Способ получения гидрокситетралонов из дигидроксинафталинов

Способ получения гидрокситетралонов из дигидроксинафталинов

Реферат

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу получения изомерных 7-, 6- и 5-гидрокси-1-тетралонов, а также 6- и 7-гидрокси-2-тетралонов путем селективного ионного гидрирования соответствующих дигидроксинафталинов алканами в присутствии хлорида алюминия, что может найти применение в химической промышленности, фармацевтической химии и др.

Гидрокси- и метокситетралоны широко используются в синтезе аналогов морфина, стероидов, анальгетиков и антидепрессантов. В частности гидроксилсодержащие тетралоны 1 и 2 являются ценными интермедиатами в синтезе ряда медицинских препаратов, скаффолдов для скрининга биологической активности, базовых соединений для агрохимии и т.п.

Например, в химической литературе широко представлены различные методы получения гормональных стероидных препаратов ряда эстрона, исходя из гидрокситетралонов [D.H.Kim, К.Kim, Y.K.Chung. J. Org. Chem. 2006, 77, 8264-8267].

В качестве другого примера важности гидрокситетралонов можно привести недавно запатентованный компанией Servier способ синтеза нового антидепрессанта Valdoxan (agomelatine), который, как прогнозируется, станет блокбастером с объемом продаж в $1,5 млрд уже в 2010 г. [US Pat. 7250531, С07С 235/34, 31.06.2007]. Стартовым соединением в этом синтезе является 7-метокси-1-тетралон (3).

Несмотря на то что гидрокситетралоны и/или их ближайшие производные - метокситетралоны являются коммерчески доступными, они относятся к дорогостоящим соединениям. Это связано с отсутствием общего пути их синтеза на базе доступных реагентов. Синтез некоторых гидрокси(метокси)тетралонов обычно основывается на трудновоспроизводимых и трудномасштабируемых методиках восстановления диметоксинафталинов с получением метокситетралонов [М.Hudlicky, Reductions in Organic Chemistry. N.Y.: Wiley, 1984. P.82].

Прототипом данного изобретения является получение гидрокситетралонов, исходя из относительно более доступных дигидроксинафталинов методом селективного ионного гидрирования последних циклогексаном в присутствии безводного бромида алюминия [(а) К.Ю.Колтунов, Л.А.Осташевская, И.Б.Репинская. Ж. Орган. Хим. 1998, 34, 1870-1871. (б) Л.А.Осташевская, К.Ю.Колтунов, И.Б.Репинская. Ж. Орган. Хим. 2000, 36, 1511-1514].

Основным недостатком способа является использование дорогостоящего бромида алюминия, который необходимо брать в 3-5-кратном избытке по отношению к восстанавливаемому дигидроксинафталину. Кроме этого, проведение реакции требует использования дибромметана в качестве полярного растворителя, что неприемлемо для масштабирования реакции по причине высокой стоимости и токсичности последнего.

Изобретение решает задачу упрощения способа получения гидрокситетралонов.

Задача решается путем замены бромида алюминия более доступным хлоридом алюминия, коммерческая стоимость которого на порядок ниже. Кроме этого, предлагаемый способ вообще не предполагает использования какого-либо растворителя, кроме избытка (жидкого) алкана, используемого в качестве восстанавливающего реагента и растворителя одновременно.

Задача решается способом получения гидрокситетралонов, таких как изомерные 7-, 6- и 5-гидрокси-1-тетралоны, а также 6- и 7-гидрокси-2-тетралоны, путем селективного ионного гидрирования соответствующих дигидроксинафталинов алканами в присутствии хлорида алюминия. Хлорид алюминия может быть взят в мольном избытке от 2.5 до 5 по отношению к исходному дигидроксинафталину. В качестве алканов используют жидкие циклические и нециклические алканы с числом атомов углерода более 5. Способ осуществляют при температуре 100-150°С. Способ можно осуществлять при повышенном давлении в автоклаве или при атмосферном давлении с использованием обратного холодильника. Хлорид алюминия может содержать до 5% примеси воды. В качестве дополнительного реагента можно использовать хлорид натрия.

Избыток хлорида алюминия обеспечивает образование комплексов таутомерных кето-форм дигидроксинафталинов и их дополнительную активацию протонированием в суперкислой реакционной среде. Возникающие интермедиаты дикатионного типа, будучи суперэлектрофильными частицами, способны реагировать с алканами и подвергаются селективному ионному гидрированию с восстановлением лишь одного из колец нафталиновой системы. При этом другое кольцо не восстанавливается, т.к. оставшийся фенольный фрагмент в отличие от нафтольного не подвергается аналогичной активации. Тем самым снижается риск побочных реакций. Учитывая слабую растворимость комплекса дигидроксинафталина с хлоридом алюминия в насыщенных углеводородах, для частичной гомогенизации реакционной среды, необходимой для протекания реакции, используется нагревание реакционной смеси до температуры >100°С.

Согласно предлагаемому изобретению хлорид алюминия необязательно должен быть высокого качества. Возможно использование недорогого "технического" катализатора с содержанием примеси воды до 5%. В качестве алкана предпочтительно использовать циклогексан, метилциклогексан, метилциклопентан или их смесь. Возможно также использование этих алканов в смеси с другими насыщенными углеводородами, включая нециклические алканы с числом атомов углерода более 5. Допускается также повторное (неоднократное) использование смеси углеводородов, легко отделяемой декантацией после завершения реакции.

Для достижения оптимальной температуры реакции (100-150°С) при использовании низкокипящих алканов процесс можно проводить под давлением в автоклаве. Процесс может быть также организован в условиях кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в случае использования высококипящих алканов. Для ускорения гомогенизации реакционной смеси в последнем случае возможно добавление к ней хлорида натрия, способствующего расплавлению комплексов в системе NaCl-AlCl₃.

Соотношение AlCl₃/дигидроксинафталин может быть от 2.5 до 5, предпочтительно 3-4.

Гашение реакционной смеси (после удаления из нее декантацией углеводородов) производится ее перенесением на лед. Последующее перемешивание полученной смеси, представляющей собой водную эмульсию продукта, вызывает кристаллизацию последнего. Окончательное выделение гидрокситетралона осуществляется простым фильтрованием затвердевшего вещества. Выход продукта при проведении реакции в автоклаве составляет 80-92%, чистота не менее 95%. При этом основная примесь представляет собой смесь тяжелых алканов - побочных продуктов реакции, таких как С₁₂-H₂₂, в случае использования циклогексана. Поэтому в большинстве приложений полученное вещество может быть использовано без дополнительной очистки или, в случае необходимости, очищено перекристаллизацией. Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Результаты примеров проведения реакции в автоклаве приведены в таблице и показывают зависимость выхода изомерных дигидроксинафталинов от условий проведения реакций.

Примеры 1-3

Пример 1

В тефлоновый автоклав емкостью 100 мл загружают 5 г 1,7-дигидроксинафталина, 20 г хлорида алюминия (чистота 98%, содержание воды 1.5%) и 35 мл циклогексана. Смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при температуре 130°С в течение 5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и от реакционной смеси отделяют декантацией прозрачную бесцветную смесь углеводородов. Оставшийся вязкий нижний слой темно-красного цвета осторожно переносят на колотый лед (100 г). Полученную смесь перемешивают до затвердевания продукта бордового цвета, который отфильтровывают и сушат на воздухе. Выделенное вещество по данным ЯМР ¹Н и ¹³С, а также хромато-массспектрометрии, является 7-гидрокси-1-тетралоном. Выход 4.2 г, (84%), чистота 97%.

Пример 2

Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что реакцию ведут с использованием метилциклопентана вместо циклогексана. Время реакции 4 ч. Выход 7-гидрокси-1-тетралона 88%.

Пример 3

Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что реакцию ведут с использованием метилциклогексана вместо циклогексана. Реакцию проводят при атмосферном давлении с использованием обратного холодильника. При этом в реакционную смесь предварительно вносят 5 г хлорида натрия. В зоне расплава реакционной смеси поддерживают температуру 110-130°С. Время реакции 10 ч. Выход 7-гидрокси-1-тетралона 52%.

Результаты примеров (6 примеров) проведения реакции в автоклаве приведены в таблице и показывают зависимость выхода изомерных дигидроксинафталинов от условий проведения реакций.

Влияние условий реакции на эффективность селективного восстановления дигидроксинафталинов циклогексаном в присутствии хлорида алюминияа.
Исходное соединение	Продукт	Т реакции (°С)	Время реакции (ч)	Выход (%)б
1,5-дигидроксинафталин	5-гидрокси-1-тетралон	120	8	92
1,6-дигидроксинафталин	6-гидрокси-1-тетралон	125	10	80
1,7-дигидроксинафталин	7-гидрокси-1-тетралон	130	5	84
1,7-дигидроксинафталин	7-гидрокси-1-тетралон	140	5	81
2,7-дигидроксинафталин	7-гидрокси-2-тетралон	130	5	84
2,6-дигидроксинафталин	б-гидрокси-2-тетралон	130	8	87
а Мольное соотношение дигидроксинафталин: AlCl3:циклогексан=1:4:15, перемешивание в автоклаве. б Для сравнения, выходы гидрокситетралонов при проведении аналогичных реакций в системе AlBr3-СН2Br2 составляли 80-88% [прототип].

Таким образом, приведенные примеры и таблица демонстрируют высокую эффективность применяемого нового способа селективного восстановления дигидроксинафталинов до гидрокситетралонов, сопоставимую с эффективностью использования нежелательной кислотной системы AlBr₃-СН₂Br₂. Во всех примерах целевые соединения получены с высокими выходами и чистотой, что свидетельствует об универсальности применяемой реакции для восстановления различных изомеров. Применение хлорида алюминия вместо дорогостоящего бромида алюминия и использование таких доступных восстанавливающих реагентов, как алканы, а также возможность проведения реакции без применения растворителя представляют ряд преимуществ нового способа, которые могут обеспечить его относительно легкое масштабирование.

1. Способ получения гидрокситетралонов, таких, как изомерные 7-, 6- и 5-гидрокси-1-тетралоны, а также 6- и 7-гидрокси-2-тетралоны, путем селективного ионного гидрирования соответствующих дигидроксинафталинов алканами, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии хлорида алюминия, содержащего до 5% примеси воды, при этом реакцию осуществляют с использованием избытка алкана при температуре 100-150°С, а хлорид алюминия используют в мольном избытке от 2,5 до 5 по отношению к исходному дигидроксинафталину.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алканов используют жидкие циклические и нециклические алканы с числом атомов углерода более 5.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что способ осуществляют при повышенном давлении в автоклаве.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что способ осуществляют при атмосферном давлении с использованием обратного холодильника.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве дополнительного реагента используют хлорид натрия.