегчает его разделение с целевыми продуктами после завершения процесса [Supercritical fluid cleaning fundamentals, technology and application. (McHardy J. And Swan S.P. eds.) Noyes Pub; New Jersey, pp.1-20, 1998].

Несмотря на то, что известно большое количество методов микронизации в сверхкритических (ск) средах, в настоящее время не решена проблема получения аэрозолей водорастворимых субстанций нано- и микроразмеров. В зависимости от свойств микронизируемых субстанций существует несколько вариантов сверхкритических технологий микронизации органических веществ, в которых сверхкритическая среда может использоваться как в качестве растворителя, так и осадителя.

Основным методом, в котором сверхкритические флюиды используются в качестве растворителей, является RESS (Rapid Expansion of Supercritical Solutions) - метод, заключающийся в том, что насыщенный раствор распыляемой субстанции в сверхкритическом флюиде под давлением инжектируется через сопло, в результате чего в одну стадию получаются однородные по размерам частицы [S.G.Frank, Y.Chao Proceedings of the 5^th International Symposium on Supercritical Fluids Atlanta, Georgia, USA April 8-12, 2000]. Серьезным ограничением данного метода является ограниченный выбор веществ, хорошо растворяющихся в наиболее распространенном сверхкритическом растворителе - диоксиде углерода [Н.М.Woods et. al. J.Mater. Chem. v.14, No.11, p.1663, 2004]. Данный метод не применялся для микронизации водорастворимых субстанций, так как вода, практически не смешивающаяся со сверхкритическим диоксидом углерода, не может служить в качестве сорастворителя в данном процессе.

Для нерастворимых или малорастворимых в сверхкритическом растворителе веществ используются процессы, в которых сверхкритические флюиды выполняют роль осадителей: SAS (Supercritical Anti-Solvent) [R.B.Gupta, P.Chattopadhyay US Patent 20040026804. В.Subramaniam, S.Saim, R.A.Rajewski, V.Stella. US Patent 05874029, 1999]. В данной технологии для растворения субстанции используется органический растворитель, полностью или частично растворимый в сверхкритическом флюиде. Насыщенный раствор вещества в органическом растворителе в контролируемых условиях через распылительную насадку подается в емкость со сверхкритическим флюидом, где в результате резкого падения растворимости субстанция кристаллизуется в виде нано- и микрочастиц. Остальные методы - GAS (Gas Anti-Solvent) [В.Warwick, F.Dehghani, N.R.Foster, J.R.Biffin, H.L.Regtop. Proceedings of the 5^th International Symposium on Supercritical Fluids Atlanta, Georgia, USA April 8-12, 2000], SEDS (Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids) [E. Reverchon, I. De Marco, G. Delia Porta. Int. J. Pharm. v.234, No.1-2, pp.83-91, 2002], ASES (Aerosol Solvent Extraction System) [A. Breitenbach, D. Mohr, T. Kissel. J. Control Release, v.63, No.1-2, pp.53-68, 2000] являются разновидностью вышеописанного метода. Основными недостатками процессов, в которых сверхкритическая среда используется в качестве осадителя, являются весьма сложное аппаратурное оформление и невозможность получения аэрозольных нано- и микроформ фармацевтических субстанций.

Наиболее близким к предлагаемому методу является SAA (Supercritical Assisted Atomization) [E. Reverchon US Patent 20040178529], заключающийся в смешении непосредственно в сверхкритической ячейке потока ск CO₂ и водного раствора субстанции с последующим распылением полученной смеси через насадку. Следует, однако, отметить, что данный метод оказался недостаточно эффективным, так как смешение двух практически нерастворимых друг в друге потоков делает невозможным контроль условий процесса распыления через насадку, следствием чего является неоднородность получаемых частиц и невоспроизводимость результатов эксперимента. Другим существенным ограничения данного метода является необходимость использования смесителей малого объема (капилляров малого диаметра) для предотвращения образования двухфазной системы в смесителе. Это практически исключает возможность масштабирования процесса. Все эти недостатки метода SAA серьезно затрудняют широкомасштабное использование его на практике.

Нами предлагается способ получения нано- и микрочастиц водорастворимых веществ с использованием сверхкритического диоксида углерода, заключающийся в распылении двухфазной системы «раствор вещества в воде/сверхкритический растворитель», где сверхкритический растворитель выполняет роль «поршня» в процессе диспергирования водорастворимой субстанции (Микронизация с помощью сверхкритического CO₂ как поршня, МСП, Micronization with Supercritical Plunger, MSP). Принципиальная схема предлагаемого процесса МСП приведена на фиг.1.

Процесс осуществляют следующим образом. Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 подают водный раствор микронизируемого вещества (не более половины объема ячейки), после чего вентиль В3 закрывают. Затем из баллона 1 в бустерный баллон 4 и ячейку 5 насосом высокого давления 2 через вентили В1 и В2 подают диоксид углерода до заданного давления. Затем вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. Температуру в термостате 11 на рыспылительной насадке 10 и вентиле В4 доводят до заданных значений. Для того чтобы процесс осуществлялся в условиях, соответствующих сверхкритическому состоянию диоксида углерода, значения давлений в бустерном баллоне 4 и ячейке 5 и температуры в термостате Т должны превышать критические значения для диоксида углерода (72,8 атм и 31,2°С соответственно). Для предотвращения конденсации влаги и сопутствующей этому агломерации частиц температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 45-65°С посредством обогревателя 7. Для отделения частиц распыляемого вещества от воды температуру распылительной насадки поддерживают на уровне не менее 130°С. При достижении всех заданных параметров процесса (температуры и давления) открывают вентиль В4, в результате чего в камере образуются частицы нано- и микроразмеров. Вследствие того что сверхкритический диоксид углерода практически нерастворим в воде, ни в ячейке 5, ни в распылительной насадке 10 не происходит осаждения растворенного вещества. После того как распыление водного раствора вещества закончено, вентиль В4 закрывают, включают побудитель расхода (аспиратор) 9 и полученные нано- и микрочастицы улавливают в сепараторе 8. После этого из системы сбрасывают остаточное давление и цикл повторяют.

Поскольку практически несжимаемая вода и ее водные растворы занимают лишь небольшую часть ячейки высокого давления, в двухфазной системе «CO₂ - водный раствор вещества», заполняющей бустерный баллон и ячейку высокого давления, сжимаемый диоксид углерода выполняет роль поршня, проталкивающего водный раствор вещества через распылительную насадку. В отличие от двустадийных методов микронизации водорастворимых веществ, где ск CO₂ выполняет роль осадителя, предлагаемый МСП процесс прост в оформлении, полностью экологически безопасен, так как исключает использование органических растворителей, а также позволяет получать не только порошки нано- и микрочастиц в сепараторе, но и аэрозольную форму вещества непосредственно в камере. Процесс позволяет распылять вязкие, гелеобразные и маслообразные субстанции, в том числе и водорастворимые полимеры, что практически невозможно сделать другими методами.

Процесс осуществляют в следующих граничных условиях:

Температура термостата Т бустерного баллона и ячейки высокого давления: 33-160°С.

Температура термостата 11 (вентиля В4 и распылительной насадки): 100-200°С.

Температура в распылительной камере 40-70°С.

Начальное давление в системе (манометр 3): 90-400 атм.

Диаметр распылительной насадки: 0,015-0,30 мм.

Пример 1. Получение нано- и микрочастиц натриевой соли ампициллина (антибиотика) с использованием сверхкритического CO₂ в качестве растворителя.

Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 объемом 10 мл подают 5 мл водного раствора, содержащего 0,5 г натриевой соли ампициллина, после чего вентиль В3 закрывают. В бустерный баллон 4 объемом 50 мл и ячейку высокого давления 5 с помощью насоса подают CO₂ до давления 250 атм, после чего вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. В эксперименте используется распылительная насадка фирмы SITEC (Швейцария) с алмазной вставкой диаметром 0,15 мм. Температуру в термостате 11 доводят до 160°С, а температуру термостата Т - до 50°С (значения давлений и температуры в ячейке соответствуют сверхкритическому состоянию CO₂). Для предотвращения конденсации влаги температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 60°С. При открытии вентиля В4 в распылительной камере (объем 500 л) образуются нано- и микрочастицы натриевой соли ампициллина в виде мелкодисперсного аэрозоля, при этом давление в системе снижается до 120 атм. После окончания распыления водного раствора натриевой соли ампициллина вентиль В4 закрывают и полученные нано- и микрочастицы с помощью аспиратора 9 улавливают в сепараторе 8. Распределение частиц по размерам определяют с помощью каскадного импактора. Отбор пробы производят в течение 2 минут с расходом воздуха 10 л/мин на сухие фильтры АФА-2. Фотография частиц натриевой соли ампициллина, полученная методом оптической микроскопии, представлена на фиг.2. Распределение частиц по размерам представлено на фиг.3.

Пример 2. Получение нано- и микрочастиц натриевой соли ампициллина с использованием сверхкритического СО₂ в качестве растворителя.

Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 объемом 10 мл подают 5 мл водного раствора, содержащего 0,5 г натриевой соли ампициллина, после чего вентиль В3 закрывают. В бустерный баллон 4 объемом 50 мл и ячейку высокого давления 5 с помощью насоса подают СО₃ до давления 250 атм, после чего вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. В эксперименте используется распылительная насадка фирмы SITEC (Швейцария) с алмазной вставкой диаметром 0,30 мм. Температуру в термостате 11 доводят до 160°С, а температуру термостата Т - до 50°С (значения давлений и температуры в ячейке соответствуют сверхкритическому состоянию СО₂). Для предотвращения конденсации влаги температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 60°С. При открытии вентиля В4 в распылительной камере (объем 500 л) образуются нано- и микрочастицы натриевой соли ампициллина в виде мелкодисперсного аэрозоля, при этом давление в системе снижается до 120 атм. После окончания распыления водного раствора натриевой соли ампициллина вентиль В4 закрывают и полученные нано- и микрочастицы с помощью аспиратора 9 улавливают в сепараторе 8. Распределение частиц по размерам определяют с помощью каскадного импактора. Отбор пробы производят в течение 2 минут с расходом воздуха 10 л/мин на сухие фильтры АФА-2. Распределение частиц по размерам представлено на фиг.3.

Пример 3. Получение нано- и микрочастиц хлорида натрия с использованием сверхкритического CO₂ в качестве растворителя.

Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 объемом 10 мл подают 5 мл водного раствора, содержащего 0,1 г хлорида натрия, после чего вентиль ВЗ закрывают. В бустерный баллон 4 объемом 50 мл и ячейку высокого давления 5 с помощью насоса подают CO₂ до давления 320 атм, после чего вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. В эксперименте используется распылительная насадка фирмы SITEC (Швейцария) с алмазной вставкой диаметром 0,20 мм. Температуру в термостате 11 доводят до 160°С, а температуру термостата Т - до 100°С (значения давлений и температуры в ячейке соответствуют сверхкритическому состоянию CO₂). Для предотвращения конденсации влаги температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 55°С. При открытии вентиля В4 в распылительной камере образуются нано- и микрочастицы хлорида натрия в виде мелкодисперсного аэрозоля, при этом давление в системе снижается до 200 атм. После окончания распыления водного раствора хлорида натрия вентиль В4 закрывают и полученные нано- и микрочастицы с помощью аспиратора 9 улавливают в сепараторе 8. Распределение частиц по размерам определяют с помощью каскадного импактора. Отбор пробы производят в течение 2 минут с расходом воздуха 10 л/мин на сухие фильтры АФА-2. Распределение частиц по размерам представлено на фиг.4.

Пример 4. Получение нано- и микрочастиц хлорида натрия с использованием сверхкритического CO₂ в качестве растворителя.

Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 объемом 10 мл подают 5 мл водного раствора, содержащего 0,1 г хлорида натрия, после чего вентиль В3 закрывают. В бустерный баллон 4 объемом 50 мл и ячейку высокого давления 5 с помощью насоса подают СО₂ до давления 400 атм, после чего вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. В эксперименте используется распылительная насадка фирмы SITEC (Швейцария) с алмазной вставкой диаметром 0,075 мм. Температуру в термостате 11 доводят до 200°С, а температуру термостата Т - до 160°С (значения давлений и температуры в ячейке соответствуют сверхкритическому состоянию СО₂). Для предотвращения конденсации влаги температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 70°С. При открытии вентиля В4 в распылительной камере образуются нано- и микрочастицы хлорида натрия в виде мелкодисперсного аэрозоля, при этом давление в системе снижается до 250 атм. После окончания распыления водного раствора хлорида натрия вентиль В4 закрывают и полученные нано- и микрочастицы с помощью аспиратора 9 улавливают в сепараторе 8. Распределение частиц по размерам определяют с помощью каскадного импактора. Отбор пробы производят в течение 2 минут с расходом воздуха 10 л/мин на сухие фильтры АФА-2. Распределение частиц по размерам:

>10 мкм - 5%;

5-10 мкм - 5%;

2-5 мкм - 26%;

0,8-2 мкм - 25%;

<0,8 мкм - 39%.

Пример 5. Получение нано- и микрочастиц хлорида натрия с использованием сверхкритического СО₂ в качестве растворителя.

Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 объемом 10 мл подают 5 мл водного раствора, содержащего 0,1 г хлорида натрия, после чего вентиль В3 закрывают. В бустерный баллон 4 объемом 50 мл и ячейку высокого давления 5 с помощью насоса подают СО₂ до давления 90 атм, после чего вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. В эксперименте используется распылительная насадка фирмы SITEC (Швейцария) с алмазной вставкой диаметром 0,15 мм. Температуру в термостате 11 доводят до 100°С, а температуру термостата Т - до 33°С (значения давлений и температуры в ячейке соответствуют сверхкритическому состоянию CO₂). Для предотвращения конденсации влаги температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 40°С. При открытии вентиля В4 в распылительной камере образуются нано- и микрочастицы хлорида натрия в виде мелкодисперсного аэрозоля, при этом давление в системе снижается до 73 атм. После окончания распыления водного раствора хлорида натрия вентиль В4 закрывают и полученные нано- и микрочастицы с помощью аспиратора 9 улавливают в сепараторе 8. Распределение частиц по размерам определяют с помощью каскадного импактора. Отбор пробы производят в течение 2 минут с расходом воздуха 10 л/мин на сухие фильтры АФА-2. Распределение частиц по размерам:

>10 мкм - 15%;

5-10 мкм - 32%;

2-5 мкм - 30%;

0,8-2 мкм - 15%;

<0,8 мкм - 8%.

Пример 6. Получение нано- и микрочастиц хлорида натрия с использованием сверхкритического CO₂ в качестве растворителя.

Открывают вентиль В3, из емкости 6 в пустую ячейку высокого давления 5 объемом 10 мл подают 5 мл водного раствора, содержащего 0,1 г хлорида натрия, после чего вентиль В3 закрывают. В бустерный баллон 4 объемом 50 мл и ячейку высокого давления 5 с помощью насоса подают CO₂ до давления 180 атм, после чего вентили В1 и В2 закрывают и насос отключают. В эксперименте используется распылительная насадка фирмы SITEC (Швейцария) с алмазной вставкой диаметром 0,015 мм. Температуру в термостате 11 доводят до 150°С, а температуру термостата Т - до 60°С (значения давлений и температуры в ячейке соответствуют сверхкритическому состоянию CO₂). Для предотвращения конденсации влаги температуру воздуха в аэрозольной камере поддерживают на уровне 65°С. При открытии вентиля В4 в распылительной камере образуются нано- и микрочастицы хлорида натрия в виде мелкодисперсного аэрозоля, при этом давление в системе снижается до 73 атм. После окончания распыления водного раствора хлорида натрия вентиль В4 закрывают и полученные нано- и микрочастицы с помощью аспиратора 9 улавливают в сепараторе 8. Распределение частиц по размерам определяют с помощью каскадного импактора. Отбор пробы производят в течение 2 минут с расходом воздуха 10 л/мин на сухие фильтры АФА-2. Распределение частиц по размерам:

>10 мкм - 6%;

5-10 мкм - 12%;

2-5 мкм - 14%;

0,8-2 мкм - 30%;

<0,8 мкм - 48%.

1. Способ получения нано- и микрочастиц водорастворимых веществ с использованием сверхкритического диоксида углерода, отличающийся тем, что сверхкритический растворитель (диоксид углерода) выполняет роль «поршня» в процессе диспергирования водорастворимой субстанции, причем двухфазную систему «раствор вещества в воде/сверхкритический растворитель» диспергируют через распылительную насадку в интервале давлений 90-400 атм, в интервале температур в ячейке высокого давления и бустерного баллона 33-60°С и температуре распылительной насадки 100-200°С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в процессе диспергирования используют насадки диаметром 0,015-0,3 мм.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура распылительной камеры поддерживают в интервале 40-70°С.